Vitamin-B12 brist. - vid Metforminbehandling av typ 2. diabetes?

Vitamin-B12 brist - vid Metforminbehandling av typ 2 diabetes? Författare: Bayan Fatah Vivalla vårdcentral Poesigatan 20D 703 71 Örebro bayan.fatah@orebroll.se Handledare: Peter Engfeldt Allmänmedicinskt forskningscentrum Box 1613 701 16 Örebro peter.engfeldt@orebroll.se 1

Sammanfattning Det finns bara enstaka studier som påvisar låga B12/folat-värden i samband med kronisk behandling med metformin vid typ 2 diabetes. Det anges dock i Läkemedelsboken (2011-2012) att en av metformin nedsatt tarmabsorption kan medföra sänkta P-kobalamin och B-folat värden och ibland har det påvisats en åtföljande makrocytär anemi. Man bör därför vara uppmärksam på dessa ovanliga biverkningar av metformin. Syftet med denna studie var att undersöka hur patienter med typ 2 diabetes som tillhör Vivalla vårdcentral och behandlas med metformin ligger i sina B12/folat-värden. Etthundratio patienter med typ 2 diabetes, 67 män och 43 kvinnor, undersöktes i samband med återbesök avseende förekomst av B12-/folat-brist. Tretton patienter hade låga B12-värden och 11 patienter hade låga folat-värden. Någon uppenbar orsak till de låga värdena annat än en metforminbehandling kunde inte påvisas. Patienterna med låga B12/folat-värden hade normala Hb-värden samt inga symtom på B12-/folat-brist. Det fanns inte heller något samband mellan durationen av metforminbehandlingen och nivån av B12/folat-värdena. Studien är för liten för att man med någon säkerhet skall kunna uttala sig om metforminbehandling vid typ 2 diabetes kan ge B12/folat brist, dock finner inget i studien som talar för ett sådant samband. 2

Innehållsförteckning Sida Sammanfattning 2 Bakgrund 4 Syfte 5 Metod 5 Resultat 6 Analys & Diskussion 8 Konklusion 9 Referenslista 10 Bilaga A 11 3

Bakgrund Metformin är det mest kostnadseffektiva förstahandsvalet vid typ 2 diabetes (1). Det är en biguanid vars blodglukossäkande effekter främst åstadkoms genom minskad glukosnybildning i levern via aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas men till viss del även genom ett ökat glukosupptag i muskulatur (2). Däremot stimulerar metformin inte insulinsekretion och orsakar därför inte hypoglykemi i monoterapi (3). Metforminbehandling medför i regel ingen viktökning och är därför förstahandsmedel till överviktiga (BMI >28) med påtaglig insulinresistens. Metformin är även ett alternativ vid måttlig övervikt, BMI 25-28 (4). Metformin ger mer gastrointestinala biverkningar än många andra perorala diabetsläkemedel, men tolereras för övrigt generellt väl (3). En ovanlig, men mycket allvarlig metabolisk komplikation är laktatacidos som kan uppträda på grund av metforminackumulation. Laktatacidos har framför allt uppträtt hos diabetespatienter med njursvikt, hög ålder, leversjukdom, dehydrering eller stort alkoholintag (3). Metformin utsöndras genom njurarna och kraftig njurfunktionsnedsättning är en kontraindikation för metforminbehandling. Vid behandlingsstart bör därför GFR beräknas, vid GFR < 30 ml/min bör metformin ej ges och vid GFR mellan 30 60 ml/min bör dosen reduceras kraftigt (3). Metformin interfererar med absorptionen av vitamin-b12, om detta har någon klinisk betydelse är oklart. De kunskaper som finns om vitamin-b12 brist i samband med metforminbehandling kommer från studier med kort behandlingsduration, frånsett en studie som publicerades 2010 i BMJ (5). I denna randomiserade placebokontrollerade studie fann man att behandling med metformin under drygt 4 år resulterade i en ökad risk för vitamin-b12/folat brist (11 procent absolut ökad risk). I studien undersöktes patienter som förutom behandling med metformin även hade insulin. Man undersökte inte om vitamin-b12/folat bristen var associerad med några kliniska tecken på vitamin-b12 brist. I enstaka fallrapporter finns däremot uppgifter om att megaloblastanemi och neuropati utvecklats efter metforminbehandling (6,7). Det rekommenderades redan på 1970-talet att man skulle göra en årlig kontroll av vitamin- B 12 i serum hos patienter som haft långtidsbehandling med metformin. Men efter mer än 50 års användning av metformin finns det fortfarande inga rekommendationer om när man skall kontrollera vitamin-b12 vid metforminbehandling och vilka åtgärder som bör vidtagas om man upptäcker sjunkande nivåer eller för låga nivåer. I Socialstyrelsens Nationella riktlinjer finns inga rekommendationer om hur man ska kontrollera vitamin-b12, däremot finns det konsensus om att: Vid långtidsbehandling med metformin vid typ 2 diabetes medför screening för brist på vitamin-b12 vartannat år större patientnytta än olägenhet (1). Enligt behandlingsrekommendationer från läkemedelsverket bör dock serumkobalamin kontrolleras vid behandlingsstart och regelbundet därefter för att förhindra utveckling av myelo- eller neuropati (3). I klinisk praxis brukar man som regel inte bry sig om att kontrollera vitamin-b12 vid metforminbehandling. Utifrån den vetenskapliga kunskap som nu finns kring risken för vitamin-b12 brist vid metforminbehandling kan det därför vara av intresse att undersöka hur det ser ut vad gäller vitamin-b12/folat nivåerna hos metforminbehandlade patienter på en vårdcentral. Man har framför allt genomfört studier för att undersöka om metforminbehandling kan medföra vitamin B12-brist, få studier finns om folat-brist skulle uppstå under 4

behandlingen. I den refererade långtidsstudien fann man en ökad risk för förekomst av både B12/folat brist, dock ej statistiskt signifikant för folat (5). I en studie där patienter med kardiovaskulär sjukdom men utan diabetes undersöktes efter 40 veckors metforminbehandling fann man en sänkning av folat, även här var sänkningen ickesignifikant (8). Eftersom det är oklart om metforminbehandling kan påverka folatnivåerna i serum är målsättningen med studien även att undersöka om vårdcentralens metforminbehandlade patienter fått folatbrist. Syfte Syftet med detta projekt var således att undersöka om diabetespatienter vid Vivalla vårdcentral som behandlats med metformin under flera år har fått B12- och/eller folatbrist samt om ett eventuellt bristtillstånd medfört några komplikationer i form av megaloblastanemi eller perifer neuropati. Material och Metod Avsikten var att undersöka cirka 100 patienter konsekutivt under hela året 2012. I samband med återbesök kontrolleras, hos diabetessjuksköterska eller läkare, B12 och folat-värden i serum samt vanliga återbesökskontrollprover. Hos de individer där låga värden noterades gjordes journalgenomgång för att bedöma om det finns annan orsak till de låga värdena än metforminbehandlingen t.ex. atrofisk gastrit, celiaki eller Crohns sjukdom. Vid sådan misstanke skulle utredning enligt rutin göras. Dessa patienter bedömdes även utifrån uppgifter i journalen avseende eventuell förekomst av megaloblastanemi med kontroll av Hb-värden eller neuropati genom undersökning av deras vibrationssinne samt sensibilitet. Kontroll av B12 respektive folat skedde enligt kem-labs rutinmetoder. Patienter vars B12- och/eller folatvärden var låga skulle få behandling med T.Behepan/T.Folacin och uppföljning av behandlingen skulle ske enligt rutin. 5

Resultat B12-/folat-värden hos 110 typ 2-diabetiker, varav 67 män och 43 kvinnor, redovisas i tabell 1 och individuella data i bilaga A. Tabell 1. Sammanställning av erhållna data. För individuella primärdata, hänvisas till bilaga A. Kön Ålder Diabetesduration Metformin-behandling B12 Folat (antal) (år) (år) (år) nmol/l nmol/l Medelvärde ± SD Medelvärde ± SD Medelvärde ± SD Medelvärde ± SD Medelvärde ± SD M K 67 43 62.2 ± 11.8 7.94 ± 5.41 6.05 ± 3.31 282 ± 146 15.4 ± 8.36 Referensvärdet för kobalaminer är 140-650 nmol/l och för folat >7 nmol/l. Figur 1 och 2 visar oberoende av kön patienternas B12-/folat-värden i förhållande till duration av metforminbehandlingen (år) med en inlagd regressionslinje. B12 (nmol/l B12 (nmol/l) värden i relation till duration av metforminbehandlingen 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 R² = 0,0353 100 0 0 5 10 15 20 Metforminbehandling (år) Figur 1. Vitamin B12 värden i serum i relation till behandlingstiden med metformin. 6

Folat (nmol/l) värden i förhållande till duration av metforminbehandlingen 50,0 45,0 40,0 Folat (nmol/l) 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 R² = 0,0095 0 5 10 15 20 Metforminbehandling (år) Figur 2. Folatnivåer i serum i relation till behandlingstiden med metformin. De låga värdena på korrelationskoefficienterna betyder att det inte finns något samband mellan B12- respektive folat-värdena och antalet år metforminbehandlingen pågått. 7

Analys och Diskussion Totalt fann vi 24 patienter av 110 med låga värden av antingen B12 eller folat. Tretton patienter hade låga B12-värden och 11 patienter hade låga folat-värden. Vi fann inte någon uppenbar orsak till de låga nivåerna annat än behandling med metformin. Eftersom vi inte gjort en randomiserad studie med kontrollgrupp kan vi förstås inte uttala oss om metforminbehandlingen kan ligga bakom våra fynd. Ett fynd som talar mot att metforminbehandlingen skulle ligga bakom låga värden av B12 och folat är att ingen av patienterna samtidigt hade låga B12- respektive folatnivåer enligt den individuella redovisningen. Slutsatsen baseras förstås då på att man förmodar att metformin orsakar en malabsorption. Fyndet att det inte finns någon tidsrelation mellan metforminbehandling och B12-/folat-brist talar också emot att metforminbehandlingen skulle orsaka en sådan. Det har visats att metformin interfererar med absorptionen av vitamin B12 (9) men det är fortfarande, trots att läkemedlet använts under 50 år, oklart i vilken grad detta sker, vad det får för konsekvenser och om det har klinisk betydelse. I den enda randomiserade placebokontrollerade långtidsbehandlingsstudien som gjorts fann man att behandling med metformin under drygt 4 år resulterade i en ökad risk för vitamin-b12 brist men ej folatbrist (5). I studien fann man även att B12-bristen ökade med behandlingstiden. Dessa fynd kunde vi ej verifiera i vår studie trots att många patienter hade en behandlingsduration som översteg 10 år. Alla patienter i vår studie hade dock ej insulinbehandling som var fallet i den randomiserade studien. Det är dock osannolikt att en insulinbehandling skulle kunna påverka B12- eller folatvärdena. En insulinbehandling indikerar att populationen har haft en lång diabetesduration och därmed sannolikt har en hel del sendiabetiska komplikationer vilket inte alla våra patienter hade. Det är dock föga troligt att detta kan förklara skillnaderna mellan studierna. Dock råder det konsensus om att det gjorts för få studier för att undersöka om metforminbehandling kan ge B12-/folat-brist och att långtidsstudier behövs. Hos alla patienter där låga värden för B12 och/eller folat noterats har undersökningar och journalgenomgångar gjorts för att försöka hitta orsaken till de låga värdena. Eftersom vi inte kunnat finna några bakomliggande orsaker så går det inte att helt utesluta att metforminbehandlingen kan tänkas vara orsaken. 8

Konklusion Etthundratio patienter med typ 2 diabetes har undersökts med avseende på B12-/folatbrist i samband med kontrollbesök. Enstaka patienter uppvisade brist på B12 och folat. Data talar dock inte för att metforminbehandling skulle ha givit detta. Trots detta bör man vara uppmärksam på att metforminbehandling kan ge B12-/folat-brist och göra kontroller av B12/folat förslagsvis varje/vartannat år i samband med den årliga diabeteskontroll, i synnerhet om behandlingen skett under många år eller kliniska misstankar finns på bristtillstånd. 9

Referenser 1. Nationella riktlinjer för diabetesvården 2010 -stöd för styrning och ledning- Socialstyrelsens riktlinjer. 2. AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling. Towler MC, Hardie DG. Circ Res 2007;100:328. 3. Läkemedlsbehandlingvid typ 2-diabetes ny rekommendation. Läkemedelsverket 1: 2010. 4. Läkemedelsboken 2011-2012 5. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffelé MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJM, Stehouwer CDA. BMJ 2010; 340; c2181. 6. Megaloblastic anaemia due to vitamin B12 malabsorption associated with long-term metformin treatment. Callaghan TS, Hadden DR, Tomkin GH. BMJ 1980; 280: 1214. 7. Metformin-induced vitamin B12 deficiency presenting as a peripheral neuropathy. Bell DS. South Med J 2010; 103: 265. 8. Metformin increases total serum homocysteine levels in nondiabetic male patients with coronary heart disease. Carlsen SM, Folling I, Grill V, Bjerve KS, Schneede J, Refsum H. Scand J Clin Lab Invest 1997; 57: 521. 9. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Bauman WA, Shaw s, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Diabetes Care 2000; 23: 1227. 10

Bilaga A Patient # Kön Ålder Antal år (Årtal) Diabetesduration Antal år (Årtal) Metforminbehandling Antal år (Årtal) B12 (nmol/l) Folat (nmol/l) 1 M 75 (1938) 17 (1996) 13 (2000) 114 14,0 2 M 65 (1948) 13 (2000) 8 (2005) 248 13,2 3 M 67 (1946) 3 (2010) 3 (2010) 206 24,7 4 M 55 (1958) 4 (2009) 4 (2009) 325 7,0 5 K/F 60 (1953) 3 (2010) 3 (2010) 70 15,8 6 K/F 73 (1940) 5 (2008) 5 (2008) 104 11,2 7 M 71 (1942) 6 (2007) 6 (2007) 86 11,0 8 M 58 (1955) 8 (2005) 8 (2005) 297 8,5 9 K/F 41 (1972) 2 (2011) 2 (2011) 206 9,6 10 K/F 60 (1953) 17 (1996) 1 (2012) 354 19,2 11 K/F 69 (1944) 6 (2007) 6 (2007) 158 11,0 12 K/F 68 (1945) 15 (1998) 12 (2001) 225 11,6 13 M 49 (1964) 10 (2003) 10 (2003) 406 12,4 14 K/F 48 (1965) 4 (2009) 4 (2009) 613 13,8 15 M 59 (1954) 4 (2009) 4 (2009) 278 11,1 16 K/F 67 (1946) 12 (2001) 10 (2003) 198 19,3 17 M 61 (1952) 3 (2010) 3 (2010) 337 17,7 18 M 54 (1959) 4 (2009) 4 (2009) 254 17,6 19 K/F 79 (1934) 28 (1985) 2 (2011) 181 12,7 20 M 51 (1962) 2 (2011) 2 (2011) 447 22,3 21 M 63 (1950) 8 (2005) 8 (2005) 354 37,1 22 M 58 (1955) 9 (2004) 9 (2004) 150 6,0 23 M 70 (1943) 5 (2008) 5 (2008) 348 13,1 24 K/F 47 (1966) 2 (2011) 2 (2011) 286 7,9 25 K/F 64 (1949) 7 (2006) 7 (2006) 199 10,6 26 K/F 80 (1933) 17 (1996) 9 (2004) 129 14,1 27 M 59 (1954) 7 (2006) 7 (2006) 106 13,3 28 K/F 66 (1947) 26 (1987) 9 (2004) 218 12,7 29 K/F 29 (1984) 3 (2010) 1 (2012) 364 6,0 30 M 73 (1940) 10 (2003) 10 (2003) 240 6,6 31 M 65 (1948) 6 (2007) 6 (2007) 158 18,9 32 M 68 (1945) 4 (2009) 4 (2009) 484 17,8 33 M 52 (1961) 11 (2002) 11 (2002) 229 13,7 34 M 70 (1943) 14 (1999) 7 (2006) 186 17,5 35 M 62 (1951) 8 (2005) 4 (2009) 247 5,9 36 K/F 65 (1948) 8 (2005) 8 (2005) 248 23,2 37 M 63 (1950) 22 (1991) 18 (1995) 182 20,8 11

38 K/F 75 (1938) 18 (1995) 8 (2005) 150 16,3 39 K/F 54 (1959) 4 (2009) 4 (2009) 309 6,7 40 M 73 (1940) 8 (2005) 7 (2006) 272 13,3 41 K/F 74 (1939) 14 (1999) 7 (2006) 221 16,9 42 K/F 69 (1944) 2 (2011) 2 (2011) 282 12,8 43 K/F 56 (1957) 9 (2004) 9 (2004) 312 13,3 44 K/F 63 (1950) 13 (2000) 11 (2002) 211 5,5 45 K/F 67 (1946) 23 (1990) 9 (2004) 148 18,9 46 M 53 (1960) 2 (2011) 2 (2011) 290 6,2 47 M 73 (1940) 16 (1997) 10 (2003) 601 29,2 48 K/F 45 (1968) 4 (2009) 3 (2010) 284 13,3 49 M 71 (1942) 2 (2011) 2 (2011) 328 43,0 50 K/F 60 (1953) 10 (2003) 10 (2003) 118 19,0 51 M 65 (1948) 2 (2011) 2 (2011) 324 10,0 52 M 91 (1922) 18 (1995) 7 (2006) 331 7,2 53 K/F 46 (1967) 6 (2007) 6 (2007) 586 10,8 54 K/F 38 (1975) 3 (2010) 3 (2010) 486 13,2 55 M 74 (1939) 4 (2009) 4 (2009) 182 11,7 56 M 71 (1942) 10 (2003) 10 (2003) 260 >45 57 K/F 64 (1949) 5 (2008) 2 (2011) 314 28,2 58 K/F 67 (1946) 6 (2007) 6 (2007) 78 13,9 59 K/F 59 (1954) 11 (2002) 2 (2011) 197 15,7 60 M 74 (1939) 11 (2002) 11 (2002) 276 8,3 61 K/F 59 (1954) 14 (1999) 14 (1999) 118 21,0 62 M 48 (1965) 2 (2011) 2 (2011) 182 12,6 63 K/F 63 (1950) 10 (2003) 9 (2004) 207 12,2 64 K/F 50 (1963) 9 (2004) 9 (2004) 237 26,8 65 M 38 (1975) 3 (2010) 3 (2010) 177 22,0 66 M 79 (1934) 3 (2010) 3 (2010) 287 15,8 67 K/F 70 (1943) 10 (2003) 7 (2006) 225 12,3 68 K/F 47 (1966) 8 (2005) 8 (2005) 228 19,1 69 M 72 (1941) 5 (2008) 5 (2008) 248 8,7 70 M 53 (1960) 2 (2011) 2 (2011) 334 5,5 71 M 76 (1937) 13 (2000) 8 (2005) 146 16,8 72 M 82 (1931) 12 (2001) 10 (2003) 72 14,8 73 K/F 27 (1986) 10 (2003) 10 (2003) 417 8,2 74 M 50 (1963) 10 (2003) 3 (2010) 447 7,9 75 M 53 (1960) 6 (2007) 6 (2007) 608 20,5 76 M 63 (1950) 7 (2006) 6 (2007) 120 11,8 77 M 57 (1956) 4 (2009) 4 (2009) 285 14,4 78 M 80 (1933) 10 (2003) 10 (2003) 603 10,5 79 M 76 (1937) 5 (2008) 5 (2008) 461 14,6 80 M 70 (1943) 6 (2007) 4 (2009) 865 37,9 81 K/F 40 (1973) 6 (2007) 6 (2007) 441 13,8 82 K/F 54 (1959) 5 (2008) 5 (2008) 352 10,6 83 M 54 (1959) 3 (2010) 3 (2010) 417 26,9 12

84 M 60 (1953) 7 (2006) 7 (2006) 194 13,4 85 M 50 (1963) 5 (2008) 5 (2008) 100 13,7 86 K/F 60 (1953) 6 (2007) 6 (2007) 268 7,3 87 M 70 (1943) 6 (2007) 6 (2007) 281 6,7 88 K/F 76 (1937) 5 (2008) 3 (2010) 286 25,8 89 M 63 (1950) 5 (2008) 5 (2008) 390 12,0 90 M 45 (1968) 6 (2007) 6 (2007) 253 10,5 91 M 51 (1962) 12 (2001) 8 (2005) 802 42,4 92 M 75 (1938) 6 (2007) 6 (2007) 378 9,0 93 M 46 (1967) 8 (2005) 8 (2005) 152 16,2 94 M 57 (1956) 7 (2006) 7 (2006) 230 8,1 95 M 63 (1950) 12 (2001) 5 (2008) 238 9,8 96 M 51 (1962) 19 (1994) 12 (2001) 311 16,4 97 M 69 (1944) 5 (2008) 5 (2008) 242 13,3 98 K/F 71 (1942) 5 (2008) 5 (2008) 394 11,8 99 K/F 75 (1938) 4 (2009) 4 (2009) 230 6,3 100 M 47 (1966) 3 (2010) 3 (2010) 482 9,7 101 M 53 (1960) 4 (2009) 4 (2009) 568 9,9 102 M 70 (1943) 2 (2011) 2 (2011) 392 41,3 103 M 78 (1935) 1 (2012) 1 (2012) 230 27,7 104 M 58 (1955) 8 (2005) 5 (2006-2011) 276 9,0 105 M 69 (1944) 15 (1998) 15 (1998) 216 41,4 106 K/F 72 (1941) 6 (2007) 6 (2007) 141 22,9 107 M 79 (1934) 5 (2008) 5 (2008) 178 32,0 108 M 58 (1955) 3 (2010) 3 (2010) 231 6,7 109 K/F 47 (1966) 2 (2011) 2 (2011) 212 9,6 110 M 55 (1958) 9 (2004) 7 (2006) 76 18,9 Tabell II OBS! Notera pilar vid vänster sidokant, dessa indikerar patienter vars B12/folat värden inte är inom referensvärdena. Gult markerat indikerar låga folat-värden respektive rött markerat för låga B12- värden. 13