Vårdprogram för omhändertagande av barn och ungdomar med

Barnendokrinologiskt centrum Region Skåne Vårdprogram för omhändertagande av barn och ungdomar med Tidig pubertet Framtaget av: Anna-Karin Albin Granskat av: Ulf Westgren, Åsa Löfgren, Maria Elfving, Annelie Carlsson, Johan Svensson, Bengt Lindberg & Cecilia Andersson Publicerat: 2009-11-01 Giltigt t.o.m. 2011-11-01 Detta vårdprogram är en vägledning till lämplig utredning och behandling av typfall. I det enskilda fallet måste diagnostiska överväganden och terapialternativ alltid individualiseras. Innehåll 1. Bakgrund 2. Klinisk bild 3. Utredning 4. Behandling 5. Uppföljning 6. Avslutande behandling 7. Patientinformation 8. Diagnossättning 9. Referenser 10. Kontakt Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 1

1. Bakgrund En allt för tidig pubertetsstart påverkar barnet såväl fysiskt som psykosocialt. En tidigare pubertet än sina jämnåriga kan innebära att man känner sig annorlunda och skamsen över sin kropp. Tidig menarche kan innebära en del praktiska problem för unga flickor. Barn med tidig pubertet har också funnits ha ökade problem i skolan där man upplevs som äldre än sin kronologiska ålder och psykologiska mognad. Oron i de drabbade familjerna är ofta stor för barnets välbefinnande och man önskar hjälp med behandling. Men var går gränsen för vad som är normalt och inte? Åldern för pubertetsstart skiljer sig mellan olika tidsepoker och populationer. Det finns skillnad mellan etniska grupper och t ex verkar asiatiska populationer ha tidigare pubertetsstart jämfört med kaukasiska. Förutom genetiken spelar olika faktorer i omgivningen och socioekonomiska förhållanden roll och det har i Europa funnits en tydlig trend där puberteten krupit ner i ålder de sista århundradena. Detta har nu avstannat och i moderna studier har man funnit att ålder för pubertetsstart i norra Europa ligger mellan 10,7-11,2 år hos flickor och för pojkar 11,5 år. I utvecklingsländerna kan vi fortfarande se en sekulär trend. Den gängse definitionen för tidig pubertet är 8 år för flickor och 9 år för pojkar. Detta är baserat på statistik för normal pubertetsutveckling och åldersgränserna kan tyckas något godtyckligt utvalda och kan givetvis diskuteras och förändras med tiden. Ett par studier från USA indikerar att ålder för pubertetsstart kryper än längre ner i åldrarna för amerikanska flickor och detta har legat till grund för diskussion om man ska sänka gränsen för normal pubertetsstart till 7 år för vita och 6 år för svarta flickor. Samtida studier i Europa har inte visat motsvarande tidiga pubertetsstart och än så länge är definitionen för tidig pubertet 8 år för flickor i Europa. Puberteten startar när GnRH insöndras pulsatilt från hypothalamus och påverkar hypofysen att frisätta LH och FSH som i sin tur stimulerar gonaderna att producera steroidhormoner från testiklar och ovarier. Hos både pojkar och flickor är hypothalamus-hypofys-gonadaxeln aktiv under en kortare period postnatalt innan den under en längre period är avstängd för att vid pubertetsstart väckas till liv igen. Vad för mekanismer som reglerar aktivering resp inaktivering av HPG-axeln är ej helt klarlagda men neuropeptiden Kisspeptin och receptorn GPR54 på GnRH-neuronen verkar här spela stor roll. Det har diskuterats om pubertetsstarten kan vara kopplad till en kritisk kroppsmassa vilket skulle innebära en startsignal till hypothalamus om pubertetsstart när det finns tillräcklig energitillgång för reproduktion. 2. Klinisk bild Gängse definitionen av pubertas praecox är utveckling av sekundära könskarateristika före 8 års ålder hos flickor (B2) och före 9 års ålder hos pojkar (testikelvolym >4 ml) eller menarche innan 9 års ålder. Andra tecken som kan tyda på pubertet är accelererad skelettålder >1 år i förhållande till den kronologiska åldern och accelererad tillväxthastighet >1,5 SD. Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 2

Pubertas praecox är en relativt ovanlig åkomma med en incidens på ca 1: 5 000 1: 10 000 med stor övervikt av flickor (fördelning i olika studier 3-23:1, flickor:pojkar). Det är viktigt att skilja ut vissa tillstånd som lätt förväxlas med pubertas preacox som till exempel prematur thelarche och prematur adrenarche för att undvika onödig behandling och utredning av detta. Prematur thelarche Prematur thelarche innebär uni eller bilateral brösttillväxt utan ytterligare pubertetstecken hos flickor upp till 1-2 års ålder men kan även förekomma senare under småbarnsåren. Detta kan ses som en normalvariant där dessa flickor senare har en helt normal pubertetsutveckling. I första hand följer man dessa flickor kliniskt för att utesluta progress i pubertetsutvecklingen. Flickor över 2 års ålder med bröstutveckling följer utredningsgången för pubertas praecox. Prematur adrenarche Prematur adrenarche innebär isolerad hudpubertet i form av ökad pubes och axill-behåring, vuxensvettdoft samt oljig hy före 7-8 års ålder men ingen bröstutveckling eller testikeltillväxt. Differentialdignoser här är bakomliggande sjukdomar i binjurar eller gonader som hormonproducerande tumörer eller late onset CAH. Utredning innefattar bl a skelettåldersbestämning, DHEAS, Testosteron, Androstendion, SHBG, 17-OH-progesteron, 11-deoxycortisol, ev steroidprofil i urin. PCOS är vanligare hos flickor som har haft prematur adrenarche varför dessa flickor bör kontrolleras avseende androgener efter menarche. Tidig pubertet delas in i central, CPP, (Gonadotropin-beroende) och perifer, PPP; (Gonadotropin-oberoende) pubertas preacox. Det är ffa CPP som diskuteras här som innebär tidig pubertetsstart pga prematur aktivering av HPG-axeln. Hos flickor är genesen till CPP ofta idiopatisk (70-90 %) medan det hos pojkar föreligger större risk för organisk bakomliggande orsak till den tidiga pubertetsutvecklingen (40-50%). Ju yngre barnet är vid pubertetsstart desto större risk för bakomliggande organisk orsak. Med tanke på att det hos pojkar finns större risk för bakomliggande organisk genes kan man fundera över om man ska utreda pojkar med tidig pubertet innan 10 års ålder i stället för 9 år. Organiska orsaker till CPP kan vara tumörer i hypothalamus/hypofysregionen som t ex hypothalamus hamartom, astrocytom, kraniopharyngiom, ependymom, gliom m fl. Det finns en ökad risk för CPP hos barn med Neurofibromatos typ 1, hydrocephalus, myelomeningocele, septooptisk dysplasi och neonatal encephalopati. Förvärvade skador på CNS som infektioner, abscesser, strålning samt trauma kan också predisponera för CPP. CPP är vanlig hos adopterade flickor från u-länder där man tror att förbättrat nutritionsstatus samt förbättrad psykosocial miljö triggar igång puberteten. Sekundär CPP kan ibland ses efter behandling av tillstånd med höga könshormonnivåer som t ex hormonproducerande tumörer eller CAH där lång exponering av könshormoner påverkat de centra i CNS som har betydelse för initiering av puberteten. Då könshormonnivåerna Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 3

sjunker försvinner den negativa feedback de utövat på den nu prematurt mogna pulsgeneratorn av GnRH och puberteten kommer igång. PPP kan orsakas av perifer gonadotropinsekretion (LHRH eller hcg-producerande tumörer, teratom) eller ökad könshormoninsöndring pga tumörer i ovarier, testiklar eller binjurar. Andra orsaker kan vara aktiverande receptormutationer som McCuneAlbrights syndrom eller familjär testotoxicos hos pojkar. 3. Utredning Anamnes Hereditet Adoptivbarn? Tillväxtkurvor från BVC, Skola osv. Pubertetsstart, första pubertetstecken samt pubertetsförlopp och pubertetstempo Huvudvärk, synrubbningar, personlighetsförändringar CNS-riskfaktorer (tumörer, infektioner, strålning, trauma se ovan) Status Rutinstatus inkl Vikt, längd, tillväxthastighet Pubertetsbedömning inkl bröst, behåring, testikelvolym, genitalstadium Androgeneffekter hirsutism, acne mm Hud - café au lait-fläckar (Mc Cune Albright, Neurofibromatos 1) Lab FSH/LH Känsligt Estradiol/testosteron SHBG TSH,T4 17-OH-progesteron DHEAS, Androstendion hcg IGF-1, IGF1BP3 Prolactin Urinsteroidprofil Undersökningar LHRH-belastning MR hjärna Skelettålder (Skelettåldern är hos barn med PP ofta accelererad med 1-1,5 år) Ev Ultraljud buk/bäcken ffa vid misstanke om PPP. Kan även användas för att bedöma gonadstorlek och uterusstorlek Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 4

I litteraturen beskrivs LHRH-belastningen som en viktig undersökning och vattendelare för att kunna skilja på CPP och PPP. Man anser inte att man med säkerhet kan använda sig av gonadotropin-nivåer utan stimulering i detta syfte. Man skulle dock kunna tänka sig att vid klart pubertala nivåer av LH, FSH nöja sig med detta och vid behandling med GnRH-agonist konstatera att nivåerna sjunker till prepubertala nivåer. Vid gränsvärden av LH, FSH och hos barn med väldigt tidig pubertet kan LHRH-belastning ha sin rätta plats. Efter GnRH-stimulering ser man hos barn med CPP klart klart högre nivåer av LH jfr med prepubertala nivåer. LH-responsen dominerar jämfört med FSH-svaret. Figur 1: Central/perifer pubertas praecox Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 5

4. Behandling I litteraturen finns ingen consensus gällande indikation för behandling av CPP. Indikationer för behandling av CPP kan vara antingen av psykosociala eller fysiska skäl eller en kombination av dessa. Målet med behandlingen måste vara att bevara psykosocialt välmående, hindra tidig menarche och tidig sexuell aktivitet, regression av sekundära könskarakteristika samt bevarande av tillväxtpotentialen. Det finns inga säkra belägg för att man med GnRH-agonist behandling kan vinna i slutlängd hos barn med tidig pubertet. Flera studier har visat att flickor med pubertetsstart efter 8 års ålder inte vinner någonting på behandling avseende slutlängd medan barn med tidigare pubertetsstart möjligen kan få viss hjälp av GnRH-agonist behandlingen att ta ut sin genetiska tillväxtpotential. GnRH-agonist behandling pga. ogynnsam längd vid pubertetsstart bör diskuteras inom HKC. Beslutet att behandla eller ej måste vara individualiserat och hänsyn bör tas till ovan nämnda punkter. Standardbehandling av CPP Decapeptyl Depot 3,75 mg i.m. var 3e 4e vecka i.m eller Implant. Suprefact Depot 6,3 mg var 8:e vecka alternativt 11 mg var 3:e månad. Biverkningar GnRH-agonist behandling anses vara en trygg och säker behandling där biverkningar är sällsynta. Viktökning kan förekomma. Lokal irritation och smärta kan förekomma vid injektionsstället. Initialt kan en vaginalblödning ses i samband med start av behandling då man kan se en kort stimulering av LH FSH frisättningen ( flare-up ) innan receptorerna i hypofysen nedreglerats. 5. Uppföljning Innan andra injektionen kontrolleras LH/FSH för att säkerställa behandlingseffekten. Första halvåret läkarkontroll var 3:e månad med längd och vikt samt tillväxthastiget samt bedömning av sekundära könskarakteristika och könshormoner. Därefter 2 ggr per år. Skelettålder 1 gång årligen. Ev. LHRH-belastning alternativt ultraljud buk om svikt i behandlingen misstänks. Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 6

6. Avslutande av behandling Efter utsättandet av behandling normaliseras aktiviteten i HPG-axeln helt. Första menstruationen kommer genomsnittligen ca 1 år efter seponerad behandling. Behandlingen bör sättas ut när barnet är psykologiskt moget för detta och kan givetvis variera i ålder. Man kan överväga utsättning av behandling vid skelettålder på mer än 11-12 år. Behandlade flickor har normal fertilitet. Bentätheten hos behandlade flickor skiljer sig inte från de flickor som inte har fått motsvarande behandling. 7. Patientinformation Enkel patient och föräldrainformation om tidig pubertet finns att läsa på http://www.growingpeople.se/templates/page.aspx?id=2092 (svenska) http://eurospe.org/patient/english/index.html (engelska) 8. Diagnossättning Annan specificerad hyperfunktion av hypofysen Centralt betingad tidig pubertet E22.8 Annan överaktivitet i binjurebarken Prematur adrenarke E27.0 För tidig pubertet För tidig menstruation E30.1 Utesluter: Albrights(-McCune)(-Sternbergs) syndrom (Q78.1) Centralt betingad tidig pubertet (E22.8) I förtid utvecklade pubertetstecken vid binjurebarkshyperplasi (E25.-) Kongenital binjurebarkshyperplasi (E25.0) Andra specificerade pubertetsstörningar Prematur thelarche E30.8 Pubertetsstörning, ospecificerad E30.9 Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 7

9. Referenser Carel JC, Leger J 2008 Clinical practice. Precocious puberty. The New England journal of medicine 358:2366-2377 Hagenäs L 2008 Pubertetens normala åldersvariationer och sekulära trender för pubertetsutveckling. Pediatrisk endokrinologi 28:25-36 Heger S, Sippell WG, Partsch CJ 2005 Gonadotropin-releasing hormone analogue treatment for precocious puberty. Twenty years of experience. Endocrine development 8:94-125 Kaplowitz PB 2009 Treatment of central precocious puberty. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity 16:31-36 Muir A 2006 Precocious puberty. Pediatrics in review / American Academy of Pediatrics 27:373-381 Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP 2003 The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocrine reviews 24:668-693 Partsch CJ, Heger S, Sippell WG 2002 Management and outcome of central precocious puberty. Clinical endocrinology 56:129-148 Pètur B Jùlìusson DA, Robert Bjerknes 2003 Sentral pubertas precox hos jenter: Utredning och behandling. Pediatrisk endokrinologi 17:52-59 10. Kontakt Barnendokrinologiskt Centrum Region Skåne Barn- och ungdomscentrum, SUS, Malmö 205 02 Malmö Tel: 040-33 16 96 E-post: Barnendokrin@skane.se Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 8