Profylax och behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor Behandlingsrekommendation Profylax och behandling med antiretrovirala läkemedel och elektivt kejsarsnitt sänker radikalt risken för smittöverföring av hiv från mor till barn. De senaste årens erfarenheter har lett till en ökad medvetenhet om risken för resistens hos virus och betydelsen av låg virusmängd vid tidpunkten för förlossningen. Läkemedelsverket och Referensgruppen för antiviral terapi, RAV, har vid ett expertmöte den 3 februari 2005 på nytt uppdaterat behandlingsrekommendationen från 1999 (1). En tidigare uppdatering gjordes 2002 (2). Syftet var nu att utifrån klinisk erfarenhet, nya data från studier, nya läkemedel samt internationella rekommendationer ge uppdaterade råd och riktlinjer till sjukvården. Nytt är ett avsnitt om uppföljning av barn till hiv-infekterade kvinnor. Bakgrund Mer än 90 % av alla hiv-infekterade barn i världen har smittats av modern under fosterlivet, i samband med födelsen eller via amning. Man beräknar att mer än 700 000 barn smittas på detta sätt varje år. De allra flesta föds i Afrika och mortaliteten är där mycket hög under de första levnadsåren. Utan behandling med läkemedel mot hiv eller andra preventiva åtgärder är frekvensen av hiv-1-transmission från mor till barn 15 25 % om modern inte ammar. Tilläggsrisken vid amning är 10 15 % (Evidensgrad 1a). Kvinnans virusnivå i plasma vid förlossningen har stor betydelse för risken för smittöverföring till barnet (Evidensgrad 1a). Merparten av smittade barn infekteras sannolikt i samband med födelsen. Profylax med zidovudin och elektivt kejsarsnitt har oberoende av varandra sänkt risken för transmission till barnet och om åtgärderna kombineras beräknas risken för att barnet smittas vara under 2 % (Evidensgrad 1b). Transmissionsfrekvensen är cirka 1 % om kvinnan får antiretroviral kombinationsterapi (minst tre preparat) som leder till icke detekterbart virus i blodet (3) (Evidensgrad 2a). Låg virusnivå utan antiretroviral behandling är däremot inte ett lika säkert skydd mot smittöverföring. Även om hiv-rna nivån hos kvinnan är <1 000 kopior/ ml medför läkemedelsprofylax en cirka tiofaldig minskning av risken för barnet att smittas (4). I USA var smittöverföringen från mor till barn 20 25 % fram till 1994. Den har därefter minskat och är vid kombinationsbehandling av modern och profylax till barnet nu 1 2 % (5). I Europa har utvecklingen varit densamma (5,6). I Sverige, före användningen av zidovudin som profylax, var smittöverföringen 25 % (21/85 barn) under perioden 1985 1993. Under åren 1994 1998, innan elektivt kejsarsnitt rekommenderades generellt, smittades fem av 87 barn (5,7 %) och under åren 1999 2003 har ett barn smittats (0,7 %; 1/142), vilket skedde 1999. Under denna sistnämnda tidsperiod förlöstes 80 % av kvinnorna med elektivt kejsarsnitt före etablerat värkarbete och 60 % av dem behandlades med tre eller flera antiretrovirala preparat under graviditeten (7). Riskfaktorer för smittöverföring Faktorer hos den gravida kvinnan som ökar risken för transmission av hiv från mor till barn är framför allt hög virusmängd i blodet, symtomgivande hiv-infektion och lågt antal CD4+ T-lymfocyter (CD4-celler). Förlossningsrelaterade riskfaktorer är lång tid mellan vattenavgång och förlossning, vaginal förlossning, korioamnionit och prematur förlossning. Förlossningssätt Förlossning med elektivt kejsarsnitt har visats minska mor-barn transmissionen av hiv med cirka 50 % (Evidensgrad 1b). Elektivt kejsarsnitt innebär en viss risk för komplikationer såsom trombos, infektion och blödning. Mot den bakgrunden diskuteras om det är motiverat att utföra elektivt kejsarsnitt för att eventuellt uppnå en ännu mindre risk för transmission till barnet i de fall icke-detekterbara virusnivåer i plasma uppnåtts under kombinationsbehandling (3). Argument som talar för kejsarsnitt är att hiv kan finnas i förlossningskanalen även om det inte är påvisbart i plasma. Vidare ökar risken för smittöverföring i samband med komplicerade vaginala förlossningar, till exempel vid behov av instrumentella ingrepp, långdraget värkarbete eller lång tid mellan vattenavgång och förlossning. Praktiska överväganden, såsom möjlighet till planering, förlossning dagtid och tillgång till van personal är faktorer som också talar för elektivt kejsarsnitt. Det finns studier som talar för att antiretroviral kombinationsbehandling ökar risken för förtidsbörd (8,9). Därför rekommenderas att kejsarsnittet planeras till två till tre veckor före beräknad förlossning (Rekommendationsgrad B). Hiv-läkemedel under graviditet Behandling med läkemedel mot hiv under graviditet kan ske med två syften; dels att behandla kvinnans hiv-infektion, dels att förhindra transmission av virus till barnet. Risken för resistens hos virus, betydelsen av låg virusmängd vid tidpunkten för förlossningen, anpassningen till moderna behandlingsrekommendationer för icke-gravida och det virologiska behandlingsmålet <50 hiv-rna-kopior/ml plasma, innebär 26 Information från Läkemedelsverket 4:2005
att praxis idag oftast är att ge minst tre preparat som profylax även om behandling inte är motiverad för kvinnans egen skull (CD4-celler >200 350). Försiktighet bör generellt iakttas med nyintroducerade läkemedel. Utifrån tillgängliga data avrådes från användning av stavudin och didanosin i kombination under graviditet pga. risken för laktacidos (Rekommendationsgrad C). Vid behandling med indinavir eller atazanavir under sista trimestern bör risken för hyperbilirubinemi hos barnet beaktas (Rekommendationsgrad D). Hiv-behandling kan ibland vara förenad med biverkningar som är särskilt svåra att bedöma och hantera under graviditet, t.ex. gastrointestinala besvär, anemi och trötthet. Det kan således vara svårt att skilja mellan graviditetsbetingade symtom och läkemedelsbiverkningar. De senaste årens ökade erfarenheter av antiretroviral terapi (t.ex. zidovudin, lamivudin, nelfinavir, abakavir) under graviditet har lett till att oron för fosterskadande effekter minskat, när det gäller flera av hiv-läkemedlen. Under första trimestern är dock efavirenz kontraindicerat pga. teratogen effekt, och stor försiktighet måste iakttas med nya läkemedel. Barn som exponerats för antiretrovirala läkemedel under fosterlivet har inte kunnat följas tillräckligt länge för att eventuella skadliga effekter på längre sikt (mer än 10 år) skall kunna bedömas. Av den anledningen är långtidsuppföljning av även osmittade barn till hivinfekterade mödrar angelägen. Resistens hos hiv All hiv-behandling som tillåter virusförökning är förenad med stor risk för resistensutveckling. Resistent virus hos gravida kvinnor är oftast ett resultat av tidigare terapisvikt. Resistens kan också finnas hos tidigare obehandlade kvinnor och vara ett resultat av smitta med resistent virus t.ex. från partner med terapisvikt. Om det hos kvinnan finns detekterbart virus i tillräckliga mängder, > ca 500 kopior/ml, kan och bör resistensbestämning utföras. Analys kan även utföras på sparade frysta (-20 eller -70 C) plasmaprover. Erhållna resultat kan behöva tolkas i samråd med expert på hiv-behandling och tidigare behandlingshistoria bör beaktas. Vid resistens bör terapin oftast modifieras och en utvidgad profylax ges till barnet. Konsekvenserna för barnet blir stora om det smittas med resistent virus eftersom de terapeutiska alternativen då redan från början är begränsade. En särskild problematik innebär resistensutveckling mot nevirapin när det används som profylax mot mor-barnsmitta (10). I de fall nevirapin används tillsammans med annan profylax som skall sättas ut efter förlossningen, bör övriga preparat utsättas fyra veckor senare (Rekommendationsgrad D). Nevirapinets långa halveringstid, framför allt efter enstaka doser, medför annars att det i praktiken kommer att fungera som monoterapi sedan övriga preparat försvunnit från moderns blodcirkulation, med stor risk för resistensutveckling som följd. Även lamivudin har lång halveringstid, men data som underlag för rekommendation om handläggning i samband med utsättning av lamivudin saknas. Farmakokinetik under graviditet och placentapassage De fysiologiska förändringar som sker under en graviditet kan påverka ett läkemedels farmakokinetik genom effekter på dess absorption, distribution och/ eller elimination. Nettoeffekten för ett enskilt läkemedel är svår att förutse och kan leda till såväl höjda som sänkta läkemedelskoncentrationer hos gravida jämfört med icke-gravida. Det är därför viktigt att ett läkemedels farmakokinetik studeras även hos gravida kvinnor för att kunna bedöma om dosändring är indicerad under graviditet. Baserat på den begränsade information som finns om antiretroviral behandling av gravida föreligger ingen rekommendation om dosändring för följande hiv-läkemedel: zidovudin, didanosin, lamivudin, stavudin, abakavir, nevirapin, saquinavir/r och nelfinavir (1 250 mg 2). En sänkning av läkemedelskoncentrationerna vid behandling under graviditet finns rapporterad för följande läkemedel: lopinavir/r, indinavir, saquinavir och nelfinavir (750 mg 3) (11). För övriga läkemedel saknas information. Sammantaget är underlaget för framför allt proteashämmarna, med undantag av nelfinavir i tvådos, otillräckligt för att kunna ge rekommendationer om dosering till gravida. Om möjligt bör därför doseringen av dessa vägledas med hjälp av koncentrationsbestämning. Detta borde göras inom ramen för en klinisk studie. Behovet av en sådan är således stort och förutom totalkoncentrationen bör den fria koncentrationen av läkemedlet undersökas. De flesta nukleosidanaloger (NRTI) passerar över placenta till fostret i stor utsträckning (ex. zidovudin, lamivudin, abakavir), medan proteashämmare i studerade fall gör det i endast mycket liten omfattning (ex. nelfinavir, saquinavir). Nevirapin passerar snabbt och fullständigt placenta och ger en hög koncentration i barnet om modern intar preparatet minst en timme före förlossning. Läkemedlens effekter på foster och barn Zidovudin är det antiretrovirala läkemedel för vilket det finns mest data. Ingen ökad frekvens missbildningar har konstaterats, ingen påverkan på tillväxt, utveckling eller immunologiska parametrar och heller ingen ökad förekomst av maligniteter. En reversibel anemi har dokumenterats hos såväl zidovudin- som zidovudin + lamivudin-exponerade nyfödda. Ett litet antal fall av svåra neurologiska symtom och tecken på mitokondriell sjukdom hos zidovudin- och zidovudin + lamivudin-exponerade barn har rapporterats (12) men har ej kunnat verifieras i undersökningar av mycket stora barnkohorter i övriga Europa och USA (9,13). Information från Läkemedelsverket 4:2005 27
Till databasen Pregnancy Registry hade 4 708 graviditetsutfall efter prospektivt följda antiretroviralt behandlade gravida kvinnor rapporterats den 31 juli 2004. I 1703 av dessa fall hade kvinnan behandling under första trimestern. För zidovudin, lamivudin, stavudin, abakavir, nevirapin och nelfinavir är antalet rapporterade graviditeter tillräckligt stort för att analyseras separat. Ingen ökad förekomst av kongenitala missbildningar har noterats i dessa fall (14). Djurstudier har visat teratogena effekter av efavirenz. Därutöver finns retrospektiva fallrapporter om neuralrörsdefekter hos barn som exponerats för efavirenz under fosterlivet. Därför avrådes från behandling med efavirenz under graviditet, framför allt under första trimestern (Rekommendationsgrad B). Allmänna rekommendationer En förutsättning för förebyggande åtgärder mot smittöverföring från mor till barn är att kvinnans hivinfektion är känd under graviditeten. Därför skall alla gravida kvinnor i Sverige enligt Socialstyrelsens nya föreskrift erbjudas hiv-test och rådgivning angående skydd mot smitta och smittöverföring av hiv. Denna föreskrift omfattar även erbjudande till alla gravida kvinnor av testning för hepatit B och syfilis (15). I Sverige har vi haft rekommendationen om hiv-test av gravida kvinnor sedan 1987, med hög acceptans. Det är viktigt att mödravårdscentralernas personal utbildas och uppdateras om hiv så att testet med tillhörande rådgivning kan erbjudas på ett professionellt och förtroendeskapande sätt. Enligt smittskyddslagen skall varje hiv-infekterad person ha en behandlande läkare som har ett informationsansvar angående smittskydd. Antikonception och barnönskan bör diskuteras och belysas ur många perspektiv, t.ex. ur smittskyddssynpunkt, socialt och existentiellt. De senaste årens behandlingsframsteg har lett till att alltfler hiv-infekterade individer planerar för familj och barn. Många hiv-infekterade kvinnor har redan välfungerande behandling när de planerar för eller påbörjar en graviditet. Läkare som behandlar hiv-infekterade kvinnor skall diskutera graviditet och preventivmedel med sina patienter, informera om läkemedlen och vid behov ändra behandlingen vid planerad graviditet. Vid planerad eller konstaterad graviditet skall kvinnan/paret informeras om vad som är känt och okänt om såväl kort- som långtidseffekter av hiv-läkemedel på barn som exponeras under fosterlivet. I de fall där ena parten är infekterad och den andra inte, bör paret ges information och råd om hur smittrisken kan minskas om paret önskar få barn. Ett nära samarbete krävs mellan kvinnoklinik, barnklinik, infektionsklinik och laboratorier för att informationen och omhändertagandet skall bli så bra som möjligt. Elektivt kejsarsnitt två till tre veckor före beräknad förlossning rekommenderas (Rekommendationsgrad A). Antibiotikaprofylax bör ges till kvinnan i samband med kejsarsnittet (Rekommendationsgrad B). Om patienten är i aktivt förlossningsarbete bör akut kejsarsnitt övervägas om inte förlossningen framskridit alltför långt. Vid lång tids vattenavgång, framför allt i kombination med feber och/eller tecken på amnionit, är risken för bakteriell komplikation hos kvinnan ökad vid kejsarsnitt, varför detta bör undvikas. Kvinnan skall inte amma sitt barn (Rekommendationsgrad A). Faktaruta 1 Kontroller under graviditet Läkarkontroll och bestämning av CD4-cellstal en gång varje trimester cirka graviditetsvecka 10, 20 och 30, samt i samband med förlossningen Bestämning av hiv-rna en gång varje trimester (se ovan), cirka två till tre veckor före planerad förlossning, samt i samband med förlossningen Om dessa tidpunkter ej sammanfaller med följande händelser görs ytterligare provtagning: Inför behandlingsstart. Inför förändringar i behandlingen Fyra veckor efter insatt eller förändrad behandling. Om behandlingen inleds sent under graviditeten tas provet en till två veckor efter behandlingsstart Det virologiska målet med behandlingen är att uppnå icke detekterbar virusnivå (<50 kopior/ml) före partus. Resistensbestämning rekommenderas på de prover som tas före behandlingsstart och inför förändringar i behandlingen, men kan vara tekniskt svår att utföra vid virusmängd <500 kopior/ml) Bestämning av läkemedelskoncentrationer kan övervägas 14 dagar efter insatt behandling Vid behandlingssvikt Vid användning av läkemedel med ofullständig dokumentation om serumkoncentrationer under graviditet. 28 Information från Läkemedelsverket 4:2005
Specifika rekommendationer i olika situationer 1. Tidigare obehandlad hiv-infekterad gravid kvinna 1a. Gravida kvinnor med hiv-infektion som i sig inte är behandlingskrävande (symtomfri och med CD4- cellstal >200 350) bör ges profylax för att minska risken att överföra hiv till barnet. Kombinationsbehandling bör ges med minst tre läkemedel, två nukleosidanaloger (NRTI) + proteashämmare (PI) (Rekommendationsgrad B). Zidovudin bör vara en av NRTI och kombinationen zidovudin + lamivudin rekommenderas i första hand (Rekommendationsgrad B). Av PI rekommenderas i första hand lopinavir/r (Rekommendationsgrad D). Nelfinavir, som är den PI med vilken det föreligger störst erfarenhet av användning under graviditet, kan dock användas vid låga virusnivåer (<10 000 kopior/ml). NNRTI (icke nukleosidanalog) bör undvikas i kombinationsbehandling, efavirenz på grund av teratogenicitet och nevirapin pga. risken för allvarliga biverkningar hos kvinnor med CD4-cellstal över 200 250 (16). Dessutom finns stor risk för resistensutveckling veckorna efter avslutad NNRTI-behandling. För kontroller under graviditet, se Faktaruta 1. Det finns inga studier som ger underlag för en absolut rekommendation om när behandlingen skall påbörjas. Profylax bör dock ej ges under första trimestern. Teoretiska och praktiska överväganden talar för att behandlingen bör påbörjas i vecka 16 20 (Rekommendationsgrad D). Intravenöst zidovudin ges dessutom till kvinnan vid partus och zidovudin per os till barnet. Om behandlingsmålet (hiv-rna < 50 kopior/ml) ej uppnås före förlossningen rekommenderas tillägg av nevirapin i engångsdos till mor och barn. Den profylaktiska medicineringen kan oftast sättas ut efter förlossningen hos kvinnor i denna grupp, eftersom de ej bedömts behöva egen behandling. Om nevirapin givits skall övriga läkemedel hos kvinnan bibehållas under fyra veckor för att minska risken för resistensutveckling (Rekommendationsgrad D). Se Faktaruta 2 för dosangivelser i olika situationer. Faktaruta 2 Dosering av antiretrovirala läkemedel vid användning som profylax mot mor-barnsmitta Kvinnan under graviditet I princip ges samma doser som till icke-gravida. Dosjustering kan behöva göras i vissa fall, se under Farmakokinetik Behandlingsstart i normalfallet graviditetsvecka 16 20. Vid förlossning Intravenös infusion med zidovudin 2 mg/kg under 1 timme, därefter 1 mg/kg/timme tills barnet är fött. Vid kejsarsnitt startas infusionen 4 timmar före beräknat ingrepp. Barn födda > vecka 34 Zidovudin (mixtur 10 mg/ml) 2 mg/kg 4 per os i 4 (evidensgrad 5) 6 (evidensgrad 1b) veckor. Då per oral behandling ej kan ges: Zidovudin 1,5 mg/kg intravenöst var 6:e timme. Behandlingsstart vid 8 12 timmars ålder. Barn födda < vecka 34 Zidovudin 1,5 mg/kg intravenöst eller 2 mg/kg per os var 12:e timme. Doseringsintervallen minskas till var 8:e timme efter 4 veckor om barnet är fött < vecka 30 och efter 2 veckor om det är fött > vecka 30. I speciella fall (se text) Nevirapin (endast som tillägg, ej monoterapi) Kvinnan Tablett 200 mg (alternativt 20 ml oral lösning 50 mg/5 ml) per os i engångsdos 4 12 timmar före barnets beräknade födelse. Barnet Oral lösning 50 mg/5 ml, 2 mg/kg per os i engångsdos vid 2 3 dygns ålder. Om kvinnan ej hunnit få nevirapin tidigare än 1 timme före förlossningen ges barnet dessutom en dos om 2 mg/kg omedelbart efter födelsen. Vid höga hiv-rna hos modern inför förlossningen görs ställningstagande till kombinationsterapi som profylax till barnet. Andra antiretrovirala medel till nyfödda barn, behandlingstid 4 6 veckor per os Didanosin (tuggtablett 50 mg, som delas) 60 mg/m 2 2 Lamivudin (mixtur 10 mg/ml) 2 mg/kg 2 Stavudin (mixtur 1 mg/ml) 0,5 mg/kg 2 till 2 veckors ålder, därefter 1 mg/kg 2 Lopinavir/r (mixtur 80 mg lop/20 mg rit/ml) 12 mg lop/3 mg rit/kg 2 Information från Läkemedelsverket 4:2005 29
1b. Gravida kvinnor med hiv-infektion som bör behandlas för sin egen skull, t.ex. på grund av symtomgivande infektion eller lågt CD4-cellstal bör ges kombinationsbehandling med minst tre läkemedel, i första hand zidovudin, lamivudin och lopinavir/r. NNRTI bör undvikas (se 1a). Om möjligt bör behandling undvikas under första trimestern. Zidovudin bör ingå i kombinationen (Rekommendationsgrad A). Se Hiv-läkemedel under graviditet angående preparatval i övrigt. Se Faktaruta 1 angående monitorering. Intravenöst zidovudin ges till kvinnan vid partus och zidovudin per os till barnet. Vid detekterbart virus inför förlossningen ges nevirapin i engångsdos till mor och barn (17), se 1a. För doser, se Faktaruta 2. 2. Kvinna som redan behandlas med antiretrovirala medel inför och vid konstaterad graviditet 2a. Inför planerad graviditet Om kvinnan/paret planerar en graviditet är huvudregeln att behandlingen skall fortsätta med de läkemedel som kvinnan redan har. Läkemedel med befarad teratogen effekt, såsom efavirenz, ersätts dock med andra läkemedel. För behandling med övriga preparat och risker under graviditet, se under Hiv-läkemedel under graviditet och nedan under 2b. Hos kvinnor som behandlas med nyligen introducerade läkemedel där dokumentationen är begränsad bör övergång till mer beprövad behandling övervägas. Vid terapibyten bör resistensanalys på tidigare tagna plasmaprover övervägas och tidigare behandlingshistoria beaktas. 2b. Vid konstaterad graviditet När en framgångsrikt behandlad kvinna blir gravid under pågående behandling är huvudregeln att läkemedelsterapin skall fortsätta. I vissa fall bör modifiering av terapin ske. Efavirenz bör bytas ut och kvinnan informeras om den befarade ökade risken för fosterskada. Ultraljudsundersökning kan eventuellt ge ytterligare vägledning i beslutet om ett eventuellt avbrytande av graviditeten. Vid indinavir- eller atazanavirbehandling bör terapibyte övervägas pga. risken för hyperbilirubinemi hos barnet. Kombinationen stavudin och didanosin bör undvikas under graviditet på grund av den ökade risken för laktacidos hos kvinnan. Om terapibyte görs bör behandlingen innehålla zidovudin såvida det inte tidigare förelegat terapisvikt på zidovudinbehandling, allvarliga zidovudinbiverkningar eller dokumenterad resistens mot zidovudin. Zidovudin ges intravenöst vid förlossningen även vid resistens hos moderns virus (Rekommendationsgrad D). Om kvinnan behandlas med stavudin sätts kvällsdosen ut dygnet före liksom morgondosen på förlossningsdagen på grund av antagonism med zidovudin. Barnet behandlas med zidovudin såvida inte resistens påvisats. Vid känd eller starkt misstänkt zidovudinresistens hos moderns virus ges profylax till barnet efter individuell bedömning. För doser, se Faktaruta 2. 2c. Behandlingssvikt Kvinnor med sviktande behandling skall handläggas enligt gällande riktlinjer för icke-gravida (18) i syfte att uppnå lägsta möjliga virusnivå vid förlossningen. Angående val av preparat och användning av zidovudin till mor och barn, se avsnitt 2b. Vid behandlingssvikt med mycket begränsade terapeutiska alternativ kan behandlingen fortsätta oförändrad fram till vecka 30 32. Därefter bör intensifiering av behandlingen med tillägg av ytterligare preparat övervägas i syfte att uppnå en så låg virusmängd som möjligt i samband med förlossningen (Rekommendationsgrad D). Nevirapin till mor och barn i samband med förlossningen bör också övervägas. Barnet behandlas i övrigt enligt 2b. Ett alternativ i dessa fall kan vara att ge barnet en kombinationsterapi med minst tre preparat i enlighet med resistensmönstret hos moderns virus och tidigare behandling. 3. Kvinna som tidigare behandlats med zidovudin eller varit gravid och fått zidovudinprofylax, men som för närvarande är obehandlad Risken för zidovudinresistens bör beaktas vid valet av behandling. Resistensbestämning bör utföras på sparat prov från slutet av tidigare behandlingstillfälle med terapisvikt och/eller från tidigare förlossning. Beroende på om hiv-infektionen hos kvinnan är behandlingskrävande ges sedvanlig kombinationsterapi enligt 1a eller 1b. I samband med förlossningen ges dessutom zidovudin till mor och barn (Faktaruta 2). Om resistensbestämning visar zidovudinresistens bör en individuell utformning av barnets behandling göras med hänsyn tagen till resistensmönstret och moderns tidigare behandling (Rekommendationsgrad D). 4. Hiv-diagnos sent i graviditeten eller i samband med förlossning 4a. En kvinna som tidigare är obehandlad och som upptäcks vara hiv-infekterad sent i graviditeten, dvs. ungefär en månad eller mindre före beräknad förlossning, ges profylax eller behandling med kombinationsterapi enligt avsnitt 1b. Zidovudin ges också under förlossningen och till barnet (Faktaruta 2). Om inte virusmängden i plasma före partus är <50 kopior/ml ges tillägg av nevirapin till mor och barn (Faktaruta 2). Vid höga virusnivåer i samband med partus, se 4b avseende profylax till barnet. 4b. Om hiv-infektionen hos kvinnan upptäcks i samband med förlossningen behandlas mor och barn med zidovudin och nevirapin (Rekommendationsgrad A), efter att blodprov säkrats för senare analys av hiv- RNA. På grund av hög risk för resistensutveckling mot nevirapin när det givits i detta sammanhang bör kombinationsbehandling inledas snarast, om möjligt under pågående förlossning, och fortsätta tills utredning givit vägledning om huruvida fortsatt behandling krävs. Om möjligt genomförs ett akut kejsarsnitt före kraftigt värkarbete och vattenavgång. Om nevirapin ej hunnit ges till modern, eller har givits mindre än en timme före barnets födelse, skall barnet dess- 30 Information från Läkemedelsverket 4:2005
utom ges en dos nevirapin per os snarast efter födelsen (Faktaruta 2). Barnets övriga profylax bör i dessa fall utgöras av en kombinationsterapi med minst tre preparat åtminstone tills moderns hiv-rna vid inkomsten analyserats. I första hand rekommenderas kombinationen zidovudin + lamivudin + lopinavir/r (Faktaruta 2) (Rekommendationsgrad D). Efter förlossningen skall kvinnans immunstatus utredas för ställningstagande till fortsatt antiretroviral behandling. Uppföljning av barn till hiv-infekterade kvinnor Barn till hiv-infekterade kvinnor bör följas med klinisk undersökning och provtagning för att säkerställa infektionsstatus (Faktaruta 3) och med avseende på eventuella negativa effekter av läkemedelsexposition under fosterlivet. Tidig diagnostik av eventuell hivinfektion är angelägen då risken för snabb progress av symtom och sviktande immunstatus är relativt stor under första levnadsmånaderna. Smitta hos barnet kan som regel fastställas vid ett till tre månaders ålder, då de flesta smittade barn har höga virusnivåer. Säker diagnos av hiv-infektion kräver att virus påvisas vid minst två olika tillfällen. Om barnet har två negativa hiv-1 DNA PCR-test >1 månads ålder, och med minst en månads mellanrum, är risken för att barnet är smittat mycket liten. Provtagning efter sex månaders ålder görs var sjätte månad tills moderns passivt överförda antikroppar mot hiv försvunnit från barnets blodcirkulation. Detta utgör bekräftelse på att virus inte överförts till barnet. Efter 18 månaders ålder bör barnet om möjligt följas kliniskt med ett till två års mellanrum så länge som föräldrarna önskar. Dokumentation av avsaknad av negativa långtidseffekter av exposition för hiv-läkemedel under fosterlivet utgör värdefull kunskapsbas i omhändertagandet av hiv-infekterade kvinnor med pågående eller planerad graviditet. För många föräldrar utgör också kontakten med den läkare som känner till barnets historia en trygghet och möjlighet att återkomma för rådgivning om barnets hälsa och utveckling. Rapportering av förlopp och utfall av graviditet hos hiv-infekterade kvinnor och uppföljningen av deras barn bör om möjligt ske inom ramen för den Europeiska Multicenterstudien, som för Sveriges del koordineras från Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge (3,6,8,9). Barn till hiv-infekterade kvinnor kan följa det svenska vaccinationsprogrammet i sin helhet. Beträffande BCG-vaccination till barn i riskgrupper för tuberkulosexposition rekommenderas att denna ges enligt vanliga principer om provtagningen vid sex månaders ålder utfallit negativt avseende hiv. Hiv-infekterade barn skall ej BCG-vaccineras. Referenser 1. Behandling vid graviditet hos HIV-infekterade kvinnor Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket nr 8, 1999:37 41. 2 Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor. Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket nr 5, 2002:55 60. 3. European Collaborative Study. Mother-to-child transmission of HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2005;40:458 65. 4. Ioannidis JPA, Abrams EJ, Ammann A, et al. Perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 by pregnant women with RNA virus loads <1000 copies/ml. J Infect Dis 2001;183:539 45. 5. Dorenbaum A, Cunningham CK, Gelber RD, et al. Twodose intrapartum/newborn nevirapine and standard antiretroviral therapy to reduce perinatal HIV transmission. A randomized trial. JAMA 2002;288:189 98. 6. European Collaborative Study. HIV-infected pregnant women and vertical transmission in Europe since 1986. AIDS 2001;15:761 70. 7. Navér L. Perinatal HIV-1 infection. Aspects on clinical presentation, viral dynamics and epidemiology. Akademisk avhandling, Karolinska University Press, Stockholm 2004. 8. The European Collaborative Study and the Swiss Mother + Child HIV Cohort Study. Combination antiretroviral therapy and duration of pregnancy. AIDS 2000;14:2913 20. 9. European Collaborative Study. Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life: the health of uninfected children born to HIV-infected women. JAIDS 2003;32:380 7. 10. Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S, et al. Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy. N Engl J Med 2004;351:229 40. 11. Mirochnick M, Capparelli E. Pharmacokinetics of antiretrovirals in pregnant women. Clin Pharmacokinet 2004; 43:1071 87. Faktaruta 3 Uppföljning av barn till hiv-infekterade kvinnor Klinisk undersökning och provtagning 0 2 dagar: Hb, LPK, TPK, hiv-antikroppar (ak), hiv-rna, hiv-1 DNA PCR Navelsträngsblod används ej pga. risken för kontamination från moderns blod 4 6 veckor: Hb, LPK, TPK, ASAT, ALAT, CK, laktat, CD4/CD8-celler, hiv-rna, hiv-1 DNA PCR 3 mån: Hb, LPK, TPK, CD4/CD8-celler, hiv-rna, hiv-1 DNA PCR + kontroll av ev. patologiska resultat på ASAT, ALAT, CK, laktat, tagna under barnets tid på antiretroviral profylax, dvs. vid 4 6 veckors ålder 6 mån: Hb, LPK, TPK, CD4/CD8-celler, hiv-ak, hiv-rna, hiv-1 DNA PCR 12 och 18 mån: Hiv-ak, hiv-rna, hiv-1 DNA PCR Uppföljningsschemat gäller barn med obestämbart eller negativt infektionsstatus. På konstaterat eller misstänkt hiv-infekterade barn behövs ställningstagande till behandling och tätare uppföljning och provtagning. Information från Läkemedelsverket 4:2005 31
12. Barret B, Tardieu M, Rustin P, et al. Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but uninfected infants: clinical screening in a large prospective cohort. AIDS 2003;17:1769 85. 13. The Perinatal Safety Review Working Group. Nucleoside exposure in the children of HIV-infected women receiving antiretroviral drugs: absence of clear evidence for mitochondrial disease in children who died before 5 years of age in five United States cohorts. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 2000;25:261 8. 14. The Antiretroviral Pregnancy Registry. Interim Report. 1 January 1989 through 31 July 2004. www.apregistry.com. 15. Socialstyrelsens föreskrifter om infektionsscreening av gravida. SOSFS;2004:13. 16. US Public Health Service Task Force. Recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. February 24, 2005. www.hivatis.org. 17. Lallemant M, Jourdain G, Le Coeur S, et al. Single-dose perinatal nevirapine plus standard zidovudine to prevent mother-to-child transmission of HIV-1 in Thailand. N Engl J Med 2004;351:217 28. 18. Antiretroviral behandling av HIV-infektion - Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket 2005:4. Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 32 Information från Läkemedelsverket 4:2005
Deltagarlista Deltagarnas jävsdeklarationer kan erhållas från Läkemedelsverket. Uppdateringen av behandlingsrekommendationen har utförts av en arbetsgrupp ur den expertgrupp som utarbetade den första rekommendationen som publicerades år 2002. Deltagarna i den ursprungliga expertgruppen har deltagit i arbetet genom att inför mötet inkomma med revideringsförslag och har också beretts möjlighet att faktagranska och kommentera den slutgiltiga versionen. Senior expert Jane Ahlqvist Rastad, Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Jan Albert, Virusavdelningen Smittskyddsinstitutet 171 82 Solna Bitr. överläkare Erik Belfrage Barnkoagulation Astrid Lindgrens Barnsjukhus 171 76 Stockholm Docent Ann-Britt Bohlin Barnmedicin 1 Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge 141 86 Stockholm Assistent Cristina Bergström Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Projektsamordnare Christina Brandt Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Magnus Gisslén, Infektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra 416 45 Göteborg Apotekare Anna-Karin Hamberg, Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Susanne Lindgren Kvinnokliniken Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge 141 86 Stockholm Överläkare PehrOlov Pehrson Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge 141 86 Stockholm Professor Anders Sönnerborg Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge 141 86 Stockholm Information från Läkemedelsverket 4:2005 33