Hjärnans anläggning och anläggningsstörningar. Drag av funktionell anatomi Neuroutbildarna 2015 2017. Arne Brun Hjärnans anläggning Ontogenes i motsats till fylogenes Tanken med föreläsningen är att visa drag i hjärnans utveckling som bakgrund till utvecklingsstörningar med dysfunktionella syndrom där operativa mekanismer spelar in eller ger öppningar för att förstå och behandla. 1
Grovmorfologisk utveckling 212 Centrala nervsystemet graviditetsdag 21 Neuralröret Störning av slutningen efterlämnar myelomeningocele, spina bifida o dyl. Störning av den kraniala änden av neuralröret ger missbildningar av hjärnan allt ifrån akrani och monstruösa holoprosencefalier till former med utebliven bildning av bark eller vindlingar, ev fokalt eller mildare barkdysplasier men med mental retardation. Allt beroende på tidpunkt för störningen i relation till lokalt pågående utveckling. 4 2
Tillväxt av hjärnan fostervecka 4 40 Bildning av fåror mer uttalad än på bilden. Fullgånget foster saknar ännu tertiära fissurer, ett individuellt mönster. 210 5 Mognadstakten i nervsystemet varierar regionalt. Hjärnan sedd uppifrån, i 6 7 fostermånaden med välutvecklad centrallob eller Eckerloben (E) med rörelse och känselbark. Denna del är av fylogenetiska skäl den ledande i ontogenesen och därför mest robust mot skador. Än äldre, tidigare utvecklade och robustare är hjärnstam och i sh. Ryggmärg. Detta avgör den regionala vulnerabiliteten, som är störst i pannloberna som ännu utvecklas under 4e årtiondet. 221 E 6 3
Finstrukturell utveckling Regional mognad av barken, här myelinisering, går parallellt med övriga mognadsdrag och speglar regional evolutionsordning samt regional selektiv vulnerabilitet, 4
246 1 Normal 6 laminerad bark hos vuxen. Myelinskidor blå. Myeliniseringen fortsätter regionalt olika länge, längst i frontal bark i samklang med den utdragna mognadsprocessen här, med dendrit- och neuritbildning 3 5 Vit substans 9 Hjärnblåsans vägg i 7e fosterveckan, med tidig radial migration av neuroblaster från paraventrikulära matrix (M) ut mot den blivande barken som ska bildas i det än cellfria lagret under pia membranen.. 278 Kärlrika hinnor----------- Pia membran M ventrikel 10 5
Hjärnblåsans vägg i 13e fosterveckan primära barken ännu med migrationsvågor (rippel Ri) som böljorna mot stranden, och tidigt SGL under blodkärlsrika hinnor H. Cellerna vandrar utefter ett astrocytärt trådskelett och organiserar sig i kolumner och mikrokretsar baserade på kontakter etablerade under vandringen. Tillfälligt avbrott i vandringen t f a syrebrist o dyl stör grundschemat och ger dysplasi med risk för framtida dysfunktion. 280 Sgl Ri Ri H 11 Migrationsrutter radiellt och tangentiellt Migrationen sker i etapper eller vågor efter strikt tidsschema där varje avbrott ger irreversibla störningar 6
Snitt av hjärnan i 15 fosterveckan med migration av neuroblaster ned utmed luktnervsventrikeln till hjärnans basala yta (F) med bildning av SGL, ett lager som sedan sprider sig över hela hjärnan genom tangentiell migration (i motsats till den konventionella radiala). 1964 268 SGL------ F -------------------SGL under utvandring 13 284 Hjärnbarken i 17 fosterveckan med distinkt SGL vars celler sedan vandrar in i barkens ytligare lager och bildar interneuron eller associativa nervceller.. SGL Lam 2 14 7
289 300 Hjärnbark i 24e fosterveckan : frontal bark med tjockt SGL som startat inåtmigrationen mot den nu mycket celltäta barken, som är celltät då nervcellerna är små och ännu saknar flertalet utskott. SGL----------------------- Lager 1----------- 15 Inåtmigration av SGL 30e och 36e fosterveckan Lam 1 (molekylarlagret), blir allt cellfattigare medan barken därunder först är tät och kolumnär men sedan börjar glesna t f a bildning av utskott. Lam 1------- Lam 2--- 8
Prefrontala orbitala barkens utveckling från nyfödd till adult. Obs den långsamma tillväxttakten under de 5 första åren! Tillväxten betingas inte av ökande antal nervceller men tillväxt av de närvarande med utskott och i sh synapser varvid celltätheten minskar drastiskt. Samtidigt har t ex den motoriska barken nått nära komplett mognad! Den sena utmognaden signalerar sårbarhet med risk för anläggningsstörning med störning av personlighet: bekymmerslös, distanslös, utagerande, ohämmad, härmande PAUS 9
Anläggningsstörningar uppstår om tidsschemat rubbas Migrationsstörningar. 255 Barkens arkitektonik: Celldisposition, och celltyper, myelinplexa och pigment. För jämförelse med dysplasier 20 10
443 386 Total oordning i pannlobsbarkens bark här i lager 1-2 Vuxet slutstadium av barkmissbildning, dysplasi, med heterotopa stora och små omogna nervceller i lager 1 som skulle varit fritt från nervceller, ett minne av SGL som ej vandrat in. Tillblandning av abnorma och felorienterade nervceller (An) som skulle ha nått lager 3. Detta kan vara en effekt av tillfällig fosterasfyxi och ger mental retardation av olika grader och typ allt efter lokal och utbredning av störningen. Lam 1 An Lam 2 --------------------------------------An -------------------An -------abnorm nervcell (An) Ein------ Abn 21 Grav barkmissbildning med mikropolygyri med abnorma 4 lager i st f sex. Ses vid svår mental retardation ofta med epilepsi och micrencefali. 436 Tämligen normal bark--- - 22 11
Olika slutstadier av störd migration i storhjärnan: de vandrande cellerna har stannat för tidigt och bildat felplacerade cellmassor, heterotopier, ett tecken på djupgripande utvecklingsstörning med många ytterligare mer diskreta strukturstörningar som förklarar mental retardation eller lättare dysfunktionella syndrom. 360 SGL 23 Vuxen med svår migrationsstörning med massiva heterotopier som bildar en extra bark (dc) t vä, under den ordinarie som ej nåtts av den djupare belägna abnorma barkens nervceller! Kontinuitet med klaustrum: tolkning?! 427 dc----- ------dc 24 12
397 Defekt fosterbark (D) motsvarande heterotopier (H) periventrikulärt som alltså ej nåtts av den kompletta migrationen och blivit defekt. Exempel på fokal utvecklingsstörning med symtom efter lokalisation! ----------------D-------------- H H H 25 Svår barkmissbildning Utebliven bildning av vindlingar (Pachygyri) och 6-lagrad bark vid svår mental retardation. Abnormt kraftigt, ytligt bansystem (mörkt blått, myeliniserat!) (Tp), abnorm rest av det plexus som de tangentiellt migrerande SGL-cellerna efterlämnat i ytliga lager 1. 434 Lam 1 Tp-------------- 26 13
Något om funktionell anatomi. Den plastiska hjärnan kan omdisponera den funktionell anatomin! Blinda hör med synbarken! Tvärsnitt av normala pannlober med bevarad vit substans (mörkblå) A =Accumbens, C= Claustrum Förmodad roll för claustrum: kommunikation mellan de båda hemisfärerna och deras synkronisering Upprätthålla medvetandet C A C Nucleus accumbens och olfaktoriska tuberkeln bildar ventrala striatum, och har en signifikant roll i kognitiv processning av motivation, nöje, belöning och reinforcement learning 14
Nucleus accumbens förbindelser och några funktioner: impulsivity [140], risk-taking behaviors [141], feeding behavior [127] (in animals [142,143,144,145,146,147] and humans [148]), sexual motivation (in animals [149] and humans [150]), as well as incentive and reward [151,152,153,154], especially unpredictable reward [155]. Frontala fokala funktioner. En skadas lokalisation avgör symtomen Lokal för funktioner och symtom Dessa delar skiljer sig utvecklingsmässigt Konvexiteten: störd styrning av mentala processer t.ex. analys, kritik och sortering av distraherande intryck, på olika sätt stört eller minskande tal och/eller arbetsminne Exempel: Degenerationen vid pannlobsdemens Mittensidan: bristande kontroll av emotioner, initiativlöshet, ospontanitet, apati Höger ventromediala cortex: störd integration av kognition och affekt för empatisk respons. Undersidan: störning av personlighet; bekymmerslös, distanslös, utagerande, ohämmad, härmande 15
Exempel på bansystem som sammanbinder blandade funktioner Läs förstå forma skriv ett ord. Vilken blir bilden vid skada på olika ställen utefter funktionskedjan? 152 Associationsbanor och kärnor, frontalt snitt Långdistansförbindelser dominerar I prefrontala områden där de har en viktig roll vid storskalig kommunikation och informationsintegrering. The role of long-range connections on the specificity of the macaque interareal cortical network. Nikola T. Markova, PNAS mars 2013. A novel use of the tracts: Pathways for messengers. Bansystemen störs selektivt av perinatal asfyxi med bildning av leukomalacier. 32 16
175 Signal- och budbärarfunktioner 1. Axon struktur och flöde. Transport av meddelanden och proteiner mellan celler utefter bansystem och enskilda axoner 33 Signal- och budbärar-funktioner 2. Exosomer, budbärare mellan cellerna Transport utefter axoner men även fritt i blod och med adresslapp. Innehåller upplysning om avsändarens tillstånd och skulle kunna användas för transport av introducerade terapeutiska substanser till mottagaren! Katrin Svensson, Lunds universitet. 17
Ytterligare basala senare fynd i den normala mikroanatomin öppnar för tänkbara förklaringar till olika funktioner och ännu föga beaktade sjukdomsmekanismer Astrocyterna (grönt) täcker stora delar av den neuronala kontaktytan Samarbetar med nervcellerna metabolt och vid signalering. Har astrocyterna en primär roll vid neurodegeneration? Abn 18
Astrocyter assisterar synapsen med sina utskott. Dess genom och ev. amyloidinterferens relevant neurit dendrit Astrocytutskott Nätverk av kommunicerande smarta Astrocyter i långt större antal än nervcellerna Astrocyternas nätverk det nyaste kända steget i evolutionen, förberett för behovet! Astrocyterna vårdar och styr nervcellernas aktiviteter och rymmer medvetande, minne m m Microglia får medelst cytokiner astrocyter att förlora sina neurovårdande egenskaper och angriper i stället neuronen och ger olika neurodegenerativa sjukdomar Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Liddelow SA et al Nature. 2017 Jan 18. doi: 10.1038/nature21029. [Epub ahead of print] (eller utlöser dem genom brist på omvårdnad!) Mer om detta i samband med de neurodegenerativa sjukdomarna 19
Är nu detta äntligen över? Jag blev lite trött. Farfar hoppas nog att ni hade mer utbyte av detta än jag! Men min frontoorbitala bark är inte färdig än varför jag är lite bekymmerslös. 20
Astrocyternas nätverk det nyaste kända steget i evolutionen, förberett för behovet! Ytterligare okända etablerade steg eller steg i beredskap? Pannlob. Nya gliaceller (astrocyter, grönt), mångdubbelt fler än nervcellerna, bildar ett kommunicerande nätverk som vårdar nervcellerna. De läser av inkommande meddelanden från alla sinnesorgan------------------------------- vilket ger en total uppfattning om det aktuella läget, d v s medvetandet, (tankar, självinsikt, the mind, vårt jag, själen ).. Även andra typer av gliaceller misstänks medverka. Systemet finns ej hos modelldjuret råttan, vilket kastar tvivel över forskningsresultat på råtta! Är Alzheimer o a degen nervcellssjukdomar i stället primärt en astrocyt-sjukdom? Microglia får medelst cytokiner astrocyter att förlora sina neurovårdande egenskaper och döda neuron vid olika neurodegenerativa sjukdomar. Activated microglia induce A1 astrocytes by secreting Il-1α, TNF and C1q cytokines. A1 astrocytes are abundant in various human neurodegenerative diseases including Alzheimer's, Huntington's and Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis. Taken together these findings strongly suggest that A1 astrocytes contribute to the death of neurons and oligodendrocytes in neurodegenerative disorders, and provide opportunities for the development of new treatments for these diseases. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Liddelow SA et alnature. 2017 Jan 18. doi: 10.1038/nature21029. [Epub ahead of print] 21
Hypothalamus anatomy Oxytocin is synthesized in the hypothalamic neurons (PVN) and the supraoptic nuclei (SON) and is then transported to and secreted by the posterior pituitary. Neurons from the PVN project to various areas in the limbic system (hippocampus, amygdala, striatum, hypothalamus, cingulum and nucleus accumbens). Prefrontal cortical and PVN dysfunction may account for impaired cognitive empathy in bipolar disorder and ADHD. Therapeutic efficacy of intranasal oxytocin shown for behavioral symptoms in frontal- hypothalamic dysfunction. För jämförelse med utve3cklingsstörning: Normal 6-laminerad isocortex: Celltyper, laminering, fördelning, och myelinisering. Lager ett cellfattigt med strödda gliaceller. Obs myeliniserad bana i lam 1, längst upp t hö i bilden, skapad av den tangentiella SGL migrationen! Understryker betydelsen av lam 1 för kommunikationen! 22
En ny variant av gliacell, NG2 oligodendrocyter, ungefär 5% 8% av alla celler i nervsystemet, femte gliacellen, uttrycker chondroitin sulfat proteoglycan (NG2) liksom många andra icke neuronala celler i CNS. Under utvecklingen kan NG2 celler differentiera till oligodendrocyter, astrocyter och nervceller. Adulta NG2 celler har många utskott och små cell kroppar samt vissa funktionella receptorer och kontaktar neuron vid Ranviers noder eller synaptiska terminaler. En del ger t o m aktionspotentialer. Funktionen okänd. Olika modeller har visat att NG2 celler nära skadeställe kan reagera på skada och öka i antal och bli hypertrofiska. 23