VÅRDPROGRAM 2003 ENDOMETRIECANCER OCH UTERUSSARKOM Diagnostik, behandling och uppföljning i Stockholm-Gotlandregionen ONKOLOGISKT CENTRUM STOCKHOLM GOTLAND
Beställningsadress Onkologiskt Centrum, M8:01 Karolinska sjukhuset 171 76 STOCKHOLM Tfn 08-517 746 84 Fax 08-34 86 40 E-post onkologiskt.centrum@smd.sll.se Onkologiskt Centrum ingår i Samhällsmedicin, Stockholms Läns Landsting Vårdprogrammet kan även laddas ner från Onkologiskt Centrums hemsida: www.sll.se/oc Vårdprogram för endometriecancer och uterussarkom 2003 ã Onkologiskt Centrum Stockholm-Gotland Edita Norstedts Tryckeri AB, Stockholm 2003
Innehåll VÅRDPROGRAM FÖR ENDOMETRIECANCER OCH UTERUSSARKOM 1. Inledning... 3 1.1 Vårdprogramgrupp... 3 2. Epidemiologi... 5 2.1 Liten statistisk-epidemiologisk ordlista... 5 3. Etiologi... 10 4. Hyperplasi och precancerösa tillstånd... 11 4.1 Bakgrund... 11 4.2 Premalign potential... 11 4.3 Symtom och diagnostik... 11 4.4 Behandling... 11 5. Patologi... 12 5.1 Hyperplasi och precancerösa tillstånd... 12 5.2 Endometriecancer... 12 6. Prognostiska faktorer vid endometriecancer... 14 6.1 Stadieindelning... 14 6.2 Utbredning... 15 6.3 Histologisk typ och differentieringsgrad... 15 6.4 DNA- och genanalys... 15 7. Symtom och diagnostik... 16 7.1 Symtom... 16 7.2 Diagnostik... 16 8. Remissvägar... 18 9. Kirurgisk behandling... 19 9.1 Behandling... 19 9.2 Kirurgisk teknik vid endometriecancer... 20 10. Strålbehandling... 21 10.1 Strålkomplikationer... 22 11. Systemisk behandling vid endometriecancer... 23 11.1 Hormonell behandling... 23 11.2 Kemoterapi... 23 12. Östrogensubstitution, corpuscancer och uterussarkom... 24 13. Studier... 25 13.1 Lågrisk endometriecancer... 25 13.2 Medelhög risk endometriecancer... 26 13.3 Högrisk endometriecancer... 27 14. Uterussarkom... 28 14.1 Incidens... 28 14.2 Patologi... 28 14.3 Etiologi... 29 14.4 Kliniska symtom... 29
14.5 Diagnostik... 29 14.6 Stadieindelning... 29 14.7 Spridning... 29 14.8 Behandling... 30 14.9 Prognos... 31 14.10 Uppföljning... 31 15. Psykosociala aspekter på gynekologisk cancer... 32 15.1 Bakgrund... 32 15.2 Målsättning med de psykosociala åtgärderna... 32 15.3 Diagnosbesked... 32 15.4 Under behandlingstiden rutiner och interventioner vid behov... 33 15.5 Efter avslutad primärbehandling... 33 15.6 Stöd för patienter som lever med progredierande cancer... 33 16. Rehabilitering... 35 16.1 Målsättning... 35 16.2 Symtom och funktionsnedsättning... 35 16.3 Rehabiliteringsprogram... 37 17. Omvårdnad vid behandling... 38 17.1 Kirurgisk behandling... 38 17.2 Strålbehandling... 38 17.3 Cytostatikabehandling... 39 17.4 Uppföljningsperioden samt övriga allmänna råd... 42 18. Palliativ behandling och omvårdnad... 44 18.1 Symtom... 44 18.2 Cancersår... 48 18.3 Den palliativa vårdkedjan... 49 19. Uppföljning... 50 Bilagor I Adresslista... 51 II Smärtklinisk konsultverksamhet... 52 III Remiss till palliativ vårdavdelning / hemsjukvårdsteam... 53 IV Cancerprofilerade geriatrik- och sjukhemsavdelningar/hospice i Stockholms län... 54 V Hemsjukvårdsteam... 55 VI Onkologisk konsultverksamhet... 56 VII Enheten för psykosocial onkologi och rehabilitering... 57 VIII Cancerupplysningen/Cancerfonden... 58 IX Canceranmälan... 59 2
1. Inledning Cancervården i Sverige är decentraliserad. Cancerpatienter utreds, behandlas och följs vid många olika vårdenheter i varje region. En god cancervård bygger på ett nära samarbete mellan dessa enheter. Syftet med regionala vårdprogram är att ge ett underlag för samordning av vårdinsatserna så att alla patienter i regionen erhåller en likvärdig vård som är den bästa med hänsyn till tillgängliga resurser (Socialstyrelsen Allmänna råd 1991:6). Samverkansnämnden i Stockholm-Gotlandregionen har i enlighet med Socialstyrelsens riktlinjer fattat ett principbeslut att regionalt vårdprogramarbete skall bedrivas för de 10 12 vanligaste cancerformerna bland män och kvinnor. Programmens innehåll utarbetas av olika grupper bestående av personer från olika yrkeskategorier som är aktiva i vården av de aktuella patienterna. Medlemmarna i vårdprogramgrupperna representerar den enhet som de verkar vid och de skall förankra vårdprogrammet i den lokala organisationen. Innan ett vårdprogram accepteras skall det ha granskats och diskuterats vid ett eller flera så kallade stormöten dit representanter från alla berörda personalgrupper och enheter i regionen inbjudits. Vid mindre revisioner av befintliga program tillämpas oftast ett remissförfarande. Onkologiskt Centrum ansvarar för att arbete initieras i syfte att programmen kontinuerligt hålls aktuella. Till vårdprogrammen finns vanligtvis en registrering av kliniska data som komplement till cancerregisterdata. Cancerregistret innehåller t ex ingen information om behandling eller sjukdomsrecidiv. Dessa vårdprogramregister medför ökade kunskaper om t ex stadieindelad incidens, behandlingsresultat, komplikationer av behandlingen osv. Registreringen utgör en grund för utvärdering av vårdens innehåll och resultat samt kan vara en bas för klinisk forskning. Detta vårdprogram skall ge riktlinjer för diagnostik, remittering, behandling och uppföljning av patienter med endometriecancer och uterussarkom. Tidigare ingick denna tumörgrupp i ett gemensamt vårdprogram med andra gynekologiska cancersjukdomar, men i samband med aktuell revidering beslöt vårdprogramgruppen att göra en uppdelning av tumörgrupperna och skriva tre separata dokument: Vårdprogrammet för cervix-, vaginal- och vulvacancer, vårdprogrammet för endometriecancer och uterussarkom respektive vårdprogrammet för ovarial- och tubarcancer. 1.1 VÅRDPROGRAMGRUPP BO FRANKENDAL, överläkare, Radiumhemmet (sammankallande) MARGARETA BERGDAHL, bitr överläkare, Radiumhemmet KARIN BERGMARK, bitr överläkare, Radiumhemmet GUNILLA BERTLIND, sjuksköterska, avd 4, Stockholms sjukhem CHRISTINA BOLUND, prof, enh för psykosocial onkologi och rehabilitering, Radiumhemmet ELINA ERIKSSON, överläkare, avd för klinisk patologi, Karolinska sjukhuset FOLKE FLAM, överläkare, gynmottagningen, S:t Görans sjukhus EVA GUSTAVSSON, sjuksköterska, avd 4, Stockholms sjukhem ANNA-BRITA HAGLUND, sjuksköterska, strålbehandlingsenheten, Radiumhemmet HENRIK HELLBORG, statistiker, Onkologiskt Centrum 3
RADMILA JOVANOVIC-EHRSSON, överläkare, avd för klinisk patologi, Huddinge Universitetssjukhus ULRIKA KRONBERG, sjuksköterska, strålbehandlingsenheten, Radiumhemmet EVA LINDBLAD, sjuksköterska, gynmottagningen, Radiumhemmet BIRGITTA MOBERGER, överläkare, kvinnokliniken, Karolinska sjukhuset ULLA NORBERG, sjuksköterska, kvinnokliniken, avd K67, Huddinge Universitetssjukhus BRITTA NORDSTRÖM, överläkare, Radiumhemmet INGRID ROSTRÖM-BJÖRN, sjuksköterska, konsultverksamheten, Radiumhemmet CARINA RUNDSTRÖM, sjuksköterska, konsultverksamheten, Radiumhemmet GABOR SEBESTYÉN, överläkare, kvinnokliniken, Södertälje sjukhus CLAES SILFVERSWÄRD, överläkare, avd för klinisk patologi, Karolinska sjukhuset BERTIL SJÖBERG, överläkare, kvinnokliniken, Södersjukhuset CHRISTINA SOMELL, överläkare, kvinnokliniken, Centralsjukhuset, Kristianstad BOEL SÖDEREN, avd läkare, röntgen/diagnostisk radiologi, Karolinska sjukhuset 4
2. Epidemiologi Endometriecancer eller corpuscancer är den vanligaste gynekologiska cancerformen i Sverige. Inom Stockholm-Gotlandregionen diagnostiseras årligen mer än 200 nya fall. Från 1960 har det skett en gradvis ökning av antal nya fall (figur 1). Det gäller även om man korrigerar för populationens ålderssammansättning men ökningen blir då inte lika brant (figur 2). Variationer i incidens för de olika sjukvårdsområdena inom Stockholm- Gotlandregionen ger ingen enhetlig bild och kan ej ligga till grund för sjukvårdspolitiska överväganden (tabell 1). Med hänsyn tagen till populationernas ålder har man i regionen noterat fler fall/100 000 personår under 1976 1989 än motsvarande för hela Sverige (figur 2). Ingen sådan skillnad föreligger efter 1990. Ökningen av antal nya fall i regionen sedan 1958 har skett helt och hållet bland kvinnor från 65 år och äldre (figur 3). Detta fenomen kvarstår även om man tar hänsyn till populationernas ålderssammansättning (figur 4). En tillfällig ökning inträffade för åldersgruppen 45 64 år mellan 1975 och 1985. En möjlig förklaring kan vara att många kvinnor då fick hormonersättningsbehandling (HRT) med östrogener utan gestagent tillägg. Prognosen för svenska kvinnor med endometriecancer har förbättrats. Trots stigande incidens som framför allt gäller äldre kvinnor så har mortaliteten långsamt sjunkit. Mortaliteten i endometriecancer skiljer sig ej mellan kvinnor i regionen och kvinnor i hela Sverige (figur 2). Större möjlighet i storstadsregion till tidig diagnos och behandling som åtminstone förelegat tidigare, tycks ej påverka överlevnaden. Den observerade överlevnaden för kvinnor i regionen som drabbats av endometriecancer har stått oförändrad sedan 1970- talet medan den relativa överlevnaden, d v s överdödlighet p g a endometriecancer, har minskat fram till 1980-talet (figur 5). 2.1 LITEN STATISTISK-EPIDEMIOLOGISK ORDLISTA Personår: Risktid för en population. Skattas med medelbefolkningen kalenderårsvis. Åldersstandardisering: Incidens och mortalitet beräknad med samma åldersfördelning, till exempel för en följd av kalenderår. Den trendeffekt som sedan kan kvarstå i tidsserien beror då på andra faktorer än en förändring i ålder. Numera används åldersfördelningen i Sverige 2000 som standard. Observerad överlevnad: Överlevnadssannolikhet, oavsett dödsorsak. Betecknas OS. Relativ överlevnad: Överlevnadssannolikhet, korrigerad för förväntad dödlighet. Den relativa överlevnaden ger en uppfattning om eventuell överdödlighet av den aktuella sjukdomen. Förkortas RS. Åldersspecificering: Incidens och mortalitet för en åldersgrupp under en tidsperiod. Medelbefolkningen för motsvarande period och åldersgrupp används för specificeringen. O/E: Observerat (Observed) antal dividerat med förväntat (Expected) antal fall i Stockholm-Gotlandregionen. Ett värde större än 1,00 betyder att det insjuknar fler fall i området än vad som kan förväntas. Värden mindre än 1,00 betyder att det i området insjuknar färre fall än vad som kan förväntas. 95 % KI för O/E: 95 % konfidensintervall för O/E. Om 1,00 ligger inom intervallet är O/E-värdet osäkert, då man inte säkert kan säga om området har fler eller färre fall än vad som förväntas. %/år: Procentuell förändring i genomsnitt per år. 5
Tabell 1. Geografisk incidensvariation i Stockholm-Gotlandregionen samt trend för perioden 1988-1997, corpuscancer (ICD 7: 172). Områdesvariation Tidstrend Sjukvårdområde Antal fall O/E 95 % KI %/år Hela regionen 2085 1,00 1,4 Gotland 83 1,15 0,93 1,42 1,6 Nordöstra 285 1,15 1,03 1,29 1,6 Nordvästra 269 0,83 0,74 0,93 1,2 Norra Stockholm 531 1,08 0,99 1,18 1,5 Södra Stockholm 391 1,06 0,96 1,17 1,5 Sydöstra 196 0,99 0,86 1,14 1,4 Sydvästra 330 0,87 0,78 0,97 1,2 6
300 Antal nyinsjuknade fall per år 250 Endometriecancer 200 150 100 50 Sarkom 0 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 Diagnosår Figur 1. Antal insjuknade fall per år i endometriecancer och sarkom 1958 2000 i Stockholm-Gotlandregionen. 40 35 30 Incidens och mortalitet per 100 000 personår Incidens, riket Mortalitet, riket Incidens, regionen Mortalitet, regionen 25 20 15 10 5 0 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 Diagnosår Figur 2. Åldersstandardiserad incidens 1958 2000 och mortalitet 1958 1998 per år av endometriecancer + sarkom i Stockholm- Gotlandregionen respektive hela Sverige. Standardbefolkningen i Sverige 2000. 3-punkts glidande medeltal. 7
160 140 Antal nyinsjuknade fall per år 65- år 120 100 45-64 år 80 60 40 20 0 20-44 år 0-19 år 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 Diagnosår Figur 3. Antal insjuknade fall per år och åldersklass av endometriecancer 1958 2000 i Stockholm-Gotlandregionen. 3-punkts glidande medeltal. 100 Åldersspecifik incidens per 100 000 personår 65- år 80 60 45-64 år 40 20 20-44 år 0 0-19 år 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 Diagnosår Figur 4. Åldersspecifik incidens för fyra åldersklasser per år av endometriecancer i Stockholm-Gotlandregionen 1958 2000. 3-punkts glidande medeltal. 8
Stockholm-Gotland regionen Kumulativ överlevnadssannolikhet 1,0 0,9 0,8 1990-99 Observerad överlevnad 1,0 0,9 0,8 Relativ överlevnad 1990-99 1980-89 1970-79 0,7 0,6 1980-89 0,7 0,6 1960-69 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 1960-69 1970-79 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 5 10 15 20 0,0 0 5 10 15 20 År efter diagnos Figur 5. Utvecklingen av observerad överlevnad respektive relativ överlevnad för kvinnor diagnostiserade med endometriecancer i Stockholm-Gotlandregionen under perioden 1960 1999. 9
3. Etiologi Endometriecancer kan uppkomma i både normalt, atrofiskt och hyperplastiskt endometrium. Man räknar med att det finns två orsaksmekanismer för cancern. Vanligast är endogent eller exogent östrogen som ej balanseras av progesteron. Det medför en utveckling av hyperplasi som kan övergå i cancer. I regel rör det sig då om högt differentierad cancer med förhållandevis god prognos. Den andra formen utvecklas direkt från endometriet utan övergång i hyperplasi till lågt differentierad eller odifferentierad cancer som har sämre prognos. I dessa fall är etiologin till stor del okänd. Cancern är 4 5 gånger vanligare i västvärlden än i utvecklingsländerna, vilket talar för att den i viss mån är en välfärdssjukdom. Man har spekulerat kring ett samband med högt intag av animaliskt fett. Vanligast är dock sambandet med östrogen som ej balanseras av progesteron. Anovulation vid PCO-syndromet eller östrogenproducerande ovarialtumörer medför ökad frekvens endometriecancer. Ett likartat samband finns hos adipösa kvinnor med ökad aromatisering av androstenedion till östrogen. Störningar i ovulationsmekanism kan på liknande sätt orsaka östrogenproduktion utan progesteron. Den typiska riskindividen är en postmenopausal, adipös kvinna med ingen eller få födslar. Hormonsubstitution med östrogen utan progesteron för klimakteriella besvär är en klar riskfaktor. Denna viktiga kunskap erhölls i USA under 1970-talet då östrogen utan progesteron förskrevs i stor omfattning och man såg en tydlig ökning av endometriecancer. Endometriecancer ingår i den ärftliga formen Lynch syndrom II där den förekommer tillsammans med ickepolypös koloncancer och ovarialcancer. 10
4. Hyperplasi och precancerösa tillstånd 4.1 BAKGRUND Samband mellan östrogenstimulering och utveckling av endometriehyperplasi och cancer i endometriet är beskrivet för mer än 50 år sedan. Det är en obalans mellan östrogen och progesteron med en dominans av östrogen eller östrogenstimulering utan progesteron som ger upphov till hyperplasi i endometriet. Endometriehyperplasi uppstår hos unga kvinnor strax efter menarke i samband med anovulatoriska cykler. Östrogendominerat endometrium är även vanligt vid det så kallade polycystiska ovariesyndromet (PCO). Det förekommer också hos kvinnor strax före menopaus samt hos kvinnor med menstruationer i hög ålder, då menstruationscyklerna återigen blir anovulatoriska och östrogendominans föreligger hormonellt. Kvinnor med östrogenproducerande tumörer eller kvinnor med substitutionsbehandling med östrogen utan gestagentillägg samt obesa kvinnor löper ökad risk för hyperplasi. Den enkla hyperplasin är i princip benign. Den komplexa hyperplasin skall definitionsmässigt vara benign 4.2 PREMALIGN POTENTIAL i de fall där atypier saknas. Däremot har den komplexa hyperplasin med atypi en stor malignitetspotential. 4.3 SYMTOM OCH DIAGNOSTIK Det klassiska symtomet för endometriehyperplasi är olaga vaginal blödning. Förändringarna i endometriet leder i allmänhet till en partiell avstötning av slemhin- nan. Diagnostiken består av endometriebiopsi (t ex pipelle med borstprov från cervix), ultraljudsundersökning, hysteroskopi och/eller fraktionerad abrasio. Endometriehyperplasi måste behandlas, dels för att ge patienten symtomlindring, men också för att undvika malign utveckling av slemhinnan. Vid enkel hyperplasi är behandling med gestagener två veckor i varje cykel eller kombinerade p-piller en adekvat behandling. Även den komplexa hyperplasin utan atypi kan behandlas med gestagener intermittent i varje cykel. Alternativt kan man ge gestagener 5 10 mg dagligen kontinuerligt eller lägga en gestagenspiral intrauterint. Hyperplasins DNA-profil kvarstår emellertid oavsett om man ger gestagenbehandlingar eller inte. Den komplexa hyperplasin med atypi behandlas med hysterektomi. I lämpliga fall utförs hos postmenopausala patienter även bilateral salpingooforektomi. Om patienten inte vill bli opererad eller om det av medicinska skäl inte är lämpligt, kan kontinuerlig behandling med gestagener ges enligt ovan. I dessa fall måste man regelbundet utesluta eventuell endometrietillväxt med endometriebiopsier och ultraljud. 4.4 BEHANDLING Symtomgivande (blödning) polyper i endometriet bör tas bort och alltid skickas för PAD. Om atypi föreligger bör behandlingen vara samma som för komplex endometriehyperplasi med atypi. Hos patienter som har komplex endometriehyperplasi med atypi är östrogenbehandling kontraindicerad om hysterektomi ej är utförd. Endometriehyperplasi som uppträder flera år efter menopausen, är en överreaktion av endometriet och man måste alltid utesluta att denna har sin grund i en östrogenproducerande tumör. Kraftig adipositas och en del farmaka kan ha östrogena effekter, t ex digitalisanaloger, Spironolakton och antiöstrogener (t ex tamoxifen). 11
5. Patologi 5.1 HYPERPLASI OCH PRECANCERÖSA TILLSTÅND Histopatologiskt skiljer man enligt WHO:s kriterier på tre former av hyperplasi Gammal nomenklatur 1. Enkel hyperplasi 1. Glandulärcystisk hyperplasi. 2. Komplex hyperplasi. 2. Adenomatös hyperplasi utan atypi. 3. Komplex hyperplasi med atypi. 3. Adenomatös hyperplasi med atypi (lätt, måttlig eller grav). 5.2 ENDOMETRIECANCER A. Adenomatös endometriecancer B. Serös (seropapillär) cancer C. Klarcellig cancer D. Mixed carcinoma E. Skivepitelcancer A-E Allmänt: Bästa preoperativa underlaget för diagnos ger en fraktionerad skrapning av uterus. Vid provtagning med s k cytologisk teknik (pipelle, endorette, gynoscan, endopap m fl) bör man om möjligt samla utbytet till bäddning för histologisk undersökning, som ger ett betydligt enklare och säkrare underlag för diagnostik än ett cytologiskt utstryk. OBS formalin tränger aldrig in i en oöppnad uterus. I ett ofixerat och autolytiskt förändrat endometrium går det inte att histologiskt skilja mellan en normal proliferationsslemhinna och en adenomatös endometriecancer. Patologen bör ange tumörtyp, differentieringsgrad och inväxt i kärlspatier. Vidare ska anges om tumören infiltrerar myometriet och i så fall om infiltrationen omfattar mer eller mindre än halva myometriets tjocklek. Eventuellt serosagenombrott skall anges. Om tumören i distal riktning engagerar cervixslemhinnan, skall patologen bedöma om tumören endast växer i endocervikala körtlar (stadium II A) eller infiltrerar cervixstroma (stadium II B). OBS både tumörtyp och differentieringsgrad kan växla inom olika delar av en och samma tumör. Till exempel kan en på skrapmaterial diagnostiserad högt differentierad cancer visa sig vara lågdifferentierad i den sedermera exstirperade uterus inom andra områden. I det kliniska arbetet gäller differentieringsgraden i uteruspreparatet. OBS flertalet av de maligna corpustumörtyperna kan också förekomma som primärtumör i tuba och ovarium. Till exempel kan en seropapillär cancer diagnostiserad på skrapmaterial orsakas av överväxt eller metastas från en seropapillär ovarialcancer. 12
A. Adenomatös endometriecancer Differentieringsgraden bestäms av tumörens förmåga att bilda körtelrör (= tubularitet). > 95 % tubularitet = högt differentierad 50 95 % tubularitet = medelhögt differentierad < 50 % tubularitet = lågt differentierad Vid uttalad kärnpolymorfism skall differentieringsgraden sänkas ett steg. Vid en eventuell partiell skivepiteldifferentiering, s k metaplasi, i en endometriecancer kan tumören betecknas som adenoakantom om skivepitelkomponenten är högt differentierad eller som adenoskvamös cancer om skivepitelkomponenten är lägre differentierad. Prognosen styrs dock av adenocancerdelens karaktär, varför förekomsten av skivepitelkomponent är negligerbar. Sekretorisk cancer och villös cancer är varianter av adenomatös endometriecancer och får inte förväxlas med klarcellig respektive serös cancer. B D Differentieringsgraden vid dessa cancerformer styrs av graden av kärnatypi. Med mixed carcinoma avses en tumör med två eller flera inslag av A-C. För att räknas som mixed carcinoma måste minsta komponenten utgöra > 10 % av tumörvolymen. E. Skivepitelcancer Ren skivepitelcancer som är primär i corpus är mycket sällsynt och har dålig prognos. 13
6. Prognostiska faktorer vid endometriecancer Prognostiska faktorer vid endometriecancer är avgörande för behandlingsstrategin. De viktigaste faktorerna är tumörens utbredning (stadium), histologi och differentieringsgrad vid behandlingsstart. Av prognostiskt värde är även analys av DNA-ploidi och förekomst av mutationer i tumörsuppressorgenen p53. Det finns dels kirurgisk stadieindelning som bygger på explorativ laparotomi där minsta ingrepp är hysterektomi och dels klinisk stadieindelning som bygger på fraktionerad abrasio. Sedan man i Stockholm-Gotlandregionen slutade med preoperativ strålbehandling 1994 är den kirurgiska stadieindelningen praxis. Den ger en Stadium - kirurgisk indelning 0 Cancer in situ. 6.1 STADIEINDELNING mer detaljerad indelning med möjlighet att bedöma djupväxt i myometriet samt eventuell utbredning i istmus och cervix. Man kan också fastställa spridning utanför uterus. Klinisk stadieindelning tillämpas på tumörer hos inoperabla patienter. I Cancern växer endast i corpus uteri. IA IB IC Cancern växer endast i endometriet. Cancern infiltrerar < halva myometriet. Cancern infiltrerar > halva myometriet, men ej i serosa. II Cancern växer i cervix, men ej utanför uterus. IIA IIB Cancer växer endast i cervikal mucosa. Cancern växer i cervixstroma. IIIA IIIB IIIC IVA IVB Cancern växer i uterusserosa och/eller i adnexa och/eller cancerceller i borstprov, sköljvätska eller ascites. Cancern växer i vagina (direktöverväxt eller metastaser). Cancern växer i bäcken- och/eller paraaortala lymfkörtlar. Cancern invaderar blåsans och/eller rektums slemhinna (bullöst ödem räcker ej för IVA). Fjärrmetastaser, inkluderande metastaser intraabdominalt, och/eller i ljumsklymfkörtlar (ej metastaser i vagina, bäckenperitoneum). Stadium - klinisk indelning 0 Atypisk hyperplasi, cancer in situ, misstänkt malign histologi. IA IB II III IVA IVB Cancern växer endast i corpus uteri. Sondmått < 8 cm. Cancern växer endast i corpus uteri. Sondmått > 8 cm. Cancern växer i corpus och cervix, men ej utanför uterus. Cancern växer utanför uterus, men ej utanför bäckenet. Cancern växer i blåsans, rektums, sigmoideums eller tunntarmens slemhinna. Bullöst ödem räcker ej för IVA. Fjärrmetastaser. 14
Fördelning på stadier vid diagnos i Sverige Stadium % I 78 II 13 III 7 IV 2 6.2 UTBREDNING Tumör begränsad till endometriet utgör det tidigaste stadiet, men inväxt i myometriet är vanlig. Den uppdelas i inväxt i mindre eller mer än halva myometrietjockleken. Nedväxt i cervixstromat ger en sämre prognos liksom inväxt i kärlen. Metastasering till lymfkörtlar kan förekomma i tidigt stadium och har samband med den histologiska cellbilden. Metastasering upptäcks vanligtvis i bäckenlymfkörtlarna och i paraaortala körtlar. Frekvensen ökar med stigande stadium och förekomst i bägge körtelstationerna innebär extra dålig prognos. I större material av patienter där man vid radikal operation funnit stadium IC kan lymfkörtelmetastaser i bäckenet påvisas hos 25 % och paraaortala metastaser hos 17 %. I en annan sammanställning av 1 744 patienter som preoperativt bedömts vara i stadium I fann man vid operation att 23 % var i ett mer avancerat stadium. Endometriecancer kan spridas genom tuborna och maligna celler kan ses i buksköljvätska eller borstprov som tas vid operation. Detta innebär sämre prognos. 6.3 HISTOLOGISK TYP OCH DIFFERENTIERINGSGRAD Adenokarcinom (med eller utan skivepitelmetaplasi) är vanligast och utgör närmare 80 % av all endometriecancer. Uterin papillär serös cancer (UPSC), klarcellscancer och övriga utgör resterande 20 %. Vid adenokarcinom anges om tumören är högt, medelhögt eller lågt differentierad (grad 1, 2 eller 3). Till "riskgrup- per" med sämre prognos räknas uterin papillär serös cancer, klarcellscancer och lågt differentierat adenokarcinom, då dessa oftare har en extrauterin spridning. Högdifferentierade tumörer har sällan metastaser. Metastaseringsrisken ökar med lägre differentieringsgrad. DNA-ploidianalys av tumören kan ge ytterligare information om prognosen. Den används kliniskt som stöd då man vill avstå från adjuvant strålbehandling och vid pågående kliniska studier. Aneuploida celler förekommer i 20 35 % vid endometriecancer. I Stockholm-Gotlandregionen där bildcytometri med visuell identifikation av tumörceller görs, ses aneuploida celler hos cirka 40 %. I en studie från vår region har ploidigraden visat sig vara en oberoende prognostisk faktor vid sidan av stadium och histologisk cancertyp. 6.4 DNA- OCH GENANALYS Ytterligare en möjlig prognostisk faktor är mutationer i tumörsuppressorgenen p53. Andelen muterat p53 var högst i lågdifferentierade tumörer, klarcellig cancer, serös cancer och odifferentierade tumörer. Flera andra onkogener, tumörsuppressorgener och proliferationsmarkörer har studerats och en association föreligger med DNA-ploidistatus. 15
7. Symtom och diagnostik 7.1 SYMTOM Kardinalsymtomet vid endometriecancer är olaga vaginal blödning. Långdragna och olaga blödningar hos kvinnor i fertil ålder beror oftast på hormonell dysfunktion, myom, polyper, graviditet eller infektion. Läkaren måste dock alltid utesluta malign genes. Endometriecancer kan även förekomma hos kvinnor som ej nått menopaus, i enstaka fall hos kvinnor i 30-årsåldern. Det är väl känt hos allmänheten att vaginal blödning efter klimakteriet är en varningssignal för allvarlig sjukdom. Hormonell substitutionsbehandling förskrivs allt oftare och det är viktigt att behandlande läkare reagerar vid blödningar som kan ha en allvarlig genes. Flytning kan vara debutsymtom. Ofta kan den i början vara svår att skilja från fysiologisk flytning men den blir så småningom gulfärgad p g a mikroskopisk blodtillblandning och illaluktande samt varig p g a infektion i tumörvävnaden. Tromboser kan i enstaka fall utgöra debutsymtom. Till sena symtom räknas urinträngningar och defekationsträngningar. De kan orsakas av växande uterus. Andra sena symtom kan komma från metastaser i lever eller i lunga t ex blodig hosta i senare fallet. Smärta är i regel ett sent symtom. Trötthet, anemi, aptitlöshet och asteni är sällsynt vid denna cancerform. Patienter med diabetes, hypertoni och adipositas löper ökad risk att få endometriecancer. 7.2 DIAGNOSTIK Provtagning från endometriet är den obligatoriska åtgärden om endometriecancer misstänks. Endometriebiopsi kan göras i öppenvård av gynekolog. Vanligen används "office procedures" som pipelle, endopap eller endorette. De är enkla såväl för patient som för läkare. I regel behövs ingen lokalbedövning. Den diagnostiska träffsäkerheten är mycket god i vana händer. Ibland lyckas man inte penetrera en trång cervikalkanal, men kan då efter lokalanestesi dilatera densamma. En nackdel är att man inte får separat vävnad från cervix. Borstprov från cervix bör alltid tas för att utesluta cervixcancer. Fraktionerad abrasio tillåter analys av vävnad även från cervix och mängden vävnad som patologen har att bedöma är oftast större. Skrapning från cervix måste utföras innan man för in sonden intrauterint för att få sondmåttet. Tumörvävnad i cervixfraktionen vid abrasio innebär ej automatiskt att cancern skall klassas som stadium II. Man måste kräva att tumörväxt ses i frisk cervixslemhinna eller att det är kliniskt tydlig växt i cervix. Abrasio kräver någon form av anestesi men kan i princip utföras på en gynekologmottagning. Hos en patient med icke konklusivt PAD efter t ex pipelle bör fortsatt utredning (fraktionerad abrasio/ hysteroskopi) övervägas. Likaså rekommenderas fraktionerad abrasio om blödningen återkommer. Hysteroskopi ger möjlighet att betrakta cavum uteri och vid behov ta biopsi. Förutom cancer kan andra blödningskällor som myom och polyper diagnostiseras och de senare kan även åtgärdas i samma seans. Cellprovtagning från cervix är ibland positiv med maligna körtelceller beroende på "nedfallande" celler men den kan ej användas för att utesluta endometriecancer. Vaginalt ultraljud har tillmätts betydelse vid bedömning av sannolikheten för endometriecancer. Det är ovanligt att direkt diagnostisera cancern, men många studier har visat att slemhinnans tjocklek anger risk såtillvida att en förtjockad slemhinna ökar sannolikheten för cancer och tvärtom. Man bör dock veta att cancer även kan uppstå med tunn slemhinna samt att metoden förutsätter god ultraljudsvana. Ett väl identifierbart endometrium med tjocklek 4 mm eller mindre kombinerat med negativ cytologi från cervix innebär minimal cancerrisk (< 1 %). När endometriet är svårt att avgränsa och vid recidiverande blödningar bör utredningen kompletteras med endometriebiopsi. Förutom histologi skall tumörutbredningen, vilken är grunden till den kliniska stadieindelningen, innefatta en lungröntgen för att utesluta eller bekräfta förekomsten av metastaser eller pleuravätska. Vid förekomst av vätska skall pleurocentes utföras och vätskan sändas till cytologi. Ytliga lymfkörtlar skall palperas och finnålspunktion göras vid metastasmisstanke. Vid avancerad tumörsjukdom och vid tveksamhet beträffande patientens operabilitet bör en kompletterande utredning göras. 16
Finns tillgång till magnetresonanstomografi (MRT) är detta den bästa metoden för att kartlägga tumörutbredning i lilla bäckenet. Man kan bedöma inväxt i cervix, överväxt på urinblåsa, uretärer och rektum/kolon, liksom patologiska lymfkörtlar. Om man gör MRT av lilla bäckenet och buk kan man i regel avstå från datortomografi (DT), urografi, cystoskopi och koloskopi. MRT bör utföras på röntgenavdelning där det finns kompetens inom gynonkologisk radiologi/mrt och utrustning med tillräcklig teknisk kapacitet (fältstyrka minst 1,0 Tesla samt abdominell "phased array" -spole). Utredningen bör genomföras i nära samarbete med behandlande läkare. DT ger information om patologiskt förstorade lymfkörtlar, hydronefros och tumörutbredning i lilla bäckenet. Om DT utförs behövs ej urografi eller ultraljud. Vid misstanke om inväxt i urinblåsa eller rektum/kolon bör DT kompletteras med cystoskopi respektive koloskopi. Cystoskopi är ingen rutinåtgärd, men utförs om misstanke föreligger på inväxt i urinblåsan, liksom urografi eller ultraljud om tumören misstänks påverka uretärerna. För rektoskopi, kolonröntgen eller koloskopi gäller samma förhållande. 17
8. Remissvägar När diagnosen är klar skall remiss skickas till kvinnoklinik för ställningstagande till primär operation. Det gäller oavsett stadium och grad. Undantag är, när det är uppenbart att patienten inte är lämpad för operation. I dessa fall skall remissen skickas till Radiumhemmet. Till remissen skall fogas svar på PAD samt svar på lungröntgen. I remissen skall anges att patienten är informerad om sin diagnos och vilken typ av terapi som kan bli aktuell. Om PAD från skrap eller endometriebiopsi visar endometriecancer skall remiss från patolog skickas till: Avd för patologi och cytologi, Cell- och molekyläranalys, R8:02, Karolinska sjukhuset. Ange PAD-nummer på remissen. Det är av betydelse att detta görs omgående då svar på DNA-analysen kan dröja flera veckor och försena det fortsatta handläggandet. Efter primär kirurgi skickar kvinnokliniken remiss till enheten för gynekologisk onkologi, Radiumhemmet, för ställningstagande till fortsatt handläggning. Journalkopia, PAD-kopia och svar på lungröntgen skall bifogas. I remissen skall anges att patienten har fått information om att hon kommer att kallas till Radiumhemmet. Om remiss för DNA-analys ej skickats efter abrasio, skall en remiss för DNA-analys skickas med angivande av PAD-nummer till: Avd för patologi och cytologi, Cell- och molekyläranalys, R8:02, Karolinska sjukhuset. Om särskilt snabbt omhändertagande är önskvärt kan remissen faxas till kvinnoklinik eller till Radiumhemmets gynekologiska enhet. Det går också att ta telefonkontakt. PAD eftergranskas av specialtränad patolog på Karolinska sjukhuset för att öka diagnossäkerheten och få enhetlig bedömning. Remiss för eftergranskning sänds av läkare på Radiumhemmet. Det är önskvärt att eventuell strålbehandling startas 4 8 veckor efter operation. Om längre tid än tre månader förflutit efter operation måste man överväga att avstå strålbehandling. 18
9. Kirurgisk behandling 9.1 BEHANDLING Stadium 0 Hysterektomi. Stadium 0 motiverar i sig ej bilateral salpingooforektomi vilket avgörs i varje enskilt fall. Salpingooforektomi utförs oftast då patienterna är perimenopausala eller har passerat menopaus. För patienter som ej lämpar sig för kirurgi kan hormonbehandling med gestagener ges, gärna i form av spiral. Ett annat alternativ är intrakavitär strålbehandling. Stadium I Primär hysterektomi och bilateral salpingooforektomi samt borstprov eller buksköljvätska utförs på alla operabla patienter. Om PAD från abrasio eller endometriebiopsi har visat seropapillär eller klarcellig cancer görs även omentresektion. Förstorade körtlar bör exstirperas om det är tekniskt möjligt, i annat fall bör de punkteras för cytologi. Efter kirurgi remitteras patienten till enheten för gynekologisk onkologi, Radiumhemmet, för ställningstagande till adjuvant behandling. Prognostiska faktorer som avgör val av behandling är myometrieinvasion, histopatologisk typ, differentieringsgrad samt DNA-ploidi. Patienter med god prognos (stadium IA och IB adenomatös tumörtyp grad 1 2) får vaginal strålbehandling. Målsättning är att minska risken för vaginala metastaser. Till patienter med mindre god prognos räknas de med lågt differentierad adenocancer, seropapillär cancer, klarcellscancer, djupväxt mer än halva uterusväggen eller DNA-mönster av aneuploid typ. De som ej ingår i studier får kombinerad vaginal och extern strålbehandling mot bäckenet. Patienter med seropapillär cancer eller klarcellig cancer där risken är stor för spridning utanför bäckenet får även cytostatikakurer. Stadium II Om tumörväxt endast förekommer i cervixslemhinnan (IIA) ges vaginal strålbehandling. Om tumören har växt in i cervixstromat (IIB) sprids tumören efter samma vägar såsom cervixcancer. Tidigare fick patienterna först två intrauterina och ett vaginalt strålinlägg och opererades därefter med hysterektomi och salpingooforektomi. I dag har man övergått till primärkirurgi, då prognosen ej försämras med denna handläggning. Strålbehandling ges därefter mot hela bäckenet. Patienter med seropapillär cancer eller klarcellig cancer där risken är stor för spridning utanför bäckenet får även cytostatikakurer. Man har spekulerat om behandlingsresultatet vid kliniskt stadium II skulle förbättras om radikal hysterektomi med lymfkörtelutrymning ad modum Wertheim-Meigs tillämpades på dessa patienter. Randomiserade studier saknas och ingen publicerad studie har påvisat överlevnadsvinst vid jämförelse mellan radikal och enkel hysterektomi, som båda kombinerats med radiologisk behandling. Operationsmorbiditeten efter radikal hysterektomi vid endometriecancer är ett större problem än motsvarande operation vid cervixcancer beroende på patienternas ålder, obesitas och komplicerande invärtesmedicinska sjukdomar. Metastasmisstänkta lymfkörtlar bör exstirperas eller punkteras. Stadium III Vid extrauterin tumörväxt görs explorativ laparotomi för kartläggning av tumörutbredningen. Hysterektomi och salpingooforektomi samt omentexstirpation utförs, liksom avlägsnande av kliniskt metastasmisstänkta körtlar. Målsättningen är avlägsnandet av all makroskopisk tumörvävnad. Stadium IV I dessa fall blir behandlingen individuell. Cytostatika eller gestagener ges vid generaliserad cancer. Borttagande av primärtumören blir aktuell i flertalet fall varvid hysterektomi och salpingooforektomi utförs efter inledande cytostatika. 19
9.2 KIRURGISK TEKNIK VID ENDOMETRIECANCER Pfannenstiehl-snitt är att föredra, då patienterna förefaller må bättre postoperativt och bråckrisken är mindre för denna grupp av oftast äldre kvinnor. Medellinjessnitt rekommenderas vid seropapillär och klarcellig cancer då omentet skall exstirperas. Efter tillgång till bukhålan tas prov för bukcytologi med borste eller med buksköljvätska. Buken genompalperas härefter med avseende på peritonealytor, njurloger, diafragmakupolernas undersidor, leveryta, leverparenkym, gallblåsa, njurar och paraaortala körtlar. Tarmpaketet och omentet inspekteras och palperas. Man bör ej sy eller knyta ned ligamenta rotunda till vaginaltoppen, då hörnen på vagina riskerar att dras ut och därmed ej hamnar i strålfältet vid vaginal behandling. Bäckenväggarna palperas härefter och förekomst eller frånvaro av körtlar utmed communis-, externakärlen och obturatoriuslogerna skall bejakas eller negeras. Förstorade körtlar bör exstirperas för stadieindelning. Avslutningsvis görs omentektomi om indikation finns. Uterus skall efter ingreppet klippas upp och spännas ut på korkplatta för att fixering av tumör och endometrium skall bli adekvat. Därefter beskrivs förhållandena i lilla bäckenet. Våra patienter befinner sig oftast i stadium I, men eventuell tumörutbredning skall kommenteras. Hysterektomi påbörjas med att raka peanger sätts i uterushörnen för att undvika tumörspill via tuborna. Uterus skall ej fattas med skarpa instrument av samma anledning. Laparoskopisk kirurgi är ingen rutinmetod vid endometriecancer. 20
Det dominerande antalet patienter med endometriecancer opereras primärt och strålbehandling ges postoperativt. Målsättning med vaginal strålbehandling är att minska frekvensen av vaginala metastaser medan extern bäckenbestrålning syftar till att avlägsna metastaser i lokala lymfkörtlar. Bestrålning av nedre bukfält avser att motverka utveckling av tumörväxt i bukhålans nedre del. Det kan förefalla ologiskt eftersom metastasering i bukhålan lika gärna borde kunna ske i dess övre del. Trots det tycks det finnas en fas i tumörsprid- 10. Strålbehandling ningen vid endometriecancer då den är begränsad till bukens nedre del. Val av strålbehandlingsteknik styrs av tumörstadium, histologisk grad och typ samt ploidi. Strålbehandling bör startas inom tre månader efter operation. I regel skall patienterna ha hämtat sig efter operation vilket motiverar att intervallet är över fyra veckor. Patienter med god prognos har sjukdomsspecifik 5-års-överlevnad > 90 %. Prognos Prognostiska faktorer Behandling Behandlingstid Stadium I A B, II A God Grad 1 2 Vaginal HDR 8 dagar Endometrioid typ Diploid cellpopulation Mindre god En eller flera av: Stadium I C, II B Bäckenfält och Drygt 4 veckor + Grad 3 vaginal HDR 2 3 månader Serös, klarcellig + cytostatika Aneuploid cellpopulation Stadium III Nedre ovarialfält C:a 5 veckor + + cytostatika 2 3 månader Stadium IV Individuell behandling De patienter som ej är lämpade för operation kan i regel behandlas med intrauterin strålbehandling + extern bäckenbestrålning. Behandlingsresultaten för patienter som enbart strålbehandlats är sämre än om de opererats och strålbehandlats men de har andra sjukdomar som både gör att de bedöms olämpliga för kirurgi och försämrar deras prognos. Av tradition har intrauterin strålbehandling dominerats av Heymans packningsteknik, där man fört in cmlånga metallhylsor innehållande radium eller cesium i uteruskaviteten och spänt ut uterusväggen. Tekniken tillåter att man kan ge en hög dos i uterusväggen och samtidigt få en låg dos i strålkänsliga organ som urinblåsa och rektum, vilka ligger lite längre bort från källorna. Sedan man övergått till efterladdningsteknik har strålbelastningen hos personalen kunnat reduceras. Uterus packas med plastledare som laddas med cesiumkällor med utnyttjande av efterladdningsteknik. Behandlingen upprepas tre gånger med tre veckors intervall och vid ett tillfälle läggs strålkälla även i vagina. Behandlingstiderna blir c:a 12 timmar. Ett alternativ till dessa lågdosratbehandlingar (LDR) är behandling med högdosrat (HDR), där behandlingstiderna är 5 15 min. HDR ges med 5 6 behandlingar. Den senare tekniken är under utveckling och används ej rutinmässigt i vår region. Den intrauterina strålbehandlingen ger otillräcklig dos till bäckenlymfkörtlar. Av det skälet kan man komplettera med extern strålbehandling mot bäckenet. 21
10.1 STRÅLKOMPLIKATIONER Man skiljer mellan akuta och sena komplikationer. Illamående och kräkningar kan förekomma och debuterar i samband med de första externa behandlingarna. De kan kuperas med tablett cyklizin (Marziné) 50 mg, 1 3 per dygn. I regel går illamåendet tillbaka efter någon veckas behandling. Diarré förekommer hos 60 70 % av patienterna och kommer efter cirka två veckors extern bestrålning. Behandlingen utgörs av loperamidtabletter i doser 1 2 x 3 4. Ofta åtföljs diarréerna av gasbildning och krampsmärtor. Enstaka, framför allt äldre patienter, kan få så uttalade besvär att de blir intorkade och behöver parenteral vätsketillförsel. Alla patienter som får extern strålbehandling bör följas med blodstatus och elektrolytstatus. Diarréerna brukar gå tillbaka 2 3 veckor efter avslutad behandling. Dock kan det under en längre tid kvarstå en "känslig mage" med tendens till diarré eller imperativ avföring efter kryddstark eller fiberrik mat. Till de sena strålkomplikationerna räknas slemtillblandade och även blodtillblandade diarréer. Diet med fettfattig kost bör prövas. Lokalbehandling med kortisoneller sukralfatlavemang har rapporterats ha effekt. I de flesta fall räcker det med loperamidtabletter men diarrén kan bero på bakterieöverväxt i tunntarmarna. Behandling med metronidazol och tetracykliner kan då ha god effekt. Strålbehandling kan ibland utlösa tidigare latent laktosintolerans som kan behandlas med diet. I några fall kan diarrén orsakas av gallsyror och då kan jonbytare var till glädje. Utredning för att utesluta malignitet i tjocktarmen rekommenderas men man bör vara restriktiv med biopsier. I strålbehandlad kärlfattig vävnad finns risk för vävnadssönderfall vid trauma. I enstaka fall kan allvarliga komplikationer uppstå så- som tarmperforation och tarmförträngning. Det förekommer speciellt om patienten vid strålbehandlingen haft rikligt med fasta adherenser i buken, vilket medfört att tarmslyngor legat fixerade mot uterusytan och därför fått hög dos. Även blåsbesvär med urinträngningar och blod i urinen förekommer. Blåssköljningar med adstringerande medel kan övervägas. Vid bestrålning av vaginalslemhinna sker denudering som medför att motstående vaginalväggar kan löda ihop. Adherenserna är först luckra och lätta att spräcka upp men kan bli fasta och medföra förkortning av vagina. Denna komplikation är beroende av stråldosens storlek och komplikationen är mindre vanlig sedan man sänkt doserna. Behandlingen utgörs av att man håller vagina öppen med dilatator och behandlar lokalt med östrogensalvor eller vagitorier. Behandlingseffekten är ej bevisad. I sällsynta fall kan radioterapiinducerade insufficiensfrakturer uppstå i bäckenet, företrädesvis i sacroiliacalederna. Dessa frakturer är smärtsamma och de tar ofta flera månader till ett år innan smärtorna försvinner. Smärtlindring får utprovas efter behov. Patienter med osteoporos utgör en riskgrupp och behandling med bisfosfonater bör i dessa fall övervägas vid sidan av strålbehandlingen. Vid Radiumhemmet är behandlingsresultaten i paritet med vad andra centra rapporterar. Samtidigt är frekvensen av allvarliga strålkomplikationer förhållandevis låg. 22
11. Systemisk behandling vid endometriecancer 11.1 HORMONELL BEHANDLING Tillägg av hormonell terapi efter radikal kirurgi är av tveksamt värde, men kan vara ett behandlingsalternativ vid kvarvarande tumör. Gestagener bör ej ges samtidigt med cytostatika eftersom hormonbehandlingen kan motverka cytostatikaeffekten. Gestagenbehandling vid avancerad eller recidiverande endometriecancer ger minskning av tumörvolym hos cirka 15 30 % av patienterna. Bäst svarar de tumörer som är högt differentierade och de som har hög halt av receptorer för progesteron. Effektdurationerna är i allmänhet några månader, men enstaka fall med flera års stillastående tumörsjukdom förekommer. Standardbehandlingen är medroxyprogesteron (250 mg 1 x 2), hydroxyprogesteron eller megestrol. Försök har gjorts att förbättra den hormonella effekten med selektiv östrogenreceptormodulerare (SERM), men resultaten har hittills ej varit uppmuntrande. En studie planeras där man avser att pröva en aromatashämmare som motverkar östrogenbildning. 11.2 KEMOTERAPI Det finns i dag ingen standardbehandling för patienter med avancerad endometriecancer. Behandling med cytostatika ger bäst resultat hos de patienter som har liten tumörbörda och som tidigare inte erhållit strålbehandling mot tumören. Doxorubicin, cisplatin och paklitaxel har visat effekt på adenocarcinom. I studier har doxorubicin-innehållande kombinationer visat på större effekt än doxorubicin som singeldrog men studierna omfattar små patientmaterial och kunskapen inom området är begränsat. I dag rekommenderas cytostatikabehandling vid stadium III, IV och vid recidiv med 4 6 kurer AP (doxorubicin/cisplatin). Cytostatikabehandlingen kan följas av hormonterapi i konsoliderande syfte. Dessutom kan kemoterapi övervägas vid serös cancer och klarcellig cancer. 23
12. Östrogensubstitution, corpuscancer och uterussarkom Man har tidigare ansett att hormonbehandling av klimakteriella besvär har varit kontraindicerad efter genomgången endometriecancer. Detta på grund av att tumören i många fall är hormonberoende och att en reaktivering av tumören skulle kunna ske. Flera studier har snarare visat minskad risk för återfall jämfört med obehandlade kontroller. Postoperativ HRT-behandling efter övervägande av risker och fördelar kan därför anses tillåten. Vissa författare rekommenderar insättande av östrogen först två år efter avslutad cancerbehandling för att undvika den teoretiskt negativa effekten av hormonet på kvarvarande cancerceller. Man räknar med att inom två år har kliniskt påvisbar tumör utvecklats om det efter behandling funnits subkliniska tumörrester. Patientens subjektiva besvär och risken för kvarvarande tumörceller efter behandling får vara avgörande för om HRT skall startas i anslutning till can- cerbehandlingen. Den ideala dosen är ej känd men kontinuerlig behandling med kombinerat östrogen och progesteron är att föredra. Om kvinnorna har svårt att tåla progesterontillägget kan det vara tillåtet att ge endast östrogener. Östrogenbehandling av klimakteriella symtom hos kvinnor som behandlats för endometriestromacellsarkom anses kontraindicerad. För övriga histologiska typer av uterussarkom torde inga hinder föreligga. Kvinnor som får HRT-behandling skall följas med mammografi. Det bästa är om de deltar i organiserad mammografikontroll vartannat år. Risken för utveckling av bröstcancer anses vara något ökad vid långtidsbehandling. 24
Inklusionskriterier Stadium IA och IB Adenocarcinom med eller utan metaplasi Grad 1 och 2 Diploid tumör Bakgrund Vaginala metastaser förekommer hos kvinnor som opererats för endometriecancer. Frekvensen kan minskas med postoperativ vaginal strålbehandling. Man har ifrågasatt om det är nödvändigt att bestråla alla patienter eftersom man relativt lätt kan behandla vaginala metastaser om de dyker upp. Man har ej heller sett signifikanta skillnader i överlevnad mellan dem som fått postoperativ vaginal strålbehandling och dem som ej fått. Vaginal strålbehandling har tidigare getts med lågdosrat, vilket inneburit behandlingstider på 11 12 timmar. Numera ges behandling med högdosrat där behandlingstiderna är 5 10 minuter och doserna har sänkts så att komplikationsfrekvensen förväntas vara låg eller obefintlig. 13. Studier 13.1 LÅGRISK ENDOMETRIECANCER Frågeställning Vilken effekt har postoperativ vaginal strålbehandling till patienter med lågrisk endometriecancer avseende vaginala metastaser, recidivfri överlevnad, total överlevnad och komplikationer? Metod och material En multicenterstudie omfattande kvinnor med lågrisk endometriecancer. Sex cancercentra i Finland, Schweiz, Turkiet, Slovenien och Sverige deltar. Totalt krävs 700 utvärderbara patienter för att med acceptabel säkerhet kunna besvara frågeställningen. Sekretariatet finns i Stockholm. Studien har startats 1996. Man kommer att överväga att avsluta studien 2003 även om önskat antal fall ej uppnåtts. Intervallet mellan operation och randomisering bör ej överstiga åtta veckor. Hysterektomi + SOE bilat R a n d o m i s e r i n g Vaginal strålbehandling Vaginal strålbehandling + extern bäckenbestrålning Analys avseende ploidi bör göras på vävnad från diagnostisk abrasio eller motsvarande provtagning. När svar på PAD från abrasio visar endometriecancer skall remiss skickas till: Avd för patologi och cytologi, Celloch molekyläranalys, R8:02, Karolinska sjukhuset. 25
13.2 MEDELHÖG RISK ENDOMETRIECANCER Inklusionskriterier Stadium IA och B + grad 1 och 2 + aneuploid Stadium IA och B + grad 3 + diploid Stadium IC + grad 1 och 2 + diploid Bakgrund Risken är ökad för metastaser i bäckenlymfkörtlar vid endometriecancer av medelhög riskgrupp men frekvenssiffrorna varierar i olika undersökningar. Värdet av extern bäckenbestrålning är därför oklar. Frågeställning Vilken effekt har postoperativ bäckenbestrålning till patienter med medelhög risk avseende metastaser i bäckenlymfkörtlar, recidivfri överlevnad, total överlevnad och komplikationer? Metod och material En multicenterstudie omfattande kvinnor med endometriecancer med medelhög risk. Ej UPSC eller klarcellig cancer. Fyra svenska cancercentra deltar och sekretariatet finns i Uppsala. Hysterektomi + SOE bilat R a n d o m i s e r i n g Vaginal strålbehandling Vaginal strålbehandling + extern bäckenbestrålning Analys avseende ploidi bör göras på vävnad från diagnostisk abrasio eller motsvarande provtagning. När svar på PAD från abrasio visar endometriecancer skall remiss skickas till: Avd för patologi och cytologi, Cell- och molekyläranalys, R8:02, Karolinska sjukhuset. 26