Rev. 2010B. Antiepileptika. Kompendium i läkemedelsbehandling. Kursgivare: Avdelningen för farmakologi, Umeå universitet

Rev. 2010B Antiepileptika Kompendium i läkemedelsbehandling vid epilepsi Kursgivare: Avdelningen för farmakologi, Umeå universitet

DETTA KOMPENDIUM HAR UTARBETATS AV STIG JACOBSSON, INSTITUTIONEN FÖR FARMAKOLOGI OCH KLINISK NEUROVETENSKAP, AVDELNINGEN FÖR FARMAKOLOGI, UMEÅ UNIVERSITET, FÖR ATT KOMPLETTERA DEN FARMAKOLOGISKA LITTERATUREN I SAMBAND MED FARMAKOLOGIUNDERVISNINGEN VID UMEÅ UNIVERSITET. INFORMATIONEN I KOMPENDIET ÄR ENDAST AVSEDD FÖR STUDERANDE VID AVDELNINGEN FÖR FARMAKOLOGI, UMEÅ UNIVERSITET, OCH VARKEN KAN ELLER SKALL ERSÄTTA DIAGNOS OCH BEHANDLING AV LEGITIMERAD LÄKARE. Upphovsrättsligt skyddat material Stig Jacobsson Farmakologi och klinisk neurovetenskap, Umeå universitet Telefon 090-785 2713 Fax 090-785 2752 E- post: stig.jacobsson@pharm.umu.se 2010

Bakgrund 1 EPILEPSI: HISTORIK & KLASSIFICERING O rdet epilepsi kommer från grekiskans epi- lambáno, som betyder ungefär att plötsligt gripa tag i eller gripa ovanifrån. På svenska kallades det förr fallandesot. Epilepsi är: ett tillstånd med upprepade epilptiska anfall som är oprovocerade, utan någon uppenbar yttre orsak Ett epileptiskt anfall eller attack (på engelska seizure) definieras som en plötslig, övergående rubb- ning i hjärnans funktion orsakad av neuronal hyperaktivitet. Seizureaktiviteten är resultatet av att många neuron urladdas samtidigt p.g.a. en rubbad jämvikt mellan inhibition och excitation i en grupp nervceller. Vid registrering med elektoencefalo- grafi (EEG) uppträder repetitiva, synkrona ur- laddningar med karakteristisk form. Vem som helst kan drabbas av epileptiska kram- panfall, det är vår "ʺinneboende kramptröskel"ʺ som bestämmer vilket stimuli som krävs (t.ex. sömn- brist, anorexi eller stroboskopljus). Ett enstaka anfall eller anfall som provocerats fram innebär inte att man har epilepsi. Om man har en epilepsi- diagnos och haft anfall de senaste fem åren eller tar antiepileptiska läkemedel betecknas detta som aktiv epilepsi. Eftersom de grundläggande mek- anismerna bakom epilepsi i många fall är okända, finns det inget egentligt bot mot epilepsi utan man behandlar symtomen, d.v.s. strävar att uppnå anfallsfrihet. Epidemiologi 1 > 60 000 personer i Sverige (ca 10 000 barn). 4 500-5 000 nya fall/år (varav ca 1 000 barn). Anfallsfrekvens 40% får ett ytterligare anfall efter ett första oprovocerat anfall och 65% av dem som haft två anfall får ytterligare anfall. 30% har ett eller flera anfall/år 15% har ett eller flera anfall/månad 10% har ett eller flera anfall/vecka 65-85% uppnår långvarig anfallsfrihet med eller utan läkemedel Majoriteten av alla epilepsipatienter kan leva ett relativt normalt liv, men några kan i varierande grad bli handikappade av anfallen och andra kon- 1 Se även Läkemedelsverkets workshop Behandling av epilepsi http://www.lakemedelsverket.se/upload/halso- och- sjukvard/behandlingsrekommendationer/epilepsi.pdf sekvenser av sjukdomen. Konsekvenser av epilepsi kan vara nödvändiga, som restriktioner under arbete och fritid för att skydda personer och mate- riel mot skador av eventuella anfall, men även onödiga som varierar alltifrån en överbeskyd- dande inställning och brist på stimulering till mobbing och utstötning. Personer med epilepsi har en något högre dödlig- het (2-3 gånger) än normalbefolkningen. Där ingår bland annat död p.g.a. status epilepticus och an- fallsrelaterade händelser som t ex drunkning. Dessutom förekommer plötslig oväntad och oför- klarlig död. Plötslig död är drygt 20 gånger vanli- gare hos patienter med epilepsi, och hos yngre är det den vanligaste epilepsirelaterade dödsorsaken. För de patienter som känner till detta kan döds- ångest vara en svårbehandlad konsekvens. Epilepsi är en av de äldsta kända sjukdomar som påverkar centrala nervsystemet. Det nämndes redan 2000 år före Kristus i gamla grekiska skrifter och i Bibeln. Innan antiepileptikans dagar var behandlingen bl a att borra hål i skallen, åderlåtning och varierande former av krämer och extrakt från djur och växtriket. Man ansåg att epilepsianfall var orsakade av demoner och att det var något av en helig sjukdom, vilket kan utgöra grunden för de myter och rädslan som omger epilepsi än i våra dagar. Många "ʺhistoriska kändisar hade epilepsi (eller tror man i alla fall), t.ex. Alexander den Store, Julius Caesar, Napoleon, Beethoven, van Gogh och Isaac Newton. I mitten av 1700- talet instiftades en lag i Sverige som förbjöd epileptiker att gifta sig. Denna lag avskaffades formellt först 1969, men hade då inte varit i bruk på mycket länge. Det var inte förrän på 1800- talet som man på allvar började studera epilepsi och 1857 upptäckte Charles Locock att kaliumbromid (Bromyl eller Bromural) var bra mot epileptiska anfall. 1870 fann man att cerebrala cortex (snarare än demoner) var involverat vid epileptiska anfall och 1912 användes fenobarbital (hette då Luminal, idag Fenemal ) för första gången. Därmed startade den moderna ut- vecklingen av antiepileptika med bl.a. 35 struktur- analoger till fenobarbital under de påföljande 25 åren. 1929 visade Hans Berger att elektriska impul- ser från människans hjärna kunde spelas in, vilket medförde att det blev lättare att studera epilepsi. 1938 fann man för första gången att fenytoin (hette då Dilantin, idag Epanutin eller Lehydan ) var effektiv vid experimentell epilepsi hos katter.

2 Bakgrund Historik 1857: Kaliumbromid användes med framgång 1870: Bevis för att cerebrala cortex är involverat 1912: Fenobarbital används första gången 1929: EEG 1938: Fenytion effektiv vid experiment 1962: Lagskärpning gav få nya läkemedel 1990- idag: Många nya läkemedel med nya verkningsmekanismer 1962 skärptes lagarna i USA vad avser kraven på att nya läkemedel verkligen skulle vara så effek- tiva som marknadsföringen hävdade, vilket under flera decennier kraftigt reducerade nyregistrering- en av antiepileptika. Men under 1990- talet har dock flertalet nya preparat med relativt nya verkningsmekanismer kommit. Sättet man klassificerar, indelar och beskriver epileptiska anfall förändras med tiden. Det senaste svenska förhållningssättet är att epilepsin först klassificeras efter orsak, följt av en mer detaljerad specifikation av var den epileptiska aktiviteten finns i hjärnan, samt vilka symtom som uppstår under anfallet. Vid indelningen efter anfallsorsak anger man idag 3 (ibland 4) olika kategorier. Den första kategorin, (provocerade akuta sym- tomatiska anfall, är inte egentlig epilepsi utan anfallet uppstår som en konsekvens av en i omedelbar anslutning provocerande faktor, t ex feber hos barn, alkohol- eller bensodiazepinabstinens, intag av missbruksdroger (t ex kokain), läkemedel (t ex TCA) eller intoxikationer, stroke, skalltrauma (akut fas första veckan), aktiv CNS- infektion, intrakraniell operation (postoperativ fas), eller metabola störningar ( t ex elektrolytrubbningar, hypoglykemi, uremi, cerebral anoxi, eklampsi). Behandlingen bör således inriktas mot att undan- röja den underliggande provocerande faktorn och långvarig underhållsbehandling med antiepileptiska läkemedel är sällan motiverat. Vid strukturell/metabolisk epilepsi (tidigare be- nämnd sekundär eller symtomatisk epilepsi) anses anfallen orsakas av någon känd faktor där symp- tomen är epileptiska anfall. Av dessa är stroke den vanligaste faktorn. Det beräknas att 11% av patien- terna med epilepsi har haft stroke, och hos patienter över 60 år har 28-45% haft stroke. Andra bakomliggande orsaker kan vara prenatala hjärn- skador (anläggningsdefekter), infektioner, skalltrauma, hjärntumörer och neurodegenerativa sjukdomar. Vid genetisk epilepsi (tidigare benämnd primär eller idiopatisk epilepsi) uppstår anfall utan någon känd orsak. Genetisk predisposition kan utgöra grunden för epilepsi, men det är dock endast vid ett fåtal ovanliga epilepsier som en gendefekt är känd, t ex, t ex absensepilpesi hos barn, autosomal dominant nattlig frontallobsepilepsi, och Dravet syndrom (ovanlig, svårbehandlad epilepsiform hos barn som kan ge utvecklingsstörning). Hos dessa kan man säga att den genetiska konstitutionen medger en neuronal hyperaktivitet i situationer som ej normalt behöver ge ett epileptiskt anfall hos andra. Indelning efter anfallsorsak Provocerade - akuta symptomatiska anfall Ej egentlig epilepsi, utan anfall orsakas av provocerande faktorer, t ex intoxikationer eller akuta skador/sjukdomar. Strukturell/metabolisk epilepsi Sjukdomar eller skador har gett upphov till strukturell påverkan på hjärnan som ökar risken för anfall, t ex: stroke/hjärnblödning (11%, > 60 år 28-45%) hjärntumör (4-10%) utvecklingsstörning/cerebral pares (8%) skalltrauma (3-6%) meningit/encefalit (1-3%) Genetisk epilepsi Ett fåtal fall med epileptiska anfall orsakade av indentifierade mutationer och/eller påtaglig fa- miljär förekomst. Epilepsi av okänd orsak (tidigare benämnd kryptogen epilepsi). Orsaken är än så länge okänd, vilket är den vanligaste formen av epilepsi Det finns ett 40- tal distinkt olika epileptiska syndrom identifierade. Den idag vanligaste indelning bygger på symtomen under anfallen och re- sultaten av EEG- undersökningar, d.v.s. vilken del av hjärnan som är involverad i den onormala aktiviteten. Generaliserade anfall startar i delar av hjärnan som leder till den snabb spridning av den epileptiska aktiviteten bilateralt och involverar hela hjärnan, och ibland även det retikulära systemet vilket leder till omedelbar medvetslöshet. De generaliserade anfallen delas in i olika typer, tonisk- kloniska anfall, absenser och myoklona anfall. Begrep- pet toniskt- kloniskt anfall står för den spasm som

Bakgrund 3 bildas i kroppen. Det börjar med en tonisk stelhet i alla extremiteter. Patienten faller medvetslös om- kull och efter 15-30 sek startar en tremor i hela kroppen (till följd av att tonusen börjar släppa). Klassificering av anfallstyper Fokala anfall Involverar en del av en hemisfär Okänd anfallstyp Generaliserade anfall Involverar båda hemisfärerna Till slut uppstår kraftiga ryckningar i kroppen som normalt upphör efter 60-120 s (klonus). Om kram- pen däremot fortsätter i flera minuter upp till 1/2 timme, betecknas det som status epilepticus vilket är ett direkt livshotande tillstånd som snabbt be- höver akutbehandlas. Vid ett toniskt- kloniskt anfall förlorar patienten ibland kontrollen över tarm och blåsa, ofta ses tuggningar och salivering. Vid återhämtningen kan patienten vara illamående, förvirrad med kraftig huvudvärk. I vissa fall kan skador uppstått under anfallet och patienten kan ha tuggat sönder tunga och kinder. Vid myoklonala anfall involveras också hela hjär- nan, men retikulära systemet påverkas ej. Anfallen karaktäriseras av symmetriska sträckningar i ex- tremiteterna, t.ex. samtidig sträckning i båda ar- marna utan någon förvarning. Vid absenser (eller petit mal) så ser man inga kroppsliga symtom som muskelryckningar eller kramper. Absenser är en 5-15 sek lång förlust av medvetandet utan abnorma kroppsrörelser. Den drabbade blir alldeles "ʺtom i huvudet"ʺ under några sekunder. Man upphör med det man håller på med och avbryter sig kanske mitt i en mening. Man stirrar tomt ut i luften och eventuell rullar ögonen uppåt. Efteråt är patienten helt omedveten om att man just haft ett epileptiskt anfall. För en utomstående kan det tyckas som om personen helt enkelt dagdrömmer och är ouppmärksam. Absen- ser är med andra ord inte lika dramatiska som toniskt- kloniska anfall, men anfallsfrekvensen är mycket högre och det är inte ovanligt med hundra- tals anfall dagligen. Det är mest barn och ungdomar som drabbas och absenser brukar räknas som en godartad form av epilepsi då den ofta försvin- ner under ungdomsåren. Dock kan absensepilepsi totalt förstöra ett barns skolresultat eller förmåga att fungera normalt, och det är lätt hänt barnen klassas som problembarn innan diagnos ställts. Fokala anfall (kallades tidigare partiella anfall) involverar ej hela hjärnan utan är begränsat till en hjärnhalva. De fokala anfallen delas tidigare in i enkla partiella anfall, komplexa partiella anfall och partiella anfall som sekundärt generaliseras, men numera indelas anfallen i fokalt anfall med eller utan medvetandepåverkan och därefter med en specificering av vilka anfallssymtom som före- kommer. Hur anfallet tar sig uttryck beror av vilken del av hjärnan som aktiveras, t ex med observerbara motoriska eller autonoma symtom, eller och/eller med subjektiva sensoriska yttringar som lukt- och smakhallucinationer, stickningar i fingrar och tår. Om personen är medveten om attacken och kan beskriva den, kan den fokala komponen- ten utgöra vad som beskrivs som en aura om anfallet utvecklas till ett bilateralt konvulsivt anfall. Auran kan alltså vara en förnimmelse av eller var- ning för ett större epileptiskt anfall, och varierar från person till person, men många symtom liknar det som beskrivs vid fokala anfall, t.ex. föränd- ringar i kroppstemperatur, spänning, ångest, ljud, lukt. Auran är en viktig del av anamnesen för att avgöra var överaktiviteten är lokaliserad och där- med ställa rätt diagnos. Fokala anfall kan även påverka psykiska funktion- er, och tidigare betecknades vissa anfallsformer som komplexa partiella anfall, även kallat temporallobsepilepsi eller psykomotoriska anfall. Patienten kan uppvisa både sensoriska, motoriska och psykiska symtom under anfallen, t.ex. hallucinationer, omo- tiverad ångest, börja skrika, känna våldsam hunger mm. Dessa anfall kan hos vissa individer ge ett abnormt tillstånd av klarhet med mystiska och religiösa upplevelser. Dostojevskij beskriver i Idioten hur "ʺhjärnan flammar upp, livskänsla och medvetenhet stegras, ett ljus lyser upp förstånd och hjärna - det är livets högsta syntes"ʺ. Vid komplexa anfall sprids den lokaliserade urladdningarna så att det limbiska systemet involveras och ofta involveras temporalloben (tinningsloben), en hjärn- region extremt känslig för t.ex. hypoxi. Patienter med temporallobsepilepsi uppvisar ibland vad man kallar automatism, vilket innebär ett stereo- typiskt beteende som t.ex. smackande mun, fre- kventa sväljningar, omotiverat kliande, planlös gång med minnesförlust eller mer ovanligt - hypergrafism (tvångsmässigt skrivande). Normalt upphör ett epileptiskt anfall inom två minuter, men om anfallsaktiviteten inte upphör spontant utan fortgår i 30 minuter eller längre, betecknas detta som status epilepticus. Det är ett

4 Bakgrund tillstånd som kan uppstå vid alla anfallsformer och kan vara direkt livshotande, varför man i prakti- ken bör besluta om behandling redan efter 5-10 minuters oavbruten anfallsaktivitet. Klassificering Generaliserade anfall involverar hela hjärnan, ibland även retikulära systemet Toniskt- kloniska anfall (grand mal) allvarligt tillstånd med karaktäristiska spas- mer medvetslöshet postiktal konfusion och minnesförlust Finns även anfall som är enbart kloniska, toniska eller atoniska. Myoklonala anfall upprepade korta symmetriska muskelryckningar vid medvetande Absenser (petit mal) plötslig medvetandestörning, ej kontaktbar ingen aura eller kramp ibland diskreta motoriska symtom ( smackande mun, rullande ögon eller blinkning- ar) hög anfallsfrekvens mest barn och ungdomar Finns även anfall som kallas atypiska absenser. Över 50% av de som drabbas av status epilepticus har ingen tidigare känd epilepsi. Anfallet är då den första anfallsmanifestationen eller symptomatisk p.g.a. underliggande (akut eller kronisk) sjukdom, t.ex. skalltrauma, cerebrovaskulär sjukdom, hjärn- tumör, akut toxisk påverkan, CSN- infektion eller feber (vanligt hos barn). Det är viktigt att snabbt och effektivt avbryta anfallet samt utreda de bakomliggande orsakerna. För att effektivt behandla epilepsi måste man ställa rätt diagnos och kunna skilja mellan äkta epileptiska anfall och epilepsiliknande symtom. I denna differentialdiagnostik ingår bl.a. provocerade anfall, abstinens, elektrolytstörningar, metabola stör- ningar, förgiftning, feberkramper (vanliga hos barn), anfall i samband med akuta fasen vid stroke, skalltrauma, neurokirurgiska ingrepp samt läke- medelsinteraktioner. Andra anfall med medvetan- deförlust kan också förväxlas med epileptiska anfall, t.ex. synkope (svimning, skendöd), transito- riska ischemiska attacker (TIA), migrän med aura, paroxysmala rörelsestörningar eller sömnstörning- ar. Dessa tillstånd skall inte profylaktiskt behandlas med antiepileptika, utan här gäller det att un- danröja orsaken till anfallen. Vid diagnos är anamnesen mycket viktig och den bör komplette- ras med uppgifter från anhöriga och vittnen. Vik- tigaste analysen vid misstänkt epilepsi är EEG- registrering. Fokala anfall. Abnorm aktivitet uppstår i en begrän- sad del av en hemisfär. Anfallsyttringen är beroende av vilken del av som har en onormal aktivitet. Fokalt anfall utan medvetandepåverkan med observerbara motoriska eller autonoma yttringar med enbart subjektiva sensoriska, psykiska eller kognitiva fenomen med både observerbara och subjektiva kom- ponenter Fokalt anfall med medvetandepåverkan föregående av en fas utan medvetandepå- verkan med medvetandepåverkan direkt Fokalt anfall med utveckling till bilateralt konvulsivt anfall (tonisk, klonisk, eller tonisk- klonisk) abnorm aktivitet sprider sig till att omfatta båda hemisfärerna à ofta grand mal- anfall

Generella verkningsmekanismer 5 EFFEKTER AV ANTIEPILEPTIKA V id epilepsi är framför allt de excitatoriska neurotransmittorerna involverade i seizureaktiviteten. Bl.a. är det kolinerga transmittor- systemet involverat i initiering och spridning av seizureaktivitet, men på senare tid har allt mer fokuserats på de excitatoriska aminosyrorna (EAA), framför allt glutamat. En överaktivitet i EAA- receptorer som NMDA- receptorer tros vara en viktig mekanism vid epilepsi, inte bara vid initiering och spridning av neuronal hyperaktivitet utan även för uppkomsten av neuronskador vid t.ex. status epilepticus. Ett defekt GABA system tillåter att en hyperaktivitet sprids till större delar av hjärnan, då GABA är en mycket viktig inhibe- rande neurotransmittor. Involverade transmittorsystem Kolinerg neurotransmission (initiering, spridning) Excitatoriska aminosyror (initiering, spridning, celldöd) GABAerg neurotransmission (defekt system tillåter spridning) In vitro har man funnit att det räcker med 20% reduktion i inhibitorisk synaptisk aktivitet för att epileptiform aktivitet ska uppstå. Då över 70% av hjärnans synapser innehåller GABA eller glutamat verkar det finnas en viktig balans mellan dessa signalsubstanser. Om glutamataktiviteten ökar och GABA- aktiviteten inte orkar motverka detta leder det till seizureaktivitet. Om däremot GABA- transmissionen stimuleras leder detta till sedation (t.ex. vid bensodiazepinbehandling). ansvarig för de olika anfallstyperna. Dessutom har det visat sig att en viss epilepsibehandling kan vara direkt skadlig om den används vid fel typ av epilpsi. Verkningsmekanismerna hos de läkemedel som används idag kan delas in i några huvudgrupper. Generella verkningsmekanismer Modulera jonkanaler blockerar Na + - kanaler och/eller öppnar K + - kanaler karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin Inhibera synaptisk excitation reducera glutamat syntes/frisättning, öka glutamat upptag, blockera AMPA- och NMDA- receptorer lamotrigin (indirekt genom Na + - kanaler) Potentiera synaptisk inhibering modifiera GABA- syntes, reducera GABA- nedbrytning, potentiera GABAA- receptorer fenobarbital, bensodiazepiner, vigabatrin Antiabsens blockerar Ca 2+ - kanaler i talamus etosuximid Ospecifika mekanismer Na + -kanal-inaktiverande antiepileptika 8,%9:;*,%#$+(2</,9%,%'*?% @ *!"#$%&!''(')$#* -!,.#/+,* 0%$1%2%3!4+,* 5%2/#$+6+,6* 7%'4$/%#* +,#$%&!''(')$#* =+,>!$*+,%9:;!$%>!*?% @ A9%,%'!$** /&B*CD$'),6!$*+,%9:;!$+,6!,* Under lång tid var förhoppningen att man skulle finna en substans som för behandling av alla former av epilepsi. Detta anses idag som mindre san- nolikt eftersom fler än en mekanism verkar vara Ett mycket viktigt antiepileptisk mål är jonkanaler och antiepileptika som fenytoin, karbamazepin, valproat och lamotrigin modulerar jonkonduktan- ser framför allt genom att blockera spänningsbero-

6 Generella verkningsmekanismer ende natriumjonkanaler. De binder till den inaktiverade kanalen och förlänger inaktiveringstiden. Det andra stora anfallsmålet för antieileptika är de excitatoriska systemen i hjärnan och genom att t.ex. reducera glutamatsyntes eller frisättning inhi- beras den synaptiska excitationen. Frisättning av glutamat minskas av lamotrigin men det är en indirekt effekt av natriumkanalblockaden. Felba- mat blockerar bl.a. NMDA- receptorer och man tror att framtida antiepileptika kommer att verka genom blockad av AMPA- receptorer (en annan glu- tamatreceptor). Antiepileptika som ökar GABAerg transmission!%&'()('$ &#1')2+3##45'6*+!(>(A0-B-$ GAD %,7-(6$!"#"$ <,=(>('6,-$ >%8+706(6$!"#"?@$ C$ GABA-T <(%A68('$ >%8+706(6$!"#"?@$8+2$$ SSAD **"4$ dehydrogenas!"#"$ *&++,-.%$ /0),(%102.1$ 3**"45$ *&++,-.%/.6($ lemonadhojen 78%/.6($9$:(;0-$ GABA sitet!" #$!"#$%&'()$*+,#"-.&'/+!0$,$%&'()$*+,#"-.&'/+!"#"$ GABA A -receptorer Antiepileptika som reducerar flödet genom Ca 2+ -kanaler (T-typ i talamus)!"#$%&"'( )'&*+,-.-/(!" #$% Hitintills är det endast etosuximid som är specifik för en viss form av epilepsi, nämligen den typiska absensepilepsin. Etosuximid blockerar urladd- ningar i s.k. reläneuron i talamus genom att blockera T- kalciumjonkanaler. Många preparat fungerar dock mer eller mindre bra vid epilepsi utan att den exakta verkningsmekanismen är kartlagd och troligtvis är det flera olika ospecifika verkningsmekanismer som alla bidrar till den antiepileptiska effekten.!"#$%&'()"*'#"+,!(+-'./+(."+, Läkemedel som potentierar synaptisk inhibering är en annan stor grupp av antiepileptika, såsom fenobarbital, bensodiazepiner och vigabatrin. Neu- ronal inhibering förstärks genom att öka syntes och frisättning av GABA, agonistaktivitet vid GABAA- receptorer, reducera nedbrytningen av GABA och/eller motverka återupptaget av GABA.

Läkemedel 7 ANTIEPILEPTISKA LÄKEMEDEL Äldre antiepileptika Karbamazepin Har länge varit förstahandsmedlet vid partiella anfall. Kan förvärra myokloniska anfall. Nära besläktad med TCA. Verkningsmekan- ism likt fenytoin (se nedan) med bl.a. blockad av Na + - kanaler. Används också vid trigeminusneuralgi och alkoholabstinens. Dosberoende biverkningar som dubbelseende, yrsel och trötthet. Allvarliga biverkningar som Stevens- Johnsons syndrom (bl.a. hud- och slemhinneinflammation med hög feber), lever- skada och benmärgsdepression förekommer. Likt andra TCA kan karbamazepin ge hjärta- rytmi hos äldre patienter med rubbningar i ret- ledningssytemet. Oxkarbazepin är strukturellt besläktad med karbamazepin och den farmakologiska effekten utövas främst genom en aktiv metabolit. Oxkarbazepin anses vara mindre interaktions- benäget och ge mindre hudreaktioner än karbamazepin. Fenytoin Det äldsta icke- sedativa antiepileptiska preparatet, introducerades redan 1938. Det har strukturlikheter med barbiturater. Förändrar Na +, Ca 2+, K + konduktanser, membranpotentialer och koncentrationer av EAA, NA, ACh och GABA. Den troligen viktigaste verkningsmekanismen är membranstabilisering genom att fenytoin binder inaktiverade Na + - kanaler och därmed förlängs inaktiveringen. Denna effekt är use- dependent genom att fenytoin binder hårdare och längre till inaktiverade kanaler vid depolarisering (ju högre fre- kvens av aktionspotentialer, ju större affinitet). Fenytoin är mycket effektiv mot toniskt- kloniska kramper, men dess farmakokinetik begränsar användningen. Fenytoin har mättnads- eller 0:e ordningens kinetik. Detta gör att små dosförändringar kan ge kraftiga koncentrationssvängningar, vilket gör det svårt att dosera. Vid väldigt låga plasmakoncentrationer råder 1:a ordningens kinetik (fenytoin metaboliseras proportionellt mot hur mycket som presenteras för leveren- zymerna), men om koncentrationen stiger när- mar man sig snabbt vad levern klarar av att metabolisera och nedbrytningen är ej längre proportionell till dosen. Stor interindividuell variation mellan dos och plasmakoncentration. Dosberoende biverkningar som ataxi, yrsel och trötthet. Gingivahyperplasi (tandköttstillväxt), hirsutism och akne är specifika biverkningar av fenytoin. En prodrug till fenytoin, fosfenytoin, an- vänds vid status epilepticus då den absorberas väl efter i.m. injektion och är mindre kärlre- tande än fenytoin. Valproat (valproinsyra)/natriumvalproat Förstahandsmedel vid primärt generaliserade anfall, men även effektiv vid partiella anfall. Svag inhibitor av GABA- aminotransferas och semialdehyddehydrogenas med påföljande ök- ning av GABA. Na + - kanaler? Dosberoende biverkningar: neurologiska (t.ex. tremor, trötthet), gastroinstestinala (t.ex. smär- tor, illamående). Sällsynta men allvarliga biverkningar är trombocytopeni, pankreatit och fatalt förlöpande levernekros (barn < 3 år under polyfarmaci). Viktuppgång är inte ovanligt. Etosuximid Effektiv vid absenser. Påverkar Ca 2+ - flöden (T- typ) i talamus, inhiberar GABA- T och Na + /K + - ATPase. Biverkningar är dosberoende som illamående, huvudvärk, humörsvängningar och vikt- minskningar. Bensodiazepiner Bensodiazepinernas användbarhet vid epilepsi begränsas av att de är kraftigt sederande och beroendeframkallande. Beroendet uttrycks både som toleransutveckling (anfall kan åter- komma efter en tids behandling) och abstinens (risk för anfallsprovokation vid utsättande). Diazepam används dock intravenöst vid status epilepticus. Klonazepam och nitrazepam har också antikonvulsiv effekt och används som underhållsbehandling vid svårbehandlad epilpesi. Fenobarbital/primidon Fenobarbital (ett barbiturat) är världens mest använda antiepileptikum och det äldsta prepa-

8 Läkemedel ratet som fortfarande används (främst vid kramper hos nyfödda och i behandling av status epilepticus). Primidon metaboliseras till fenobarbital och fenyletylmalonamid (PEMA). Alla tre är anti- konvulsiva. Fenobarbital hämmar selektivt abnorm neuronal aktivitet, troligtvis genom att bl.a. potentiera GABAs effekt via GABA- bensodiazepin- receptorer och blockerar excitatoriska responser medierade av glutamat via AMPA- receptorer. Vid höga koncentrationer blockeras Na + - kanaler och Ca 2+ - kanaler (L- och N- typ). Barbitutater orsakar kraftig induktion av mikrosomala enzymer och interagerar därmed med många andra substanser, t.ex. sänks plasmakoncentrationen av p- piller, warfarin och TCA. Vanliga dosberoende biverkningar är nedsatt vakenhet och koncentrationsförmåga, ataxi, hyperirritabilitet (barn) och förvirring (äldre). Osteomalaci och abstinenssyndrom kan upp- stå efter långvarig behandling. Nyare antiepileptika Vigabatrin Vigabatrin (gamma- vinyl- GABA) är en analog till GABA som selektivt och irreversibelt inhiberar GABA- aminotransferas (GABA- T), vilket höjer GABA- nivåerna i synapser. Används endast som tilläggsbehandling vid terapiresistent partiell epilepsi (främst komplexa partiella anfall). Trötthet och viktuppgång är relativt vanliga biverkningar. Allvarligast är synfältsin- skränkning vilket drabbar ca 30% av alla som behandlas med preparatet. Försiktighet bör iakttas vid psykiatrisk anamnes, då psykiska biverkningar som agitation, depression, tanke- störningar och paranoida reaktioner har rap- porterats under behandling med vigabatrin. Lamotrigin Liknar fenytoins effekt på Na + - kanaler och inhiberar selektivt frisättning av excitatoriska aminosyror via okänd mekanism. Eliminering sker via metabolism som induce- ras av karbamazepin, fenytoin och fenobarbital, medan valproat hämmar metabolismen. Biverkningar: trötthet, yrsel, ataxi och exantem (3-4%). Felbamat Ett dikarbamat som interfererar med glycin- bindning till NMDA- receptorer och påverkar spänningsberoende Na + - kanaler. Potentierar GABA och ev. noradrenerga systemet (α1- antagonister motverkar felbamat) Kan ge aplastisk anemi och levernekros med dödlig utgång. Bör förbehållas en starkt selek- terad grupp svårbehandlade (terapiresistenta) patienter. Gabapentin Strukturlikhet med GABA men fungerar dock ej som GABA- analog på receptorerna. Effektivt vid partiella anfall och användbart vid nedsatt leverfunktion då gabapentin utsöndras oförändrat via njurarna. Topiramat Flera verkningsmekanismer: Na + - kanal- blockad, förstärker GABA- medierad inhibition, påverkar AMPA- och kainatreceptorer samt svag karbanhydrashämmare. Vanliga biverkningar är yrsel, trötthet, kogni- tiv påverkan samt viktminskning. Topiramat är en fruktosliknande molekyl som förbättrar insulin- och blodsockerbalansen och studier pågår för att utröna om framtida indi- kationer kan inkludera fetma och typ- 2- diabetes. Utöver dessa har på senare år läkemedel som Le- vetiracetam, Piracetam, Zonisamid, Rufinamid, Pregabalin, Stiripentol, Elikarbazepin och Lakosa- mid blivit godkända för behandling av epilpesi. Hitintills har man inte påvisat bättre effekt av de nya läkemedlen jämfört med äldre preparat, men annorlunda och ofta mer gynnsam biverknings- profil gör att de finner sin plats i behandlingsarse- nalen. De flesta används dock än så länge som tilläggsbehandling och vissa har även andra indi- kationer. Det är värt att notera att nya antiepileptika, med några undantag, är i genomsnitt 5-10 gånger dyrare än de äldre läkemedlen. Dessa nya antiepileptiska läkemedel kommer inte att diskute- ras vidare i detta kompendium.

Behandlingsprinciper 9 ANTIEPILEPTISKA BEHANDLINGSPRINCIPER Antiepileptisk behandling inleds med ett första- handsmedel för den diagnosticerade anfallstypen och med hjälp av koncentrationsbestämningar så höjs dosen stegvis tills anfallsfrihet uppnåtts eller överdoseringssymtom blir för svåra. Vid svåra fall kan det krävas att man överskrider de rekommen- derade gränserna. Vid biverkningssymtom utan anfallsfrihet byter man till ett nytt läkemedel. Det är då riskfyllt att för snabbt sätta ut det första medlet, varför detta successivt trappas ned under att det andra medlet trappas upp. Uppnås inte anfallsfrihet efter tredjehandsvalet övervägs kombinat- ions- behandling. Det finns dock vissa typer av epileptiska anfall som är farmakologiskt resistenta och då kan kirurgiskt ingrepp övervägas. Orsaker till otillfredsställande anfallskontroll kan vara fel diagnos, otillräcklig information/compliance, su- boptimal dosering, läkemedelsinteraktioner eller terapiresistent progressiv sjukdom. Terapirekommendationer 2010 Behandlingsproblematik Målet med antiepileptisk behandling är att uppnå optimal terapeutisk effekt med ett minimum av biverkningar, ej att uppnå anfallsfrihet till vilket pris som helst. Monoterapi är nyckelprincipen vid antiepileptisk behandling: 70-80 % är anfallsfria med ett läkemedel för övriga gäller polyterapi med rationella kombinationer, t.ex. antiepileptika med olika verkningsmekanismer, liten interaktion och stort terapeutiskt fönster. Fyra huvudkategorier av biverkningar: dosrelaterade CNS- effekter, t.ex. trötthet, då- sighet och ataxi (oförmåga att synkronisera rö- relser) idiosynkratiska reaktioner (överkänslighet mot vissa ämnen) immunologiska t.ex. utslag

10 Behandlingsprinciper metaboliska t.ex. valproat hepatotoxicit komplikationer vid långtidsbehandling, t.ex. viktökning, teratogena effekter, effekter på hormonella preventivmed sena effekter, t.ex. ostemalaci ("ʺbenuppmjuk- ning"ʺ), hirsutism (abnorm och stark behåring), fenytoin encefalopati, gingival hyperplasi (tandköttillväxt). Antiepileptika kan vara kraftigt enzym- inducerande varför man noggrannt bör kontrollera interaktionsrisken med andra läkemedel, t.ex. an- tikonceptionsmedel. Dessutom kan vissa medel besitta teratogena effekter och risken för kongeni- tala missbildningar ökar 2-3 ggr vid t.ex. valproat- behandling under graviditeten (spina bifida - rygg- märgsbråck). Vid fenytoinbehandling kan s.k. fe- talt hydantoinsyndrom uppstå. Detta medför ett problem för kvinnor som blir oplanerat gravida under antiepileptisk behandling. Om graviditeten planeras bör en neurolog utreda medicineringen, men är kvinnan däremot redan gravid så undviker man att förändra en fungerande medicinering då ett anfall under graviditeten kan orsaka missfall. Eventuella teratogena effekter uppstår som regel under de tre första veckorna av graviditeten, en tid som kan hinna förlöpa innan kvinnan blir medveten graviditeten. Ca 0.5% av alla gravida kvin- nor har epilepsi av vilka ca 80% tar antiepileptika. Första hjälpen vid anfall Toniskt- kloniskt anfall (grand mal) Viktigast är att se till att personen inte skadar sig. Skjut in något mjukt under huvudet. OBS! Stoppa aldrig in något i personens mun och håll aldrig fast personen. Lägg personen i framstupa sidoläge. Stanna hos personen tills vederbörande åter- fått medvetandet eller kommit under kvalifi- cerad vård. Komplext partiellt anfall Håll ej fast personen. Om personen vandrar omkring, följ efter och se till att vederbörande ej skadar sig. Absenser och enkla partiella anfall kräver inga speciella åtgärder REFERENSER OCH FÖRDJUPNINGSLITTERATUR Apoteket nr 3, 1999. Basic neurochemistry - molecular, cellular, and medical aspects, 6 th ed., editor- in- chief, George J. Siegel; editors, Bernard W. Agranoff, R. Wayne Albers, Stephen K. Fisher, Michael D. Uhler, Lippincott- Raven Publishers, Philadelphia, 1999, ISBN 0-397- 51820- X Behandling av epilepsi, rekommendationer. In- formation från Läkemedelsverket, 1997 8(4):13-24. (samt Läkemedelsverkets Monografier, vär- deringar av nya läkemedel godkända för behandling av epilepsi). Uppdaterat 2010 med Epi- lepsi: definitioner, klassifikation och epidemiologi från Läkemedelsverkets planerade publikation 2011. Goodman & Gilman'ʹs the pharmacological basis of therapeutics, 10 th ed., editors Joel G. Hard- man, Lee E. Limbird; consulting editor Alfred Goodman Gilman, McGraw- Hill, New York, 2001, ISBN 0-07- 135469-7 Läkemedelsboken 2009-2010, Apoteket AB, Alfa Print, Sundbyberg, 2009. Pharmacology, 6 th ed., by H.P. Rang, M.M Dale, J.M. Ritter, R.J Flower, Churchill Livingstone Elsevier, 2007, ISBN 0-443- 06911-5