Den hjärtsjuka diabetespatienten - kan vi minska risken för hjärt- och kärlsjukdom med modern diabetesbehandling? Magnus Wijkman Överläkare, med dr Medicinkliniken, Vrinnevisjukhuset i Norrköping
Vi bevittnar en global diabetes-epidemi Lancet 2016; 387: 1513-30
Diabetes mellitus diagnostik fastande p-glukos 7.0 mmol/l * 2 glukosbelastning, 2-h p-glukos 12.2 mmol/l * 2 HbA1c 48 mmol/mol *2 typiska symptom + p-glukos 12.2mmol/L
Diabetes mellitus diagnostik fastande p-glukos 7.0 mmol/l * 2 glukosbelastning, 2-h p-glukos 12.2 mmol/l * 2 HbA1c 48 mmol/mol *2 typiska symptom + p-glukos 12.2mmol/L Diabetes är ett tillstånd som kännetecknas av förtida död, och som också är associerat med högt blodsocker Miles Fisher, 2006
Diabetes mellitus diagnostik fastande p-glukos 7.0 mmol/l * 2 glukosbelastning, 2-h p-glukos 12.2 mmol/l * 2 HbA1c 48 mmol/mol *2 typiska symptom + p-glukos 12.2mmol/L Diabetes är ett tillstånd som kännetecknas av förtida död, och som också är associerat med högt blodsocker Att behandla typ 2 diabetes är att praktisera metabol kardiologi Miles Fisher, 2006 Ian Campbell, 2001
Patienter med diabetes har 2-3 gånger ökad risk att avlida i hjärt- och kärlsjukdom Circulation 2007;116: 151-157
Hjärtinfarktpatienter har sämre 1- årsöverlevnad om de har diabetes Infarkt-patienter < 80 år i RIKS-HIA 1995-1998 Eur Heart J 2003;24:838-844
Men prognosen för våra patienter med diabetes har förbättrats markant
Men prognosen för våra patienter med diabetes har förbättrats markant DCCT värdet av glykemisk kontroll vid T1DM
Vad är nytt inom diabetesvården? TYP 1 och TYP 2-DIABETES - individualiserade målvärden - högkoncentrerade insuliner TYP 1-DIABETES - förbättrad mät-teknik TYP 2-DIABETES - nya läkemedel
Vad är nytt inom diabetesvården? TYP 1 och TYP 2-DIABETES - individualiserade målvärden - högkoncentrerade insuliner
Risker med hypoglykemi Diabetes-duration Förväntad livslängd INDIVIDUALISERADE MÅLVÄRDEN Mer stringent HbA1c 53 mmol/mol Mindre stringent Samsjuklighet Etablerad hjärt/kärlsjukdom Patientens motivation Sjukvårdens resurser Diabetes Care 2015;38:140-149
Nya högkoncentrerade insuliner Toujeo = 300 enheter/ml Tresiba = 100 eller 200 enheter/ml Humalog = 100 eller 200 enheter/ml Högkoncentrerade insuliner finns bara i förfyllda pennor En enhet = en enhet försök inte räkna om!
Nya högkoncentrerade insuliner Toujeo = 300 enheter/ml Tresiba = 100 eller 200 enheter/ml Humalog = 100 eller 200 enheter/ml Högkoncentrerade insuliner finns bara i förfyllda pennor En enhet = en enhet försök inte räkna om!
Nya högkoncentrerade insuliner Toujeo = 300 enheter/ml Tresiba = 100 eller 200 enheter/ml Humalog = 100 eller 200 enheter/ml Högkoncentrerade insuliner finns bara i förfyllda pennor En enhet = en enhet försök inte räkna om!
Vad är nytt inom diabetesvården? TYP 1-DIABETES - förbättrad mät-teknik
FGM = Flash Glucose Monitoring Freestyle Libre Egen scanning av vävnadsglukos Ej larmfunktion CGM = Continuous Glucose Monitoring DexCom m fl Mäter kontinuerligt vävnadsglukos Kan ha förinställda larm
Vad är nytt inom diabetesvården? TYP 2-DIABETES - nya läkemedel
Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
1. Efter livsstils-råd - lägg till en tablettbehandling. Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
1. Efter livsstils-råd - lägg till en tablettbehandling. 2. Tabletten ska (förmodligen) vara metformin. Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
1. Efter livsstils-råd - lägg till en tablettbehandling. 2. Tabletten ska (förmodligen) vara metformin. 3. Lägg sedan till något annat. Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
1. Efter livsstils-råd - lägg till en tablettbehandling. 2. Tabletten ska (förmodligen) vara metformin. 3. Lägg sedan till något annat. DAGENS FRÅGOR: Varför metformin i första hand? Vad är något annat? Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
Förstahandsval: metformin Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
Förstahandsval: metformin Getruta (Gallega officinalis) Traditionell läkeväxt
Förstahandsval: metformin UKPDS 753 nydiagnostiserade patienter medianålder 53 år, uppföljning 10 år Kostrådgivning Hba1c 64 mmol/mol Metformin HbA1c 57 mmol/mol Hjärtinfarkt RR 39% Mortalitet RR 36% Stroke NS BMJ 1998; 352: 837-53
Traditionella andrahandsval: sulfonylurea/insulin Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
Sulfonylurea Glibenklamid (Daonil) Glipizid (Mindiab) Glimepirid (Amaryl) Stimulerar beta-cellerna i pancreas att frisätta mer insulin, genom att stänga kalium-kanaler
Traditionella andrahandsval: sulfonylurea / insulin UKPDS 3867 nydiagnostiserade patienter medianålder 54 år, uppföljning 10 år Kostrådgivning Hba1c 63 mmol/mol Sulfonylurea eller insulin HbA1c 53 mmol/mol Hjärtinfarkt NS Stroke NS Mortalitet NS BMJ 1998; 352: 837-53
Traditionella andrahandsval: sulfonylurea / insulin Kostrådgivning UKPDS 3867 nydiagnostiserade patienter medianålder 54 år, uppföljning 10 år Hba1c 63 mmol/mol Sulfonylurea eller insulin HbA1c 53 mmol/mol Hjärtinfarkt NS Stroke Mortalitet NS NS - 20-års-uppföljning: signifikant lägre risk för hjärtinfarkt, stroke, mortalitet BMJ 1998; 352: 837-53; NEJM 2008; 359: 1577-89
UKPDS at a glance OBS! I princip obehandlad kontrollgrupp! Metformin tidigt efter debut minskar risken för hjärtinfarkt och förtida död Liten studie (metformin n=342) Sulfonylurea/insulin tidigt efter debut förbättrar troligen långtidsprognosen avseende hjärt- och kärlsjukdom Tidig kontroll ger sen vinst metabolt minne? Biverkningar: viktuppgång, hypoglykemi-risk BMJ 1998; 352: 837-53; NEJM 2008; 359: 1577-89
Nattlig hypoglykemi
Thiazolidindioner = Glitazoner Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
Thiazolidindioner = Glitazoner Pioglitazon = Actos Rosiglitazon = Avandia PPAR gamma agonister Motverkar perifera insulinresistensen Pioglitazon en positiv studie 2005 Rosiglitazon en negativ studie 2009 avregistrerades Gruppen bedöms idag ha ofördelaktig biverkningsprofil, (hjärtsvikt/frakturer) och nyinsättes endast restriktivt De negativa erfarenheterna från rosiglitazon medförde att FDA införde krav på att nya diabetesläkemedel skall ha bevisad kardiovaskulär säkerhet Lancet 2005; 366: 1279-89, Lancet 2009; 373: 2125-35
Inkretinbaserade behandlingar Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
GLP-1-receptor-agonister Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
Dämpad aptit Minskad glukagonfrisättning GLP-1 Minskad glukogenolys Ökad insulinfrisättning Förlångsammad ventrikeltömning
Heloderma suspectum
ELIXA NEJM 2015; 373: 2247-57 n=6068 Kardiovaskulärt neutral Lyxumia Byetta / Bydureon Trulicity Semaglutide SUSTAIN NEJM 2016; 375:1834-1844 n=3297 Kardiovaskulärt protektiv Victoza LEADER NEJM 2016; 375: 311-22 n=9340 Kardiovaskulärt protektiv Circulation Research 2014;114:1788-1803
LEADER-studien 50 år eller äldre med hjärtkärlsjukdom kranskärls-sjukdom cerebrovaskulär sjukdom perifer artärsjukdom NYHA II-III CKD stadium 3 (egfr 30-59 ml/min/1.73 m 2 ) eller sämre eller 60 år eller äldre med riskfaktorer mikro/makroalbuminuri hypertoni + vänsterkammarhypertrofi systolisk eller diastolisk vänsterkammardysfunktion ankel:brachialis-index < 0.9 NEJM 2016; 375: 311-22
LEADER-studien Liraglutid 1.8 mg/dag vs placebo Aktiv bakgrundsbehandling i bägge studiegrupperna Målvärde < 53 mmol/mol (baslinje: 72 mmol/mol) Uppföljningstid knappt 4 år Bättre HbA1c i liraglutid-gruppen Fler med insulin / SU i placebogruppen Fler med hypoglykemier i placebogruppen Fler med akut gallstens-anfall i liraglutid-gruppen NEJM 2016; 375: 311-22
NNT 66 ARR: 14.9% 13.0% = 1.9% ARR: 6.0% 4.7% = 1.3% NS NS ARR: 9.6% 8.2% = 1.4% NS
LEADER-studien, sammanfattning Liraglutid jämfört med placebo + annan aktiv läkemedelsbehandling lägre HbA1c lägre risk för hypoglykemier viktnedgång minskad risk för kardiovaskulär och total 4-års-mortalitet ökad risk för akut gallstensanfall / GI-biverkningar NEJM 2016; 375: 311-22
DPP-4-hämmare Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
Dämpad aptit Minskad glukagonfrisättning GLP-1 Minskad glukogenolys Ökad insulinfrisättning DPP-4-hämmare Förlångsammad ventrikeltömning
Dämpad aptit Minskad glukagonfrisättning GLP-1 Minskad glukogenolys Ökad insulinfrisättning DPP-4-hämmare Inaktiva metaboliter Förlångsammad ventrikeltömning
Dämpad aptit Minskad glukagonfrisättning GLP-1 Minskad glukogenolys Ökad insulinfrisättning DPP-4-hämmare Inaktiva metaboliter Förlångsammad ventrikeltömning
DPP-4-hämmare Sitagliptin (Januvia) TECOS kardiovaskulärt neutral Saxagliptin (Onglyza) SAVOR-TIMI ökad risk för hjärtsvikt (ARÖ 0.7%) Linagliptin (Trajenta) - Vildagliptin (Galvus) - Alogliptin (Nesina?) EXAMINE kardiovaskulärt neutral Skonsam biverkningsprofil Signifikant men måttlig HbA1c-sänkning Viktneutrala TECOS: NEJM 2015; 373: 232-42 SAVOR-TIMI: NEJM 2013; 369: 1317-26 EXAMINE: 2013; 369: 1327-35
SGLT-2-hämmare Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:140-149
Överskottsglukos Överskottsglukos Glukos reabsorberas från urinen via SGLT-2 Hyperglykemi i SGLT-2-hämmare Lägre blodglukos Glukosurii
Överskottsglukos Överskottsglukos Glukos reabsorberas från urinen via SGLT-2 Hyperglykemi i SGLT-2-hämmare Lägre blodglukos Glukosurii
SGLT-2-hämmare Empagliflozin (Jardiance) Dapagliflozin (Forxiga) Kanagliflozin (Invokana)
EMPA-REG-studien 7020 patienter 18 år etablerad hjärtkärlsjukdom BMI 45 kg/m 2 egfr 30 ml/min/1.73 m 2 NEJM 2015; 373: 2117-2128
EMPA-REG-studien empagliflozin 10 eller 25 mg / dag vs placebo Aktiv bakgrundsbehandling i bägge studiegrupperna Målvärde: enligt lokala riktlinjer (baslinje 53-75 mmol/mol) Uppföljningstid drygt 3 år Bättre HbA1c i empagliflozin-gruppen Fler med insulin / SU i placebogruppen Ingen skillnad i frekvens av konfirmerad hypoglykemi Fler med genitala infektioner i empagliflozin-gruppen NEJM 2015; 373: 2117-2128
ARR: 12.1% 10.5% = 1.6% ARR: 5.9% 3.7% = 2.2% NNT 39 ARR: 8.3% 5.7% = 2.6% ARR: 4.1% 2.7% = 1.4% NEJM 2015;373:2117-2128
EMPA-REG-studien, sammanfattning Empagliflozin jämfört med placebo + annan aktiv läkemedelsbehandling lägre HbA1c samma risk för hypoglykemi viktnedgång minskad risk för kardiovaskulär och total 3-års-mortalitet ökad risk för akut genitala infektioner NEJM 2015; 373: 2117-2128
Sammanfattning Metformin fortfarande förstahandsval De nyare läkemedlen GLP-1-receptor-agonister: kardiovaskulärt protektiva hos högriskpatienter SGLT-2-hämmare: kardiovaskulärt protektiva hos patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom DPP-4-hämmare: troligen kardiovaskulärt neutrala