Bestämning av njurfunktion G Sterner Klin för Njurmed o Transpl Universitetssjukhuset MAS
Vad är njurfunktion? GFR Koncentrationsförmåga Renalt blodflöde
GFR = Glomerulusfiltration Bildningen av primärurin i njurarnas samtliga glomeruli
Olika metoder att bestämma GFR Kontinuerlig infusion av inulin Bestämning av GFR efter engångsinjektion av markör med upprepade blodprover Bestämning av GFR efter engångsinjektion av markör med ett blodprov
Enpunktsclearance Bygger på att halten av tillförd GFR-markör efter en viss tid korrelerar med GFR Avgörande är att extracellulärvolymen (den volym som markören finns distribuerad i) är känd Tidpunkten måste vara den då förändringar i extracellulärvolymen påverkar resultatet minst = med sjunkande GFR måste provtagningstillfället fördröjas ( 4 24 h)
Referensvärden inulin
Referensvärden - iohexol 67 friska personer 25-77 år gamla Bäck et al 1989
Referensvärden iohexol Fehrman 2004
Rekommendation för optimalt GFR Ålder (år) GFR (ml/min/1,73 m 2 ) < 2 okänt 2-17 86-134 18-50 80-125 51-65 60-110 > 65 Bör vara > 60
Vilka ämnen kan användas för GFRbestämning? GFRmarkör N Renal clearance ml/min/1,73 Inulin 20 117 (106-129) Iohexol 20 113 (106-125) Endogent kreatinin 19 140 (126-164) Sterner 2008
Kreatininclearance övervärderar GFR Hood et al SJUN 1971
Hur varierar iohexolclearance? Total variationskoefficient 11,4% (9 friska frivilliga 4-punkts clearance, två tillfällen) Krutzén et al 1984 Variationskoefficient 5,4 5,7 (24 CKD pat, 3 iohexolclearance under 12 dagar, 6 blodprover för plasmaclearance) Gaspari et al 1998
Relativt eller absolut GFR-värde? kroppsyta relativt GFR absolut GFR ml/min/1,73 ml/min 2 år 0,56 40 13 Vuxen 1,73 40 40 Vuxen 2,61 40 61
Indirekt uppskattning av GFR Kreatinin Cystatin C
Kreatinin
Vilket s-kreatinin skulle denna gamla kvinna ha vid ett normalt GFR? Svar: 35-40 umol/l
P-kreatinin 100 umol/l Patient 1 50 år gammal Väger 80 kg Patient 2 80 år gammal Väger 50 kg GFR 100 ml/min GFR 30 ml/min
Identifierar vi patienter med nedsatt njurfunktion? Ålder Normalt p-kr Patienter med lågt egfr 40-59 Ja 1.2% 60-69 Ja 12.6% 70 Ja 47.3% Duncan L et al. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:1042-1046.
SCr (mg/dl) P-kreatinin som enda analys är inte en pålitlig parameter för att uppskatta njurfunktionen 10.0 8.0 P-kreatinin kan vara normalt trots nedsatt GFR 6.0 4.0 2.0 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 C inulin ml/min/1.73 m 2 Adapted from NKF. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S76-S110.
Hur hög är prevalensen av CKD? Odiagnosticerad CKD är vanlig vid diabetes och hög ålder Den screening-strategi som vi hittills har använt (kreatinin och albuminuri) identifierar långt ifrån alla med CKD Användning av estimerat GFR skulle hitta patienterna med nedsatt njurfunktion tidigare Middleton RJ et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21: 88-92.
Cystatin C
Vad utmärker cystatin C Molekylmassa 13 kda Hämmare av cysteinproteas för intracellulär proteinkatabolism Utsöndras från alla kärnförande celler i kroppen Produktionen påverkas ej av skelettmuskulatur och bara i liten grad av kön och hög ålder Cystatin C elimineras genom glomerulär filtration med samma hastighet som mindre molekyler Reabsorberas och bryts ner i proximala tubuli Speglar GFR bättre än kreatinin i det sk kreatininblinda intervallet
Cystatin C är bättre än kreatinin för att upptäcka tidig njurfunktionsnedsättning Dharnidharka et al AJKD 2002
Endogen GFR-markör 10.0 8.0 Cystatin C 6.0 Ideal GFR-markör 4.0 2.0 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 C inulin ml/min/1.73 m 2 Adapted from NKF. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S76-S110.
Njurfunktion bör uttryckas som estimerat eller beräknat GFR
K-DOQI 2002 AHA Science Advisory 2006 The MDRD equation should be used to estimate GFR in adult patients Values <60 ml/min/1.73 m 2 body surface area should be regarded as abnormal American Journal of Kidney Diseases, February 2002; Brosius FC et al. Circulation. 2006;114: in press.
Estimerat GFR skall bestämmas vid diagnostik och uppföljning av njursjukdom samt inför dosering av läkemedel som utsöndras via glomerulär filtration På sikt bör inte resultat från kvantifiering av plasmakoncentrationen av markör som kreatinin eller cystatin C anges i svarsrapporten
Det krävs att analysmetod är kvalitetssäkrad och att den algoritm som används är avsedd för och validerad med den aktuella analysmetoden. Algoritmer som framtagits med annan metod och utifrån annan population bör inte användas Vid njurdiagnostik, som utgör den helt dominerande andelen undersökningar används relativt (dvs. kroppsytenormerad) GFR med enheten ml/min/1,73 kvm
Stages of Chronic Kidney Disease (CKD) Risk of CIN Is Increased in Patients With Moderate CKD Expected outcomes: risk of CIN, dialysis, death Stage I CKD risk factors/ damage with preserved GFR Stage II Mild kidney function Stage III Moderate kidney function Stage IV Severe kidney function Stage V Kidney failure ESRD 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 15 10 0 Kidney function GFR ml/min/1.73m 2 Adapted from K/DOQI clinical practice guidelines for CKD. Am J Kidney Dis 2000;35(6 Suppl 2):S1-140.
Hur vanlig är nedsatt njurfunktion (CKD 3 o 4) i normalbefolkning? NHANES III (USA) (15 625 vuxna) 4,5% >70 år: 24,6% (30-60), 1,3% (<30) Nord Tröndelag studien (65 181 vuxna): 4,7% >70 år 18,7% (<60) Coresh AJKD 2003 Hallan BMJ 2006
Hur vanlig är nedsatt njurfunktion i speciella patientpopulationer? Hjärtsviktspatienter (EF <45%). 60 år gamla. 31% GFR <60, 9% GFR <45 Bland pat med förmaksflimmer följda på Waranmottagning i Malmö. 75 år gamla: 8,1% (KI 7,1-9,2) GFR<30. Kontrollgrupp 1,4% Campbell NDT 2009 K Jönsson Läkarstämman 2009
% 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 89-60, 0 prot 89-60, prot 59-30 29-15 Death, CVD Dial/Transpl N=27988 66 months Keith Arch Intern Med 2004
Redan lätt till måttligt sänkt GFR ger ökad risk för död (NHANES III studien) Astor Am J Epidem 2008; 167: 1226
Equations to Estimate GFR Cockcroft & Gault (C&G) estimates creatinine clearance (ml/min) (140-age) x weight (kg) 72 x SCr (mg/dl) x 0.85 (if female) 4-variable, re-expressed MDRD estimates GFR (ml/min/1.73 m 2 ) 175 x SCr -1.154 x age -0.203 x (0.742 if female) x (1.21 if black) Cystatin C prediction equation (ml/min/1.73 m 2 ) 86.49 x cystatin C (mg/l) -1.686 (x 0.948 if female) MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; GFR, glomerular filtration rate; SCr, serum creatinine Coritsidis GN. Available at:http://www.uhmc.sunysb.edu/internalmed/nephro/webpages/part_a.htm. Lamb EJ et al. J Am Geriatr Soc 2003;51:1012-1017. Grubb A et al. Clin Chem 2005;51:1420-1431
Skattning av GFR baserat på plasma-kreatinin, kön och ålder för individer >18 år Absolut GFR används vid dosering av läkemedel som utsöndras via njurarna Kön (1=kvinna, 0=man) 0 Ålder 69 år Plasma kreatinin 97 µmol/l Vikt (för beräkning av absolut GFR) 106 kg Längd (för beräkning av absolut GFR) 180 cm Nollställ Kroppsyta enligt Dubois 2,25 m 2 Skattat GFR Relativt kroppsyta Absolutvärde Lund-Malmö formel 61 ml/min per 80 1,73 m 2 ml/min Björk J, Bäck SE, Sterner G, Carlsson J, Lindström V, Bakoush O, Simonsson P, Grubb A, Nyman U. Scan J Clin Lab Invest 2007:1-18. Online publication DOI 10.1080/00365510701326891 Regressionsformel baserad på iohexol-clearance (ml/min/1,73 m 2 ) på 850 individer i Lund -M Programmet utarbetat av Ulf Nyman
Cystatin C eller kreatinin för att uppskatta GFR? Based on 425 patients performing iohexol clearance Prediction equation Corr Bias % Accuracy within 30% MDRD orig 90 9.8 73.2 MDRD IDMS 90 3.2 79.6 Cystatin C present Cystatin C derivation 90 1.1 79.1 86.8 1.9 82.3 Sterner SJUN 2009
Skattning av njurfunktion med endogena markörer
Cystatin C eller kreatinin för att uppskatta GFR? Vid liten muskelmassa (äldre, tillstånd med muskelatrofi, benamputation, vegetarianer) Vid normal muskelmassa egalt Vid stor muskelmassa cystatin C (muskelbyggare) cystatin C
Exempel 1 78-årig man som inläggs på med klin för pneumoni. Viktnedgång det senaste året. Långdragen hjärtsvikt. Aktuell vikt 72 kg. p- kreatinin 115 umol/l egfr kreat 53 ml/min/1,73 egfr cystatin c 25 ml/min/1,73
Exempel 2 61-årig kvinna med parapares. Inlagd för op av sigmoideumcancer med levermetastas. Kreat 15 umol/l egfr (MDRD) 347 ml/min/1,73 Cystatin C 0,91 mg/l egfr 99 ml/min/1,73
Cystatin C eller kreatinin för att uppskatta lätt sänkt GFR? Bias MDRD ORIG MDRD IDMS Cystatin C Alla 9,8 3,2 1,1 GFR intervall <30 (n=161) 17,8 10,7 3,2 30-59 (n=95) 9,9 3,2 7,5 60-89 (n=96) 5,4-1,0 0,1 90 (n=54) -8,2-13,8-8,1 Sterner to be published
Problem med kreatininformler MDRD bygger enbart på patienter med sänkt njurfunktion En formel kan bara användas för den bestämningsmetod för kreatinin och det patientunderlag som den bygger på. Referensvärden för olika åldrar och olika populationer saknas egfr bara relevant på stabila kreatininvärden
Problem med cystatin C-formler Bestämningsmetoder ej standardiserade, internationell kalibrator behövs Ett flertal olika GFR-formler förekommer Kan inte användas vid normal eller nästan normal GFR Inverkan av ålder, kön, ras finns men är mindre än vid kreatininbaserade formler Falskt förhöjda värden vid steroidbehandling och vid thyreoideaöverfunktion
Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation September 2009, Vol. 69, No. 5, Pages 619-627, DOI 10.1080/00365510902946992 Different equations to combine creatinine and cystatin C to predict GFR. Arithmetic mean of existing equations performs as well as complex combinations Ulf Nyman, Anders Grubb, Gunnar Sterner & Jonas Björk
www.egfr.se Tools for calculating ROBUST CYSTATIN C- AND CREATININE-BASED ESTIMATES OF RELATIVE GFR E-GFR Cystatin C level (mg/l) Creatinine level (µmol/l) Age (years) Relative GFR CC+creat ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 Relative GFR CC ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 Relative GFR creat ml min -1 (1.73 m 2 ) -1 Grubb 2009
Sammanfattning 1 Generellt bör man sträva att ersätta indirekta plasmamarkörer med estimerat eller beräknat GFR Estimerat GFR (kreatininbaserat, cystatin C-baserat eller bägge) bör användas för att screena patienter altern ge en grov bedside skattning av CKD-klass. Cystatin C baserat GFR är en fördel vid abnorm kroppskonstitution spec muskelmassa Vid klart sänkt GFR (CKD 4-5) bör estimatet bekräftas med en clearance-belastning. Estimerat GFR bör inte användas vid normal njurfunktion
Sammanfattning 2 När bör traditionell clearance-mätning användas? Vid normal eller nästan normal njurfunktion Vid abnormt habitus (muskel-wasting, kraftiga ödem, adipositas, extrem diet mm) Vid låg njurfunktion Standardiseringen vid iohexolclearance mätning måste förbättras
Tack för uppmärksamheten!!