Kunskapsakuten/ När antalet äldre i samhället blir fler ökar även antalet som drabbas av Alzheimers sjukdom. Men än så länge finns inga läkemedel som botar eller påverkar sjukdomsförloppet. Forskarna börjar nu ifrågasätta teorierna om hur sjukdomen utvecklas. alzheimer istockphoto Kunskapsakuten ger dig allt från en repetition av basfakta till spaning vid forskningsfronten. Varsågod! alla texter: Fredrik Hedlund, layout: sanna henriksson. Materialet får ej kopieras och distribueras. 1
Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront alzheimers sjukdom en långsamt tickande bomb medel som kan bromsa eller bota sjukdomen. Men flera lovande forskningsidéer har nyligen skrotats och forskarna börjar nu tvivla på sina teorier om hur sjukdomen egentligen utvecklas. Klockan tickar för den annalkande Alzheimerbomben. I takt med det ökande antalet äldre i samhället ökar även antalet som drabbas av Alzheimers sjukdom. När den stora 40-talistgenerationen om cirka tio år når 80-årsåldern kommer problemen, och kostnaderna, att växa explosionsartat. Bland annat därför är det viktigt att finna läke- I BILD. Så drabbar Alzheimers sjukdom hjärnan Den exakta mekanismen bakom utvecklingen av Alzheimers sjukdom är ännu okänd. Centrala för utvecklingen är dock proteinerna tau och β-amyloid. Delar av hjärnan som drabbas Tau är ett 352 441 aminosyror stort protein som normalt stabiliserar de mikrotubuli som bland annat transporterar nervsignaler i hjärncellernas axoner. Av okänd anledning kapas det ner till ett knappt 100 aminosyror långt protein som klumpar ihop sig i spiralformade trådar, så kallade neurofibrillära trassel, i hjärncellerna. Frisk hjärncell Tau-protein APP Frisk hjärna j α-sekretas Mikrotubuli Cell Axon Neurofibrillära trassel β-sekretas Mild Alzheimers APP Krympt hjärnbark β-amyloid γ-sekretas Amyloida plack Cell 2 Hjärn barken Hippocampus Sjuk hjärncell Axon Hippocampus Bland annat minnet Pannloben Omdöme, fantasi, intelligens, personlighet Membran Mikrotubuli Hjärnbarken Tanke- och talcentrum β-amyloid bildas genom att ytproteinet amyloidprekursorprotein, APP, som bland annat sitter på hjärncellerna, istället för att klippas av enzymet α-sekretas klipps av enzymerna β- och γ-sekretas. Det 40 43 aminosyror långa proteinet klumpar sedan ihop sig i stora ansamlingar av protein, så kallade amyloida plack, främst på hjärnbarken. Kroppen klarar inte att rensa hjärnan ifrån de olika proteinaggregaten utan de växer i antal samtidigt som allt fler hjärnceller dör. Förstorade ventriklar Krympt hippocampus Kraftigt krympt hjärnbark Svår Alzheimers Kraftigt förstorade ventriklar Kraftigt krympt hippocampus /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden mars 2012. SVENSKA GRAFIKBYRÅN LmV.
alzheimer Fakta. Ökande antal patienter Den förändrade åldersstrukturen i samhället med alltfler äldre resulterar i en kontinuerlig ökning av antalet dementa i Sverige. Varje år konstateras mellan 15 000 och 20 000 patienter insjukna i någon typ av demenssjukdom. Av dessa har 50-60 procent Alzheimers sjukdom. År Alzheimer Demens totalt 1990 69 000 115 000 2003 83 000 139 000 2010 90 000 150 000 Stadig ökning av antalet patienter med Alzheimer, liksom övriga demensformer. Läkemedel kan utlösa konfusion Patienter med demenssjukdomar har små kognitiva marginaler och har därför extra lätt att drabbas av konfusion av läkemedelsbehandlingar. Risken är störst med läkemedel med antikolinerg effekt som neuroleptika eller tricykliska antidepressiva eftersom de har direkt motsatt verkan mot kolinesterashämmarna. Men även glukokortikoider, opioider eller medel mot epilepsi eller Parkinsons sjukdom kan orsaka konfusion. Konfusion hos Alzheimersjuka kan hanteras genom att alla läkemedel som kan orsaka konfusion sätts ut, somatiska sjukdomar behandlas och patienten ges en lugn och trygg miljö utan stress utifrån. Konfusion brukar läka ut efter några dagar. Regionala skillnader Det finns stora skillnader i vården av demenssjuka mellan olika landsting där både andelen demenssjuka som får genomgå en basal utredning och andelen som får behandling med läkemedel varierar stort, visar det svenska demensregistret. Det är också stora skillnader mellan olika landsting när det gäller diagnosmetoder som ryggmärgsprov och kognitiv testning av neuropsykolog, men skillnaderna kan avspegla olika utredningstraditioner. Däremot finns en klar könsskillnad när det gäller utredningar där män i signifikant högre utsträckning får genomgå isotopundersökning och ryggmärgsprov jämfört med kvinnor. Depression vid demens Så många som hälften av alla med Alzheimers sjukdom har depressiva symtom. Eftersom symtomen kommer smygande och ibland tar sig andra uttryck än vanligt kan de vara lätt att missa hos personer med Alzheimers sjukdom. Depression hos dementa behandlas med SSRIpreparat, men paroxetin, fluoxetin och fluvoxamin bör undvikas på grund av risken för interaktioner. Även tricykliska antidepressiva bör undvikas på grund av risken att utveckla konfusion. Effekten av antidepressiv behandling kommer långsamt och full effekt nås först efter tre månader. Differentialdiagnoser Det finns flera tillstånd som kan ge demensliknande symtom hos äldre som måste uteslutas vid en demensutredning. Till dessa hör: subduralhematom (blödning mellan hjärnan och skallbenet) hjärntumör CNS-infektion vitaminbrist konfusion (tillfällig påverkan på kognitiva funktioner) psykisk sjukdom Diagnos Det finns inget enkelt sätt att fastställa om en person har Alzheimer. Istället ställs diagnosen med hjälp av en sammanvägd bedömning av ett flertal parametrar. Alla som misstänks lida av någon demenssjukdom bör genomgå en basal demensutredning. Där bedömer läkaren anamnes, resultatet av intervju med anhöriga, fysiskt och psykiskt tillstånd, kognitiva tester samt funktions- och aktivitetsförmåga. Eventuellt görs en datortomografi av hjärnan. Om den basala utredningen inte ger tillräckligt med information för att fastställa en diagnos bör en utvidgad utredning göras. Den omfattar neuropsykologiska tester, undersökning av hjärnan med magnetkamera och ibland isotopundersökning SPECT (Singlephoton emission computed tomography), ryggmärgsprov för analys av biomarkörer samt infektionsparametrar. Läkemedelsguide De två typer av läkemedel som idag finns mot Alzheimers sjukdom kolinesterashämmare och glutamatantagonister kallas ofta för bromsmediciner, men de har ingen egentlig effekt på själva sjukdomsförloppet. De förstärker den kognitiva förmågan under en tid, men sjukdomen fortsätter. Kolinesterashämmare hindrar nedbrytningen av signalsubstansen acetylkolin som förmedlar kolinerga signaler i synapserna och motverkar på så vis effekten av att allt fler neuron dör. Behandlingen förbättrar uppmärksamhet, koncentrationsförmåga och andra exekutiva förmågor hos patienter med mild till måttlig Alzheimers sjukdom. Ungefär två tredjedelar svarar på behandlingen, men skillnaden i effekt jämfört med placebo är liten. Behandlingen kan ändå bidra till att upprätthålla patientens intellektuella och funktionella förmåga en tid. Kolinesterashämmare ger biverkningar som illamående, kräkningar och diarré hos mellan 10 och 15 procent av patienterna. Donepezil (Aricept) Galantamin (Reminyl) Rivastigmin (Exelon) Glutamatantagonister stabiliserar glutamataktiviteten i NMDA-receptorn, men den exakta verkningsmekanismen är inte känd. Läggs till senare i processen till patienter med måttlig till svår Alzheimers sjukdom. Skillnaden i effekt jämfört med placebo är liten, men kan ändå bidra till att upprätthålla patientens intellektuella och funktionella förmåga en tid. Memantin ger inte mer biverkningar än placebo. Memantin (Ebixa) 3
Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront LMV ställde fem frågor till Ingvar Karlsson, docent och överläkare inom äldrepsykiatrin vid Sahlgrenska akademien i Göteborg.»Läkemedlen kan bromsa sjukdomen indirekt«vad är den största utmaningen i behandlingen av Alzheimersjuka patienter? Det är att ta hand om människor som får diagnosen Alzheimers sjukdom, eller någon annan demensdiagnos, när de inser att det kommer att leda till kognitiv invaliditet och död. Det gäller att hjälpa dem att acceptera detta. Utmaningen ligger därför väldigt mycket mer på ett psykologiskt plan än på ett medicinskt, anser jag. Vi måste se det mänskliga lidandet och ta hand om det. Bör läkemedel mot Alzheimers sjukdom sättas in så tidigt som möjligt eller så sent som möjligt? De ska sättas in så tidigt som möjligt när man har en klar diagnos. För även om dagens läkemedel rent biologiskt inte kan påverka sjukdomens fortskridande visar studier att ett tidigt insättande fördröjer tidpunkten då den drabbade måste placeras på ett sjukhem. Dessutom kan det vara så att läkemedelsbehandlingen faktiskt påverkar sjukdomens fortskridande på ett indirekt sätt. Allt talar för att kognitiv stimulans och aktivitet motverkar utvecklingen av Alzheimers sjukdom och med behandling kan patienterna vara med och vara aktiva längre. Efter en tid försämras ändå den kognitiva förmågan trots läkemedelsbehandlingen. Hur länge ska läkemedlen användas och när bör de sättas ut? Här finns ingen vetenskapligt grundad kunskap eftersom alla studier har haft syftet att visa effekt tidigt i sjukdomen. Men den acetylkolinbrist som läkemedlen åtgärdar i början kvarstår sannolikt hela tiden vilket gör att de teoretiskt också bör kunna hjälpa under hela tiden. Kliniskt ser man dock olika effekter av läkemedelsbehandling i olika stadier av sjukdomen. I början ser man en förstärkning av de kognitiva funktionerna, längre fram är de som behandlas med läkemedel mer sociala även om deras kognitiva förmåga har försämrats. Slutligen är det visat att patienter som får behandling har mindre så kallade beteendesymtom. Så egentligen ska man nog inte sätta ut medicinerna förrän, möjligen, alldeles i slutfasen när patienten är i ett mer vegetativt stadium. Vad kan man göra för att underlätta livet förutom att sätta in läkemedel? En väldigt viktig insikt är att läkemedel och omgivning hänger ihop. Man har till exempel visat att patienter som bor själva Ingvar Karlsson anser att den största utmaningen i behandlingen är att hjälpa patienterna att acceptera sjukdomen. utan mycket sociala kontakter svarar sämre på läkemedlen. Därför är det väldigt viktigt att kombinera läkemedelsbehandlingen med yttre faktorer som stärker sociala beteenden. En sådan sak är dagverksamhet för dementa. En annan är att ha sjukhem med speciellt omhändertagande av dementa. Tyvärr görs inte detta i den utsträckning det skulle behövas, ofta på grund av personal- och pengabrist, men det är ett kortsiktigt sätt att se på detta. Det är visat att en bra behandling och omhändertagande fördröjer tiden till att patienter behöver placeras på sjukhem därför kan man samhällsekonomiskt göra stor vinster på att ta hand om de dementa på ett bra sätt. Hur drabbar sjukdomen de anhöriga? De anhöriga är en lite bortglömd grupp som belastas väldigt mycket vid en demenssjukdom. Bland kvinnliga anhöriga har man sett att runt hälften utvecklar en depression, och det är ibland en ganska djup depression. Det kan te sig som ett utmattningssyndrom. Inte sällan är det så att jag efter den initiala behandlingen av den som lider av demenssjukdomen måste byta fokus och stödja och behandla den anhöriga också. Man kan se det som en slags följdsjukdom hos de anhöriga, en speciell typ av utmattningsdepression. I pipeline: Sex substanser som kan stoppa sjukdomen. Bapineuzumab, AAB-001 En humaniserad monoklonal antikropp mot N-terminalen av beta-amyloid. Har visat vissa positiva effekter i flera fas II-studier. Svåraste biverkan hittills; ödem hos var tionde patient. I fas III. Solanezumab, LY2062430 En humaniserad monoklonal antikropp riktad mot ett fragment mitt i beta-amyloidmolekylen. Binder till lösliga former av amyloid och har i fas II eliminerat proteinet. I fas III. Gammagard, IVIg Immunoglobulin innehållande humanantikroppar mot betaamyloid. Har visat viss förbättring på kliniska parametrar i fas II-studier som sträckt sig över 18 månader. I fas III. 4 /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden mars 2012. LmV.
Västvärldens åldrande befolkning har kraftigt ökat intresset för läkemedelsforskning kring Alzheimers sjukdom. Men framgångarna har hittills uteblivit. Efter en rad misslyckanden börjar nu ledande Alzheimerforskare ifrågasätta teorierna bakom sjukdomen. Vården av Alzheimersjuka kostar bara i Sverige 50 miljarder varje år och den som först kommer med ett läkemedel som kan bromsa eller stoppa sjukdomsutvecklingen kan räkna med stora intäkter. Det vet läkemedelsföretagen och det finns idag uppskattningsvis en bit över hundra läkemedelskandidater i pipeline. Men än så länge har framgångarna uteblivit. Vi har varit i en fas där det har visat sig att många av idéerna har fallerat. Det har rapporterats bra data i fas II, men när de kommer över i större studier i fas III så håller de inte, säger Bengt Winblad, professor i geriatrik vid Karolinska institutet, som rankas som världens mest inflytelserika Alzheimerforskare av tidskriften Journal of Alzheimer s Disease. alzheimer»alzheimerforskningen står vid ett vägskäl«ända sedan de så kallade amyloida placken första gången upptäcktes i hjärnan hos avlidna Alzheimerpatienter 1984 har en central hypotes bakom sjukdomen varit att de orsakar nervcellsdöden. Forskningen har därför inriktat sig på att stoppa proteinet, men ännu utan framgång. Bengt Winblad nämner vaccin mot beta-amyloid som ett exempel. Här fick vi ju väldigt mycket biverkningar, med patienter som dog i encefalit. När de obducerades kunde vi se att amyloiden visserligen var borta från stora delar av hjärnan, men trots det hade patienternas sjukdom utvecklats lika fort som hos de andra, säger han. Ett annat angreppssätt är att hämma de enzym som klipper fram beta-amyloiden från det så kallade amyloid prekursorproteinet, APP. Vi körde några av de studierna också, men patienterna drabbades av biverkningar som pigmentförändringar, diarréer och guldfärgat hår. De enzymerna har uppenbart andra substrat som de också verkar på, säger han. Mycket av det omedelbara hoppet står nu till tre kandidater vars fas III-studier kommer att bli klara under 2012. Det är dels ett immunoglobulin och dels de två monoklonala antikropparna solanezumab och bapineuzumab. Alla tre är exempel på passiv immunisering och ett slags sista halmstrå i hypotesen om att det kan gå att TEST. Fyra frågor om Alzheimer: 1 2 3 4 Vilka delar av hjärnan drabbas vid Alzheimers sjukdom? Hur behandlas konfusion hos Alzheimersjuka? När bör Alzheimerläkemedlen sättas ut? Forskarnas hopp om nya läkemedel står nu till tre substanser. Vilka? Svar på alla frågor finns i Kunskapsakuten! Du hittar dem även på www.lakemedelsvarlden.se/facit använda immunsystemet för att stoppa Alzheimers sjukdom. Forskningen står vid ett vägskäl nu. Vi får ju snart resultaten från de tre studierna som kommer att ge oss vägledning om det är tillräckligt att bara påverka beta-amyloid, men jag är inte helt optimistisk, säger Bengt Winblad. Han skissar istället på nya framtida strategier. Som att använda en cocktail av olika läkemedel som har visat en viss positiv effekt för att försöka slå mot flera mekanismer samtidigt eller att finna en molekyl med flera olika verkningsmekanismer. Men det kan till och med vara så att hela teorin kring vad som orsakar Alzheimers sjukdom behöver förändras. Det kanske är så att vi tänker fel. Vi vet numera att beta-amyloid går in i cellerna och där framförallt skadar mitokondrierna, som förser cellerna med energi. Förstör man dem så förstörs synapserna och det skulle kunna vara en förklaring till Alzheimers sjukdom, säger Bengt Winblad. Flera läkemedelsföretag har nyligen byggt upp mitokondrieavdelningar för att utforska området och Bengt Winblads grupp jobbar intensivt med att försöka hitta sätt att förhindra att beta-amyloid tas upp av mitokondrierna. Men det är långt kvar innan det går att säga om detta är en framkomlig väg. Vi har nya tankar och idéer, men det kommer tyvärr inte resultera i något nytt läkemedel inom fem år, säger Bengt Winblad. Latrepirdin, Dimebon En icke-selektiv antihistamin tidigare godkänd i Ryssland. Ökar halten acetylkolin och blockerar NMDA-receptorer. Två ryska studier har visat god effekt, men en större amerikansk studie visade ingen effekt. I fas III. Dokosahexaensyra, DHA Den mest förekommande omega-3-fettsyran i hjärnan, nödvändig för hjärnans tillväxt och utveckling. Trots flera epidemiologiska positiva fynd har kliniska studier ännu inte visat något skydd mot Alzheimers. I fas III. Epigallokatekingallat, EGCG En antioxidant från grönt te. Har flera intressanta effekter; påverkar mitokondriernas funktion, inducerar alfa-sekretas och förhindrar aggregeringen av beta-amyloid. I fas II-III. CAD-106 Ett peptidvaccin som skapar en aktiv immunisering mot de första sex aminosyrorna i beta-amyloid. Har genererat antikroppssvar i människa, men ännu inte visat effekt på kliniska parametrar. I fas II. 5