Behandling av svåra svampinfektioner Sammanfattning av Pfizers symposium på Riksstämman i Stockholm 2007
2 SAMMANFATTNING 2007 Pfizer infektion Pfizer satsar intensivt på forskning och har de senaste 15 åren kunnat erbjuda minst ett nytt originalläkemedel per år. Inom infektion kompletteras nu produktportföljen med Ecalta (anidulafungin). Pfizers infektionsläkemedel Läkemedel mot bakteriella infektioner: Azitromax (azitromycin) Dalacin (klindamycin) Zyvoxid (linezolid) Läkemedel mot svampinfektioner: Diflucan (flukonazol) Vfend (voriconazol) Ecalta (anidulafungin) Celsentri (maravirok) Från vänster: Toni Nykvist, Ann Rydström, Sara Gustafsson, Elisabeth Ryman, Oskar Carlström, Lars Nyman, Francesco De Rosa.
SAMMANFATTNING 2007 3 Vid Pfizers symposium om invasiva svampinfektioner redogjorde Jan Sjölin för de behandlingsalternativ som finns att tillgå idag. Svåra svampinfektioner Svåra svampinfektioner är ett växande problem vilket ställer allt högre krav på effektiva behandlingar. Professor Jan Sjölin, Institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala Universitet, redogjorde för dagens behandlingsalternativ. Candidainfektioner är de vanligaste invasiva svampinfektionerna. De är endogena och har oftast sitt ursprung i tarmen. Antibiotikabehandling ökar förekomsten av Candida i tarmen. Hos patienter som har genomgått kirurgi, särskilt bukkirurgi, eller av annan anledning är nedsatta kan Candida via tarmen eller CVK ta sig över hud-slemhinnebarriären. Vid nedsatt immunförsvar kan det inflammatoriska svaret vara otillräckligt med sepsis som följd. Likt stafylokocker kan Candida ge septiska metastaser i olika organ. Candida kan även via sårskador eller operationer orsaka djup lokalt invasiv infektion. Incidensen av candidemi i Sverige är 4,5/100 000 och liknar därmed den i övriga Europa. Hos patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar (t ex efter transplantation eller vid blodmalignitet) ses en större tendens till mer allvarliga former av sepsis. Även aspergillusinfektioner och andra mögelinfektioner förekommer hos dessa patienter. Aspergillus smittar oftast via luftvägar och ibland via sår. Aspergillus är angioinvasivt och orsakar tromboser, nekroser och septiska metastaser i andra organ.
4 SAMMANFATTNING 2007 Terapiarsenalen vid invasiva svampinfektioner idag Behandlings- rekommendationer Amfotericin B fungicid effekt mot Candida har funnits i snart 50 år begränsad användning pga. allvarliga biverkningar, vilka ledde till utvecklingen lipidberedningen AmBisome som har god effekt mot Candida Fluconazol fungistatisk effekt mot Candida och Cryptococcus. C. glabrata bör ej behandlas med fluconazol. har funnits sedan 80-talet resistensmekanismer är överproduktion av receptorer och utflöde av azol. njurfunktion har betydelse för dosering är dialyserbart och därför finns en risk för underbehandling beroende av dialysmetod få biverkningar, interaktioner förekommer korsresistens mellan azoler Voriconazol fungicid effekt mot Aspergillus och fungistatisk effekt mot Candida bör ges peroralt till patienter med nedsatt njurfunktion kräver dosjustering vid kroniska leverskador vissa problem med interaktioner och biverkningar finns korsresistens mellan azoler Posaconazol finns endast som p.o. behandling, andrahandsalternativ vid aspergillos. Används som ett medel man går över till efter initial behandling med amfotericin B-injektion vid zygomycoser. få biverkningar och färre interaktioner än voriconazol används i Europa som profylax till benmärgstransplanterade och leukemipatienter korsresistens mellan azoler Echinocandiner har fungicid effekt mot flertalet Candida och partiellt fungicid/ fungistatisk effekt mot Aspergillus introducerades i början av 2000-talet (caspofungin) angriper ett enzym som är specifikt för svampens cellväggssyntes finns endast som intravenös injektion en akilleshäl för echinocandiner förefaller vara C. parapsilosis caspofungin uppvisar inte rak farmakokinetik vilket kan innebära problem om man vill höja dosen Invasiv candidos Fluconazol är förstahandsval, men har man en riktigt dålig patient, med en chockbild, och man vill ha fungicid effekt, alternativt om man kan se nedsatt känslighet för fluconazol, bör man välja en echinocandin. Andrahandsalternativ är AmBisome eller voriconazol. Vad är terapisvikt vid behandling av invasiv candidainfektion? Ca 50 % av patienter clearar vid 2:a till 3:e dygnet. Svampinfektioner tar alltså lite längre tid än bakteriella infektioner. Många anser att det är svikt först upp mot 5:e dagen. Hur man hanterar detta, om man väntar 3 eller 5 dagar, beror på hur dålig patienten är. Det är viktigt att ta hänsyn till att förlängd candidemitid kan bero på komplicerande faktorer, som man i vissa fall kan åtgärda. Särskilt vid behandling med azoler är det viktigt att byta CVK. Echinocandinerna har bra effekt i biofilm. Grundregel är dock att byta CVK om det inte finns särskilda skäl att ha den kvar. Invasiv aspergillos Voriconazol är förstahandsval. Andrahandsval är för närvarande caspofungin och i framtiden troligen även andra echinocandiner. Posaconazol kan vara ett alternativ vid biverknings- eller interaktionsproblematik. AmBisome har effekt men måste troligen ges i dosen 5 mg/kg eller mer. Kvarstående problem Jan Sjölin lyfte fram följande tre punkter som problem som fortfarande återstår att lösa: Otillräcklig effekt Optimal dosering För att inte behöva anpassa doseringen vill man ha läkemedel där njurfunktion och leverfunktion inte påverkar doseringen och med linjär kinetik vid ökad dos. Interaktioner
SAMMANFATTNING 2007 5 Lars Nyman talade om den nya echinocandinen anidulafungin (Ecalta ) och vad som skiljer den från andra echinocandiner. Anidulafungin en ny behandlingsmöjlighet vid candidemi Dr Lars Nyman, infektionsläkare och medicinsk rådgivare, Pfizer, berättade om Ecalta (anidulafungin), en ny behandlingsmöjlighet för patienter med invasiv candidainfektion som har visats ge bättre effekt än fluconazol. Verkningsmekanism molekylstruktur Anidulafungin hämmar ett enzym som endast finns hos svampceller och är nödvändigt för cellväggsstabilitet. Anidulafungins stabila ringstruktur ger en lång halveringstid och den lipofila sidokedjan som gör den unik bland echinocandinerna ger en god distribution ut i vävnad. Anidulafungin uppvisar linjär farmakokinetik 120 Medel AUCss (mgxh/l) 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 Anidulafungindos (mg) Anidulafungin uppvisar helt rak kinetik, ökar man dosen ses en ökad exposition.
6 SAMMANFATTNING 2007 Farmakokinetik Anidulafungin är den enda echinocandinen som inte metaboliseras i levern eller utsöndras via njurarna. Detta medför att anidulafungin är helt oberoende av lever- och njurfunktion. Därmed krävs inga dosjusteringar. Anidulafungin är en stor molekyl och inte dialyserbar och man kan därför ge den när som helst i förhållande till hemodialystillfället. Anidulafungin är opåverkbart när det gäller CYP-systemet och det finns inga kända läkemedelsinteraktioner. Sammantaget gör detta att det blir lättare för den behandlande läkaren, kommenterade Lars Nyman. Hur fungerar anidulafungin i praktiken? Anidulafungins metabolism och elimination skiljer sig från övriga echinocandiner Intravenös injektion Anidulafungin Micafungin Caspofungin Långsam kemisk nedbrytning Levermetabolism Urin Biliär utsöndring Säkerhet och effekt för anidulafungin undersöktes i en Fas III dubbelblind multicenterstudie på primärt icke-neutropena patienter med candidemi och ett begränsat antal patienter med djupa Candida-infektioner eller infektioner som givit upphov till abscess. 256 patienter i åldrarna 16 91 år randomiserades till behandling och fick minst en dos av studieläkemedlet. Denna studie visade att en echinocandin har bättre effekt än fluconazol hos primärt icke-neutropena patienter med candidemi. Anidulafungin är den enda echinocandin som har visat statistiskt bättre effekt än fluconazol. Effekten kvarstod också vid alla tidpunkter; efter avslutad intravenös behandling och både vid 2 och 6 veckor efter avslutad behandling. Vid 6 veckor sågs en klar skillnad, även om den inte riktigt nådde signifikans. Andelen persisterande infektioner vid avslutad behandling med anidulafungin var lägre än med fluconazol. Även mortaliteten var lägre med anidulafungin än med fluconazol. Säkerheten var god med färre avbrutna behandlingar med anidulafungin än med fluconazol. Vad som skiljer anidulafungin från andra echinocandiner är farmakokinetiken. Det sker ingen levermetabolism vilket leder till att man inte ser några läkemedelsinteraktioner. Alltså behöver man inte tänka på att anpassa dosen vid lever- eller njurinsufficiens, sammanfattade Lars Nyman. Anidulafungin metaboliseras enbart genom nedbrytning av ospecifika peptidaser. Anidulafungin har minst komplex metabolism och interaktionsprofil av echinocandinerna Levermetabolism? CYP3A4-inhibitor? Läkemedelsinteraktioner? Dosjusteringar? Caspofungin Micafungin Anidulafungin Ja cyklosporin, tacrolimus, rifampin, efavirenz, nevirapin, fenytoin, dexametason, carbamazepin Ja måttlig till allvarlig leverinsufficiens och/eller med CYP-inducerare Jämförelser antyder inte utbytbarhet eller jämförbar effekt och säkerhet Se förskrivningsinformation för respektive läkemedel för fullständig information Ja Svag sirolimus, nifepidin Sammanställning av metabolismvägar och interaktioner för echinocandinerna. Inga kända interaktioner Referenser: Cancidas produktresumé, 2007. Mycamin bipacksedel, 2006. Ecalta produktresumé, 2007-11-27. Fernandez et al. 2007. Reboli AC et al. N Engl J Med. 2007;356:2472-2482
SAMMANFATTNING 2007 7 Effekt för anidulafungin i en Fas III dubbelblind multicenterstudie på primärt icke-neutropena patienter med candidemi Anidulafungin visade signifikant bättre effekt än fluconazol Klinisk och mikrobiologisk utläkning Framgångsrik behandling (%) 100 80 60 40 20 20 Skillnad 15,4 % 95 % CI: 3,9-27,0 76 % p=0,01 Anidulafungin n=127 60 % Fluconazol n=118 Anidulafungin är den enda echinocandin som visat bättre effekt än fluconazol vid invasiv candidemi. Var hamnar anidulafungin i relation till de övriga medlen? Professor Jan Sjölin, Institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala Universitet Rolf Maller, verksamhetschef, Infektionskliniken i Östergötland, Universitetsjukhuset Linköping Johan Fält, Centralsjukhuset Kristianstad Jämfört med andra echinocandiner finns farmakokinetiska fördelar på interaktionssidan och levermetabolismsidan vilket kan spela roll i vissa situationer. Ett intressant alternativ till fluconazol hos patienter med interaktionsproblem eller organsvikt. Det är alltid bra om ett läkemedel är enklare att använda och främst vid njursvikt verkar det vara ett intressant alternativ.
Nyhet! Ecalta (anidulafungin) Ett bättre alternativ än flukonazol 1 * Nu finns en ny möjlighet att förbättra behandlingen för patienter med invasiv candidainfektion. En ny studie visar att Ecalta ger ännu bättre effekt än flukonazol.* Ingen dosjustering, inga kända interaktioner 2 Ecalta kräver ingen dosjustering oavsett lever- eller njursjukdom, hög ålder eller HIV-status 1 och saknar kända interaktioner med andra läkemedel. Ecalta ges en gång om dagen. Tolereras väl 2 Färre patienter avbröt sin behandling jämfört med fl ukonazol.* 3 Bättre resultat än flukonazol 76% positivt svar vid infektion med Candida spp. jämfört med 60% för fl ukonazol. (P=0.01) 2,3 81% positivt svar vid infektion med C.albicans jämfört med 62% för fl ukonazol. (P=0.02) 2,3 * Hos patienter med invasiv candidainfektion jämfördes anidulafungin med fl ukonazol i en i förväg specifi cerad jämförelseanalys i två steg (non-inferiority följt av superiority) 3 Referenser: 1. Offentligt Europeiskt utredningsprotokoll (EPAR) för Ecalta EMEA/HC/C/788. 2. Ecalta produktresumé. www.fass.se 3. Reboli AC et al. Anidulafungin Study Group. Anidulafungin vs fl uconazole for invasive candidiasis. New England Journal of Medicine 2007;356(24):2472-82. Ecalta (anidulafungin). Rx. Ingår inte i läkemedelsförmånen. Indikation: Ecalta är ett animykotium för behandling av invasiv candidainfektion hos vuxna icke-neutrogena patienter. Förpackning och pris: Injektionsfl aska med 100 mg pulver och injektionsfl aska med 30 ml spädningsvätska 4 244 SEK. Prisuppgift per 2008-01-16. Senaste översynen av informationen 2008-01-16. För fullständig förskrivningsinformation se www.fass.se. Effekt utan dosjustering 552-Pfizer-14-2008-5515 M - P R O - 0 7 - I N F - 0 3 2 - T N Pfi zer AB, Vetenskapsvägen 10, 191 90 Sollentuna. Tel 08-550 520 00. Fax 08-550 520 10. www.pfi zer.se