2010-04-28 1(8) Kirurgisk behandling av varicer (åderbråck på benen) Frågeställning Vad är det vetenskapliga kunskapsläget för låginvasiva operationmetoder vid behandling av varicer (åderbråck på benen) jämfört med öppen operation avseende patientnytta, risker och kostnadseffektivitet? Metodrådets sammanfattande bedömning En stor andel av de patienter som har symtomgivande varicer (åderbråck på benen) behöver behandling. Den vanligaste orsaken till varicer är läckage i venens klaffar så att tömningen av blod från benen försvåras. För närvarande behandlas 300-350 patienter per år i Östergötland genom ett öppet kirurgiskt ingrepp. Nackdelen med den öppna operationen är att återfallsfrekvensen är hög att och metoden är behäftad med komplikationer. Dessutom är metoden relativt resurskrävande då operationen måste utföras på en operationsavdelning med möjlighet att ge narkos eller ryggbedövning. Sedan flera år finns det tre olika former av endovenös behandling (via kärlen); skumsklerosering, laser eller radiofrekvensablation. De har den fördelen att de kan utföras på ett mottagningsrum med enbart en operatör och en assistent och fordrar inte narkos eller ryggbedövning. Ingen av dessa metoder används än så länge i Östergötland. Skumsklerosering är den endovenösa metod som används mest internationellt. Metoden är dock förknippad med allvarliga komplikationer, och systematiska studier av hur vanliga de är saknas. Behandling med laser eller radiofrekvensablation är beskriven i flera studier av varierande vetenskaplig kvalitet, där ingen av studierna håller tillräckligt hög kvalitet för att på ett övertygande sätt klarlägga deras effekt på lång sikt. Det saknas vetenskapliga data rörande metodernas kostnadseffektivitet i förhållande till öppen operation. Sammanfattningsvis bedömer metodrådet att endovenösa behandlingsmetoder, både laser och radiofrekvensablation, är potentiellt intressanta. Kunskapsläget är för närvarande allt för bristfälligt för att kunna rekommendera deras införande som rutinmetoder. Fortsatta utvärderingar är angelägna.
2010-04-28 2(8) Beskrivning av metoden samt den förväntade målgruppens storlek Sjukdomen Det finns olika orsaker bakom uppkomsten av varicer. Venös insufficiens innebär ett otillräckligt avflöde av blod från benen som uppstår till följd av läckage i venens klaffar. Denna försämrade tömning av blodet från benet är förknippad med förhöjt blodtryck i benets vener. Venös insufficiens kan förekomma isolerat i det djupa eller det ytliga systemet, eller kombinerat i båda. Vidare kan insufficiensen förekomma isolerat i olika delar av venerna. Det finns olika uppfattningar huruvida varicer uppkommer genom att klaffen vid venens mynning fungerar sämre, eller om sjukdomen börjar i nedre delen av benet för att sedan sprida sig upp längs benet till dess att hela venen fungerar dåligt. Det är dock vanligt med millimeterstora kutana åderbråck och enstaka åderbråck (vidgade, slingriga och ibland missprydande subkutana vener) utan att någon av stammarna är påverkad. De flesta människor med varicer och venös insufficiens kommer inte att drabbas av ohälsa på grund av sina varicer [1]. Ett betydande antal patienter söker dock sjukvård på grund av upplevda kosmetiska besvär eller på grund av oro för framtida komplikationer, särskilt om någon närstående har drabbats av bensår eller djup ventrombos. De vanligaste symtomen av venös insufficiens är obehagskänsla i benen, vanligen beskrivet som molande värk, tyngdkänsla och klåda. Bensvullnad kan uppkomma som en följd av ett förhöjt tryck i venerna. Slutligen kan venös insufficiens (även enbart ytlig sådan) leda till eksem, lipodermatoscleros och bensår. Cirka en procent av alla individer med ytlig venös insufficiens utvecklar så småningom behandlingskrävande bensår. Diagnostik Förekomst av varicer, hudförändringar, ödem och sår ses vid en yttre undersökning. För att utvärdera huruvida insufficiens föreligger i det ytliga systemet finns ett kliniskt test (Trendelenburg), vilket har både låg specificitet och sensitivitet. Den diagnostiska säkerheten kan förbättras genom att använda en handhållen dopplerpenna, (HHD). Nackdelen är att HHD inte ger någon information huruvida insufficiens föreligger i det djupa vensystemet [1]. Ultraljudsundersökning med duplex är golden standard för undersökning av benets vener, eftersom man får information om både det ytliga och det djupa vensystemets anatomi och hemodynamik. Behandling I Östergötland erbjuds öppen kirurgisk behandling till patienter med duplexverifierad ytlig staminsufficiens och därav uppkomna a) uttalade besvär eller b) hudförändringar, bensår eller hotande bensår men utan djup venös insufficiens. Behandlingen riktar sig mot den insufficienta stammen, kosmetiskt besvärande åderbråck behandlas inte. Denna behandlingspolicy gäller sedan 2006. Det förekommer vissa mindre skillnader i operationsteknik vid öppen operation men huruvida dessa skillnader påverkar recidivfrekvens och livskvalitet är omdebatterat [3]. Operationen utförs vanligen i narkos eller ryggbedövning på en operationsavdelning och utförs till största delen som polikliniska ingrepp. Recidivfrekvensen (återfallsfrekvensen) är hög efter öppen operation och är i storleksordningen 20-50 procent. I en studie från Nya Zeeland [3] där man
2010-04-28 3(8) behandlat patienter som liknar den östgötska populationen, undersöktes patienterna efter 3 veckor, 3 månader samt efter 1, 3 och 5 år. Recidivfrekvensen steg successivt till 51.7 procent efter tre år. Efter denna tidpunkt tillkom endast ett fåtal recidiv. Ökningen representeras således av patienter som fått recidiv trots att operationen bedömts som lyckad 3 veckor postoperativt. Postoperativt får alla patienter en mindre blödning under huden av varierande utbredning. Den vanligaste komplikationen är infektion i ljumsksnittet. Nervskador, djup ventrombos (DVT), lungemboli och luftvägsinfektioner finns också beskrivna. Skador på djupa vener eller artären förekommer, men är sällsynta. Som ett alternativ till öppen operation finns tre olika former av endovenös behandling: Endovenös laserbehandling är en ny behandlingsform. Lasern genererar ett högintensivt ljus av en specifik våglängd, vilket via en tunn (500-600 nm) flexibel optisk fiber överförs ut i kärlet. Detta ger en värmeutveckling som kan nå över 1000 ºC omedelbart vid kateterspetsen, vilket leder till förångning samt proteinkoagulation med påföljande vävnadsnekros. Laserljuset absorberas helt inom 0,2-0,3 mm från kateterspetsen. Metoden kräver tumescentbedövning. Tumescent betyder svullen eller förstorad. Det syftar på en gammal teknik där lokalbedövning späds med koksalt till låga koncentrationer, och där ytterligare adrenalin tillsätts. Adrenalinets kärlsammandragande effekt medför att man får ett långsamt upptag av lokalbedövningen i blodet, vilket gör att patienten tolererar stora mängder utan biverkningar. Under ultraljudsledning så punkteras den ven som skall behandlas. Vid all form av laserbehandling så krävs skyddsglasögon på personal och patient. Lokaler och personal måste dessutom vara lasercertifierade. Behandling av både v. saphena magna och v. saphena parva med hjälp av radiofrekvensablation beskrevs för mer än 50 år sedan. Idag finns det tre kommersiella system. Det idag mest använda (VNUS ClosureFast ) behandlar ett 7 cm långt segment åt gången. Genom att en högfrekvent spänning läggs över katetern så exciteras joner i den omgivande vävnad vilket ger en värmeutveckling. Via en feedback-loop styrs effekten så att temperaturen blir 120 ºC under 20 sekunder. Härefter backas katetern 6,5 cm och proceduren upprepas. Tidigare användes ett system med paraplyliknande elektroder i änden (VNUS Closure ), och katetern backades kontinuerligt under behandlingen. Detta medförde att behandlingstiderna var längre och att mängden avgiven energi var svår att exakt kontrollera. Eftersom de flesta publicerade studier använt den gamla katetern så finns det frågetecken när det gäller giltigheten av dessa studier för den nya typen av kateter (VNUS ClosureFast ). Dessutom finns idag en tredje typ av kateter (Olympus RFITT ). Detta är en bipolär kateter som backas kontinuerligt och operatören får akustisk feedback från systemet för att hålla lagom hastighet. Denna sista metod har dock än så länge mycket bristfälligt vetenskapligt underlag. Vid radiofrekvensablation används tumescensbedövning på samma sätt som för endovenös laserbehandling Principen för scleroterapi är att ett kärlretande ämne injiceras i den ven man vill behandla. Ämnet trycker undan blodet, och kontakten med kärlväggen skapar en inflammatorisk process, vilken leder till fibrotisering av venen. Metoden är vanlig i andra länder och har använts åtminstone sedan 1950-talet. Under det senaste årtiondet har metoden förfinats genom användande av ultraljudsvägledd injektion, samt genom att ämnet injiceras i form av skum
2010-04-28 4(8) [5]. Skummet produceras genom att en spruta med det skleroserande ämnet i vattenlösning kopplas via en trevägskran till en spruta innehållande luft, koldioxid eller syrgas. Genom att under cirka 20 cykler pressa innehållet mellan sprutorna bildas skum. Därefter punkteras den ven man önskar behandla med ledning av en ultraljudsprob och skummet injiceras under övervakning med samma ultraljudsprob. Användningen av skum gör att en mycket större venyta kan behandlas med samma mängd aktiv substans jämfört med tidigare. Dock är volymen skum begränsad för minimera risken för tromboemboliska komplikationer vilket leder till att det krävs flera behandlingar innan alla åderbråck kunnat åtgärdas. Lokalbedövning behövs inte vid skleroterapi. I en systematisk litteraturöversikt [6] jämförs skleroterapi mot öppen kirurgi. Den visar att skleroterapi gav bättre resultat efter ett år jämfört med kirurgi, men efter fem år hade de patienter som genomgått öppen kirurgisk behandling bättre resultat. Man drog slutsatsen att det inte fanns tillräcklig evidens för att förorda någon av metoderna framför den andra. I REACTIV-studien [1] från Storbritannien jämförs skleroterapi mot öppen kirurgisk behandling. Man fann att hälsorelaterad livskvalitet efter ett år var högre efter öppen kirurgi jämfört med skleroterapi (mätt med EQ-5D emellertid visade inte SF-6D någon statistiskt signifikant skillnad). I en nyligen publicerad metaanalys [7], var andelen med recidivfrihet likvärdig för skleroterapi och kirurgi efter ett år (80,9 vs. 79,7%), men sämre efter fem år (73,5% vs 62,8%). Ingen substans är för närvarande godkänd av vare sig läkemedelsverket i Sverige eller amerikanska FDA för injektion i skumform. Metoden är inte aktuell för utvärdering idag. Målgruppens storlek Den största prevalensstudien som gjorts på förekomsten av ytlig venös staminsufficiens är gjord 1999 i Skottland [2]. Den visade på en förekomst på 39,7 procent hos män och 32,2 procent hos kvinnor. Den undersökta populationen var mellan 18-64 år. Slår man ihop de olika studier som finns utförda i västerländska samhällen så får man en prevalens på cirka 25-30 procent hos vuxna kvinnor och cirka 15 procent hos vuxna män. Prevalensen ökar med ökande ålder [1]. Patienter som upplever besvär av sina åderbråck är i Östergötland hänvisade till att först kontakta primärvården. Efter undersökning och värdering kan läkaren sedan skicka en remiss för duplexundersökning. Visar undersökningen att det finns venös insufficiens i ytliga stammar kan patienten remitteras till Thoraxkärlkliniken för bedömning inför eventuell operation. Patienten får sedan träffa en kärlkirurg på kärlmottagningen i Linköping eller Norrköping. Om patienten och kirurgen där kommer överens om operation opereras patienten antingen på Thoraxkärlkliniken (där målet i år är att åtgärda cirka 300-400 ben/år) eller på Medicinskt Centrum i Linköping. Under 2008 behandlades 297 ben. Effekt, patientnytta och risker Laserbehandling Laserbehandling jämförs med andra metoder i 4 randomiserade studier som här beskrivs (se tabell 1). Darwood och medarbetare [8] visade ingen signifikant skillnad mellan två olika lasermetoder och öppen kirurgi efter 6 månader. Dock medförde laserbehandlingen snabbare
2010-04-28 5(8) återgång både till normal aktivitet och återgång till förvärvsarbete. I en randomiserad studie av Rasmussen och medarbetare [4] behandlades 137 ben. I studien jämfördes laserbehandling och öppen kirurgi, där bägge grupperna behandlades i tumescentbedövning utan narkos. Ingen statistiskt signifikant skillnad i effekt kunde ses efter 6 månader, förutom att patienterna i den öppet opererade gruppen skattade postoperativ smärta högre, dock förelåg ingen skillnad i analgetikakonsumtion. De Medeiros och Luccas[9] behandlade 20 patienter med bilateral insufficiens i v. saphena magna med laser på ena benet och öppen kirurgi på andra. Uppföljningen sträckte sig 60 dagar och visade då lika god effekt rörande insufficiensen, men mindre svullnad och blåmärken på den sida som behandlats med laser. I en randomiserade studie [10] med 100 patienter med insufficiens i v. saphena magna lottades de till antingen laserbehandling eller öppen kirurgi. Samtliga patienter sövdes eller fick regional anestesi. Ingen tumscensbedövning användes. Dessutom genomfördes hög underbindning på alla patienter. Biverkningar i form av hematom och parestesier var färre i lasergruppen, men den kirurgiskt behandlade gruppen återvände till arbete efter kortare tid (20 jämfört med 14 dagar). Efter 16 veckor utfördes duplexundersökning som visade på 100 procent ocklusionsfrekvens av den behandlade venen i båda grupperna. Av kommentarer som framgår ovan så är det enbart studien av Rasmussen och medarbetare som bedöms vara av medelgod kvalitet. Övriga studier har bedömts vara av låg kvalitet och inte beaktats. Komplikationer Ecchymoser ( blåmärken ) och måttlig smärta är den vanligaste komplikationen vid laserbehandling (4-92 %). På grund av den kraftiga värmeutvecklingen förekommer ibland perforation av venväggen med extravasering av blod som följd. Om venen inte kollaberas tillräckligt (med hjälp av tumescensbedövning och extern kompression) så kan patienten få en tromboflebit (2,5-22 %). Frekvensen av djup ventrombos anges till 0-4 procent, dock inte över 0,5 procent i nyare publikationer. Parestesier förekommer i 0,5-5 procent av fallen och är vanligen av övergående karaktär. Ett fall av lungemboli rapportades i en studie av 449 behandlade ben. Rapporter om arteriovenösa fistlar efter behandling finns men är mycket sällsynta. Sammanvägd bedömning Laserbehandling har likvärdiga effekter som öppen operation, dock är uppföljningstiden kort i de randomiserade studier som gjorts. Det stora antal katetrar med varierande utformning som finns på marknaden försvårar generaliserbarheten av resultaten. Vidare är behandlingsresultatet och biverkningsfrekvensen relaterade till att operatören kan hålla en exakt jämn hastighet vid det kontinuerliga, långsamma tillbakadragandet av katetern. Radiofrekvensbehandling Radiofrekvensbehandling har studerats i 3 randomiserade studier. En översiktsartikel av Lurie[11, 12] inkluderande två randomiserade studier om totalt 86 ben till antingen öppen operation eller radiofrekvensablation (VNUS). Uppföljning efter två år visade 11 procent recidivfrekvens för VNUS och 10 procent för öppen operation, skillnaden var inte statistiskt signifikant. Patienterna skattade sin livskvalitet högre efter radiofrekvensbehandling än efter öppen operation. Studien anger att behandlingarna är likvärdiga, men att det var svårt att rekrytera patienter till öppen operation.
2010-04-28 6(8) Utöver dessa två studier finns en liten randomiserad studie med 33 patienter där radiofrekvensbehandling jämförs med öppen operation [13]. Alla patienter hade insufficiens i v. saphena magna men inga patienter med recidiv ingick. Noterbart i den här studien är att 4 patienter drog sig ur sedan det blev klart för dem att de skulle opereras öppet, då det visade sig att de önskade endovenös behandling. Här behandlades alla patienter i narkos, och enbart koksaltlösning användes som tumescens. Ett av exklusionskriterierna var om v. saphena magna var >12mm i diameter. Resultaten visade att sjukskrivning var 6,5 dagar med radiofrekvensablation jämfört med 15,6 dagar vid öppen operation, vilket var en statistiskt signifikant skillnad. Detta medförde att trots att radiofrekvensablationen var betydligt dyrare, eftersom även dessa ingrepp gjordes i operationssal under narkos, så blev ändå kostnaden 300 US$ lägre för radiofrekvensbehandling när hänsyn togs till sjukfrånvaron. Patienterna som var radiofrekvensbehandlade skattade sin livskvalitet på en VAS skala under 14 dagars uppföljning efter operation. Det finns en randomiserad studie som jämför laser mot nya generationens radiofrekvensablation. Den är finansierad av det företag som säljer den radiofrekvenskateter (VNUS ClosureFast ) som används i studien. Komplikationer Principen för behandling av venös insufficiens med radiofrekvensablation är väldigt lik den för laser. De komplikationer man sett skiljer sig därför mycket litet från de man ser vid laserbehandling. I den s.k. Recoverystudien [14] jämförs laserbehandling (980 nm) med radiofrekvensbehandling (VNUS ClosureFast). 87 ben randomiserades till de två alternativen och följdes upp 30 dagar efter ingreppet. Långtidsresultat är inte publicerade. Man finner 100 procent ocklusionsfrekvens i det behandlade benet för båda behandlingar. Dock finner man färre komplikationer och biverkningar i gruppen som behandlats med radiofrekvensablation. Sammanvägd bedömning Det förefaller som om radiofrekvensablation ger en likvärdig behandlingseffekt på kort sikt som laserbehandling. Publicerade långtidsuppföljningar saknas. På kort sikt har metoden en väl så god klinisk effekt jämfört med öppen kirurgi, möjligen också med en kortare konvalescensperiod. Kostnad och kostnadseffektivitet I en utvärdering från Storbritannien från 2006 jämfördes öppen operation för patienter med betydande insufficiens med konservativ behandling (stödstrumpor) i ett hälsoekonomiskt perspektiv [1]. Vid ettårsuppföljningen hade gruppen som behandlats med kirurgi bättre resultat vad gällde symtom, anatomisk utbredning av varicer, HRQoL och patient satisfaction. Kirurgi visade sig ge bättre livskvalitet motsvarande 0,453 kvalitetsjusterade levnadsår (QALY) jämfört med konservativ behandling. Kostnaden för kirurgi var högre. Under brittiska förhållanden blev den extrakostnaden 1941 per QALY. Det är dock oklart vilket av SF-6D och EQ- 5D man har använt för att bedöma HRQoL. Bägge måtten mättes i den randomiserade studien och visade skilda resultat. Vid treårsuppföljningen hade 51,6 procent av de konservativt behandlade patienterna valt att genomgå kirurgi utanför studien. Någon hälsoekonomisk utvärdering där laser eller radiofrekvensbehandling jämförs med öppen operation har inte identifierats. Att mäta resultaten av olika åtgärder för venös
2010-04-28 7(8) insufficiens är svårt. Objektiva mått som duplex är surrogatvariabel, då ultraljudsbilden inte ger någon faktisk information om hur patienten mår. Generella livskvalitetsinstrument kan användas (t.ex. SF-36, SF-6D, EQ-5D), men dessa relaterar primärt till patientens generella livskvalitet, och på så sätt bara indirekt till graden av venös insufficiens. Konsekvensanalys Införande av endovenös behandling av varicer i Östergötland medför att ett antal ingrepp kan flyttas från operationssal till mottagningsrum. Detta skulle frigöra resurser på operationsavdelningen, men kräver i stället ökade resurser på mottagningen. Pågående relevanta utvärderingsstudier Ett patientmaterial från Stockholm där patienter genomgått öppen operation för venös insufficiens håller på att utvärderas även med hänsyn tagen till livskvalitet. I en svensk pågående multicenterstudie jämförs öppen operation, skumsklerosering, laser och radiofrekvensablation. Studien startades med målet att inkludera 1000 patienter. När resultatet föreligger är ännu oklart. Referenser: 1. Michaels, J.A., et al., Randomised clinical trial, observational study and assessment of cost-effectiveness of the treatment of varicose veins (REACTIV trial). Health Technol Assess, 2006. 10(13): p. 1-196, iii-iv. 2. Evans, C.J., et al., Prevalence of varicose veins and chronic venous insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein Study. J Epidemiol Community Health, 1999. 53(3): p. 149-53. 3. van Rij, A.M., et al., Recurrence after varicose vein surgery: a prospective long-term clinical study with duplex ultrasound scanning and air plethysmography. J Vasc Surg, 2003. 38(5): p. 935-43. 4. Rasmussen, L.H., et al., Randomized trial comparing endovenous laser ablation of the great saphenous vein with high ligation and stripping in patients with varicose veins: short-term results. J Vasc Surg, 2007. 46(2): p. 308-15. 5. Tessari, L., A. Cavezzi, and A. Frullini, Preliminary experience with a new sclerosing foam in the treatment of varicose veins. Dermatol Surg, 2001. 27(1): p. 58-60. 6. Rigby, K.A., et al., Surgery versus sclerotherapy for the treatment of varicose veins. Cochrane Database Syst Rev, 2004(4): p. CD004980. 7. van den Bos, R., et al., Endovenous therapies of lower extremity varicosities: a metaanalysis. J Vasc Surg, 2009. 49(1): p. 230-9. 8. Darwood, R.J., et al., Randomized clinical trial comparing endovenous laser ablation with surgery for the treatment of primary great saphenous varicose veins. Br J Surg, 2008. 95(3): p. 294-301. 9. de Medeiros, C.A. and G.C. Luccas, Comparison of endovenous treatment with an 810 nm laser versus conventional stripping of the great saphenous vein in patients with primary varicose veins. Dermatol Surg, 2005. 31(12): p. 1685-94; discussion 1694.
2010-04-28 8(8) 10. Kalteis, M., et al., High ligation combined with stripping and endovenous laser ablation of the great saphenous vein: early results of a randomized controlled study. J Vasc Surg, 2008. 47(4): p. 822-9; discussion 829. 11. Lurie, F., et al., Prospective randomized study of endovenous radiofrequency obliteration (closure procedure) versus ligation and stripping in a selected patient population (EVOLVeS Study). J Vasc Surg, 2003. 38(2): p. 207-14. 12. Lurie, F., et al., Prospective randomised study of endovenous radiofrequency obliteration (closure) versus ligation and vein stripping (EVOLVeS): two-year followup. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2005. 29(1): p. 67-73. 13. Rautio, T., et al., Endovenous obliteration versus conventional stripping operation in the treatment of primary varicose veins: a randomized controlled trial with comparison of the costs. J Vasc Surg, 2002. 35(5): p. 958-65. 14. Almeida, J.I., et al., Radiofrequency endovenous ClosureFAST versus laser ablation for the treatment of great saphenous reflux: a multicenter, single-blinded, randomized study (RECOVERY study). J Vasc Interv Radiol, 2009. 20(6): p. 752-9 Lokala/regionala sakkunniga Magnus Rydh, Fredrik Lundgren, Thorax-kärlkliniken, Hjärtcentrum, Uiversitetssjukhuset i Linköping. Medline genomsöktes med: (sclerocompression OR sclerotherapy) OR ({thermal OR radiofrequency} AND {ablation OR obliteration} OR VNUS) OR (laser ablation OR EVLA) OR (endovascular OR endovenous) OR (stripping OR stripped OR strip OR strips OR stripper) AND (duplex OR Doppler OR ultrasonic OR ultrasound) AND randomised AND (vein OR veins OR venous OR varices OR varicose) Tabell 1. Författare (referensnr) År Land Studiedesign n Bortfall Resultat Studiekvalitet Rassmussen, LH (4) 2007 Danmark RCT - inte blindad 121 18 Darwood, RJ (8) 2008 Storbritannien RCT - inte blindad 114 11 Kalteis, M (10) 2008 Österrike RCT - inte blindad 100 5 Lurie, F (12) 2005 USA, Österrike M-RCT - inte blindad 79 15 Ej Ratio, T (13) 2002 Finland, Kanada RCT - inte blindad 28 angivet Almeida, JI (14) 2009 USA, Tyskland M-RCT - Enkelblindad 69 1 Laser-öppen op likvärdigt Laser-öppen op likvärdigt Laser-öppen op likvärdigt RF- öppen op likvärdigt RF har fördelar över öppen op RF har (små) fördelar över laser God, dock 6 mån uppföljning God, bortfallet dock närmare 50% vid 12månuppföljning God, dock 4 mån uppföljning God, 2 års uppföljning Mkt liten studie God, dock enbart enmånadsuppföljning publicerad.