Protokoll för Ljumskbråcksoperationsstudien i Norrland (LJUNO)

Protokoll för Ljumskbråcksoperationsstudien i Norrland (LJUNO) Betydelse av nätets tjocklek vid operation för ljumskbråck? En expertbaserad randomiserad studie i Norra Sjukvårdsregionen Innehållsförteckning INNEHÅLLSFÖRTECKNING... 1 BAKGRUND... 1 MÅLSÄTTNING... 2 METOD... 2 PRIMÄRA RESULTATMÅTT... 2 SEKUNDÄRA RESULTATMÅTT... 2 KRAV PÅ ANSVARIG OPERATÖR (EXPERT) I LJUNO... 2 STUDIENS PATIENTMATERIAL... 2 Patientinformation... 3 INKLUSIONSKRITERIER:... 3 EXKLUSIONSKRITERIER:... 3 INKLUSIONS OCH REGISTRERINGSFÖRFARANDE... 3 Förfarande om patient inkluderad på fel grunder... 3 Förfarande vid felregistrerad patient... 3 Förfarande om patient vill utgå ur studie... 3 KIRURGISK TEKNIK... 3 Kort beskrivning... 4 DATAINSAMLING OCH KVALITETSKONTROLL... 4 MÄTMETODER OCH BERÄKNINGSGRUNDER... 4 Flödesschema... 4 RANDOMISERING... 5 ETIK... 5 STATISTIK... 5 STUDIEPOPULATIONENS STORLEK... 5 ANALYS AV RESULTATET... 5 ARBETSPLAN... 5 TIDSPLAN... 5 KOSTNADSPLAN... 6 FÖRVÄNTADE RESULTAT OCH BETYDELSE... 6 REFERENSER... 6 APPENDIX... 8 BLANKETTER... 8 Patientinformation... 8 Registreringsblanketter (enkäter)... 8 Bakgrund Nätteknik inom bråckkirurgi har medfört en minskad recidivfrekvens vare sig nätet anbringats via öppen eller laparoskopisk teknik 3. En nyligen publicerad, stor och noggrant genomförd randomiserad kontrollerad studie talar för att öppen främre nätteknik är att föredra framför laparoskopisk metod vid primära ljumskbråck 6. Lokal anestesi har visats ha betydande fördelar jämfört med andra anestesiformer vid ljumskbråckskirurgi 7. Det senaste 1

decenniets nya kunskap inom bråckkirurgin har gjort att kronisk smärta framstår som ett allt viktigare resultatmått vid bråckkirurgi. Kronisk smärta definierad som smärta mer än tre månader 5 postoperativt förekommer hos ca hälften av alla individer som genomgått en bråckoperation, och tre till tio procent av alla bråckopererade har svår eller medelsvår smärta mer än ett år efter bråckoperation 1,4,9, vilket kan ha en betydande inverkan på sociala aktiviteter och livskvalitet 1,2 Prospektiva studier under standardiserade förhållanden med definierade smärtkarakteristika som resultatmått krävs nu för att effektivisera bråckkirurgin. Den planerade undersökningen är ett led i dessa strävanden. Delvis resorberbart lätt nät med stomme av polypropylen har jämförts med tyngre nät av polypropylene tidigare 8,10. En tendens till mindre smärta med lätt nät kunde noteras i dessa studier, men skillnaderna var små och betingades huvudsakligen av lätt smärta. Tolkningen försvåras också av att man i en studie 8 noterade en signifikant högre recidivfrekvens med det lättare nätet vilket kan bero på att detta nät fordrar en annorlunda fixationsteknik. I den kommande undersökningen vill vi i detalj standardisera operationsteknik och studera inverkan av plypropylen-nät som skiljer sig åt beträffande vikt men i övrigt är så lika som möjligt. Studiens uppläggning gör det även möjligt att analysera introduktion av standardiserad operationsteknik i sig. Målsättning 1. Att jämföra lättviktsnät med standardnät (tungt) med avseende på kronisk smärta efter operation för ljumskbråck samt jämföra kostnader med de två teknikerna. 2. Att jämföra de två nätteknikerna med avseende på tidig postoperativ smärta och mobilisering. 3. Att studera samband mellan operatörens bedömning av nätegenskaper och operationens svårighetsgrad med patientupplevt resultat efter 4 månader. 4. Att jämföra recidiv efter 12 månader. 5. Att studera inverkan av standardiserad operationsteknik på resultat av bråckoperation (med hjälp av SBR, långtidsuppföljning). Metod Undersökningen görs som en expertbaserad randomiserad kontrollerad studie, där två grupper av operatörer får använda sig av en typ av nät i var grupp. Patienterna allokeras för operation till endera gruppen av kirurger enligt randomisering. Respektive kirurggrupp är intränad och standardiserad i teknik för en viss typ av nätinplantat i god tid före studiestart och kan kvalificeras som experter på sin metod. Studiens uppläggning initierar möjligheten att analysera introduktion av standardiserad operationsteknik. Primära resultatmått Smärta 4 månader och 12 månader postoperativt definierad beträffande intensitet, frekvens och sociala konsekvenser. (Livskvalité med EQ-5D, Sjukskrivning) Tidig postoperativ smärta och ändringar i livskvalité (VAS och EQ-5D). recidiv 4 och 12 månader postoperativt Sekundära resultatmått Postoperativa komplikationer och kostnader. Omoperationsincidens och komplikationsfrekvens vid en klinik före ingång i LJUNO studien jämfört med resultatet av klinikensoperationer ett år och senare efter ingång i studien. Krav på ansvarig operatör (expert) i LJUNO 1. Läsning av separat detaljerad operationsinstruktion och förbindelse att följa anvisningarna i densamma. 2. Tidigare självständigt eller med assistans av kvalificerad ljumskbråcksoperatör utfört minst 20 ljumskbråckoperationer. 3. Utfört minst två standardiseringsoperationer med sitt preferensnät tillsammans med någon av skribenterna till operationsinstruktionen. Studiens patientmaterial Patienter som är aktuella för operation med nät i lokalanestesi erbjuds deltagande i studien. Se inklusions och exklusionskriterier nedan. 2

Patientinformation Patientinformation delas ut i samband med preoperativ kallelse till mottagning. Se bilaga 1. Inklusionskriterier: 1. Män, 25 år eller äldre 2. Ensidigt, primärt, reponibelt inguinalbråck (ej femoralbråck) och planeras för elektiv operation Exklusionskriterier: 1. Patienten vill inte delta i studien, ger ej skrifligt samtycke 2. Patienten är oförmögen att ge informerat samtycke 3. Patienten är av andra skäl än ovan inte lämplig för operation i lokalbedövning 4. Blödningssjukdom eller känd koagulationsstörning 5. Antikoangulantiabehandling (Waran, Plavix, heparin, högdosbehandling med lågmolekylärt heparin >5.000 E/d) Inklusions och registreringsförfarande Samtliga vuxna (25 år eller äldre) patienter som är aktuella för en primär, ensidig och elektiv ljumskbråcksoperation tillfrågas om deltagande i studien så snart operationsindikation framkommit. Patient som samtyckt till deltagande i studien randomiseras till antingen operatörer med god erfarenhet av standardnät (>20 operationer) eller operatörer med god erfarenhet av lättviktsnät. Samtliga operatörer har självständigt eller med assistans av kvalificerad ljumskbråcksoperatör utfört minst 20 ljumskbråckoperationer samt utfört minst två standardiseringsoperationer med sitt preferensnät tillsammans med någon av skribenterna till operationsinstruktionen. Randomiseringsbeskedet (nummer och operationsmetod) fås från en central dataserver via internet. Inloggning sker med vanligt program för webläsning (t.ex. Internet Explorer, Netscape, Mozilla Firefox osv.) via hemsidan för Norrlandsstudier www.norrlandskirurgi.se. Hemsidan för Norrlandsstudier kräver inlogging med kirurgspecifika (eller sköterskespecifika) användarnamn för randomisering av patient. Då randomiseringsnummer och operationsmetod erhållits för en patient definieras patienten som inkluderad och detta skall dokumenteras i patientens journal i en anteckning Förfarande om patient inkluderad på fel grunder Då misstaget upptäcks noteras detta samt randomiseringsnummer i en journalanteckning. Lokalt studieansvarig skall informeras om patienten. Data för dessa patienter skall inte vara med i senare analys av studieresultat. Förfarande vid felregistrerad patient Då misstaget upptäcks noteras detta samt randomiseringsnummer i en journalanteckning. Lokalt studieansvarig skall informeras om patienten.om patienten randomiserats till ena nätet men operarats med det andra så gäller intension to treat d.v.s. patienten skall kvarstå i den armen som han blivit randomiserad till. Förfarande om patient vill utgå ur studie Då tidigare inkluderad patient uttryckt sin önskan att inte delta noteras detta i en journalanteckning. Lokalt studieansvarig skall informeras om patienten. Data för dessa patienter skall inte vara med i senare analys av studieresultat. Kirurgisk teknik Den kirurgiska tekniken och lokalbedövningstekniken i LJUNO operatioerna skall följa den separata detaljerade operationsbeskrivningen. Operationsbeskrivningen finns tillhanda vid alla deltagande kliniker och kan också läsas via internet på http://www.norrlandskirurgi.se/randomisera/blanketter/ljuno/operationsinstruktion_ljuno_v10.pdf Nätalternativen i studien: Tungt - Bard flatmesh, polypropylen, 7,5 x 15 cm, 90 g/m2 Lätt - Eticon Ultrapro, polypropylen/monocryl, 10 x 15 cm, 28 g/m2 3

Kort beskrivning Främre nätteknik enligt Lichtenstein i lokalbedövning skall användas. En fortlöpande nedre suturrad med polypropylen-tråd, enstaka övre suturer, en enda sutur som fixerar övre nätskänkel mot inguinalligamentet. Lokalbedövningen ges av kirurgen med en standardiserad teknink enligt Amid. Efter operationen sker sjukskrivning endast vid behov. Inga aktivitetsrestriktioner postoperativt. Datainsamling och kvalitetskontroll Operatör ifyller efter operation såväl bråckformulär för Svenskt Bråckregister (SBR) som studiespecifik registreringsblankett. Vissa uppgifter som längd, vikt, ASA hämtas ur bråckformuläret. Registreringsblanketten innehåller uppgifter angående handläggning av nerver, operationens svårighetsgrad, bedömning av nät och peroperativt resultat. Patient som tillfrågas om deltagande, får preoperativt samt dag 2, 7, 11, 4 månader och ett år postoperativt ifylla enkät om allmäntillstånd (EQ-5D), upplevd smärta och obehag (VAS) samt studiespecifik enkät avseende arbete och fritidsaktivitet. Patientenkäterna för dag 2, 7 och 11 får patienten med sig hem efter operationen tillsammans med returkuvert. Sjuksköterska ringer upp patienten dag 7 och registrerar vissa uppgifter enligt speciellt formulär. Den preoperativa patientenkäten och den peroperativa registreringen av operatören skickas till studiesekreterare i Östersund direkt efter operationen. Enkäterna för dag 2, 7 och 11 skickas då de är ifyllda av patienten till studiesekreterare i Östersund. Fyra månaders enkät försedd med returkuvert skickas ut från Östersund till patienten. Patienterna kommer att kallas för klinisk kontroll till en kirurg, för examination med avseende på smärta och recidiv 12 månader postoperativt. Kirurgen skall vara blindad för operationsmetod. Ettårsenkäten samlas in lokalt i samband med den kliniska kontrollen och skickas till Östersund direkt efter kontrollbseöket. En studiesekreterare, placerad i Östersund, är koordinator för datainsamlingen. Studiesekreteraren samlar in, kontrollerar och matar in alla data från samtliga deltagande kliniker. Vidare är hon kontaktperson vid problem eller förfrågningar angående datahantering och insamling. Alla inkluderade patienter är registrerade i SBR. Långtidsuppföljning kommer att utföras genom beräkningar av den kumulativa incidensen av reoperation enligt rutiner i SBR. Datainmatning och kontroll av SBR kommer för deltagande kliniker att ske i Webbutformning. Inrapportering till studiecentret sker kontinuerligt. Det ger möjligheten att omgående få en överblick över hur studien fortlöper. Datakontroll kommer att ske kontinuerligt vid inmatning på deltagande enhet, dels genom interna kontrollrutiner dels genom internetbaserade kontrollfunktioner. Ytterligare datakontroller vid studiecentret kommer att utföras av sekreterare samt statistiker. Mätmetoder och beräkningsgrunder Patientenkäterna innehåller en smärtskattning med visual analog scale (VAS) som är validerad för kirurgisk postoperativ smärta (McCarthy Jr M, Chang C-H, Pickard A S, Giobbie-Hurder A, Price D D, Jonasson O, Gibbs J, Fitzgibbons R, Neumayer L. Visual analog scales for assessing surgical pain. J Am Coll Surg 2005;201:245-252). Smärtskattningen markerat med X på linjen som är 150 mm lång mäts med linjal och anges i mm till närmaste heltal från vänstra startpunkten av linjen. Erhållet tal (mm) överförs i databasen för vidare analyser. Patientenkäterna innehåller också skattningsformulär för livskvalitet (EQ-5D) som är ett validerat mätinstrument. Övriga data i patientenkäterna är kategoriserade och väl definierade. För de hälsoekonomiska beräkningarna räknar vi fram ett pris per behandling. Sjukvårdskostnaden utgörs av kostnad för operation och övrig vårdkostnad. I total behandlingskostnad ingår även kostnad för sjukskrivning. Operationskostnad består av flera komponenter som kostnader för material och personalkostnader för operation, narkos och städning. Flödesschema Tidpunkt Enkät Registrering Klinisk kontroll Sjuksköterska Studieav operation telefonsamtal sekreterare Preoperativt + + (kirurg 1) Peroperativ + (kirurg) registrering Dag 2 + Dag 7 + + Dag 11 + registrering, enkäter 2, 7, 11 4 månader + registrering 1 år + + (kirurg 2) registrering 4

Randomisering Randomiseringen kommer att bli datagenererad från ett samordnande studiecenter via internetbaserat system. Deltagande kliniker kan genom inloggning i det internetbaserade systemet erhålla ett randomiseringsbesked. Randomiseringen görs vid ett mottagningsbesök före operation. Randomiseringen är stratifierad per sjukhus och indelad i block som slumpvis varierar i storlek mellan fyra och sex. Varje block har lika många randomiseringar till vardera studiegrupp med inbördes slumpmässig ordning. Förfarandet garanterar en relativt jämn fördelning av båda studiegrupper genom hela studien vid alla deltagande kliniker. Etik Patienter randomiseras i båda fallen till grupper av kirurger som är väl tränade för att använda den teknik de utövar. Någon etisk konflikt föreligger inte. Två tidigare använda nät används med en etablerad och tidigare prövad teknik. Statistik Studiepopulationens storlek För att påvisa sänkning av frekvens av smärta från 0.30 till 0.15 fordras ca 240 patienter totalt alternativt för att påvisa att frekvensen höjs från 0.30 till 0,45 krävs 322 patienter totalt, givet 0.05 signifikans (dubbelsidigt) och power 0.80. Med beaktande av 20% bortfall i materialet under uppföljningstiden bör 400 patienter randomiseras för att uppnå den beskrivna statistiska säkerheten. Analys av resultatet Kvalitativa variabler (ja/nej) jämförs med χ 2 test. Kvantitativa variabler jämförs med ANOVA test. Skattningar i enkäter som resulterar i poäng, kostnader och tider jämförs med icke parametriskt test, t.ex. Mann-Whitney test P-värden < 0.05 anses vara signifikanta. Nittiofem procents konfidens intervall (95%CI) anges. Studien följer CONSORT criterier för rapportering av randomiserade studier: Moher D, Schultz KF, Altman D. The CONSORT Statement: Revised Recommendations for Improving the Quality of Reports of Parallel-Group Randomized Trials. JAMA 2001; 285: 1987-1991. Arbetsplan Studien ingår som två av delarbetena i Georgios Stylianidis planerade doktorsavhandling. Handledare till studien, och doktorsavhandlingen, är Pär Nordin och Markku Haapamäki (ST-studierektor, Umeå). Erik Nilsson är vetenskaplig samordnare för studien. Tillsammans planerar vi att under hösten 2005 åka runt till samtliga deltagande kliniker för operativ samträning där operationsteknikerna skall synkroniseras i detalj. Att undersöka inverkan av standardiserad operationsteknik är en av målsättningarna med studien. Varje deltagande klinik har en studieansvarig kirurg som har till uppgift att dela upp deltagande kirurger på två expertgrupper, där varje grupp opererar med ett av de två nätmaterialen som skall jämföras. Vidare ansvar är att lokalt ordna fungerande rutiner vad gäller patient- och personalinformation, randomisering, uppföljning med återbesök och frågeformulär samt datainsamling. Lokalt ansvariga i Umeå är Georgios Stylianidis och Markku Haapamäki. Pär Nordin är ansvarig i Östersund. I Lycksele är Maria Thorén Örnberg ansvarig och i Skellefteå är Håkan Olsson ansvarig. Vid varje deltagande klinik utses en sjuksköterska som vid behov kan ge mera information om studien till patienterna och med telefonnummer finnas till hands för deltagande patienter vid postoperativa problem, förfrågningar m.m. En studiesekreterare, placerad i Östersund, är koordinator för datainsamlingen. Det vill säga samla in, kontrollera och mata in all data från samtliga deltagande kliniker till den elektroniska databasen. Vidare är hon kontaktperson vid problem eller förfrågningar angående datahantering och insamling. En jämförande kostnadsanalys kommer att utföras. Den hälsoekonomiska delen av analysen planeras att utföras av Lars Lindholm, institutionen för epidemiologi och folkhälsovetenskap, Umeå. Lennart Gustafsson är statistiker med ansvar för databasen till Svenskt Bråckregister (SBR). Han eller Hans Stenlund, lektor vid Institutionen för Folkhälsa och klinisk medicin/epidemiologi vid Umeå universitet, kommer att utföra studiens dataanalyser. Vi planerar vidare att utföra kompletterande analyser från SBR då samtliga i studien ingående bråckoperationer även registreras där. Tidsplan Våren 2005 Etikansökan Hösten 2005 och 2006 Standardisering av operationsteknik 2007 Randomiserad studie, datainsamling 2008 Skrivarbete, presentation 5

Kostnadsplan En sjuksköterska på respektive deltagande klinik. Vi beräknar motsvarande 5% tjänsgöringsgrad år -06, -07: 4 x 24mån x 34500kr x 0.05 = 165500 En studiesekreterare för hela studien. Vi beräknar motsvarande 10% tjänstgöringsgra år -06, -07: 1 x 24mån x 27000kr x 0.1 = 64800 Statistiker: 40 tim x 800kr = 32000 Docent Lars Lindholm, hälsoekonomisk analys: 5000 Diverse utrustning: porto, brev, papper m.m: 15000 Kommunikation: resor mellan deltagande kliniker för samträning i operationsteknik, IT och telefonkonferenser: 10000 IT: Webbaserat dataprogram inklusive randomiseringsfunktion, referenshanteringssystem, språkgranskning. Prisuppgift redan beräknad av Umdac, Umeå: 75000 Summa: 362800 Förväntade resultat och betydelse Mindre smärta ger mindre sjukskrivning. Denna studie av en peroperativ variabel (tungt/lätt nät) kontra utfall i form av smärta efter 4 mån postoperativt kan utgöra en modell för fortsatt utvärdering inom bråckkirurgi. Studien kan ge information om vad fokusering på operationsdetaljer och standardisering inom en klinik kan innebära för resultatet i form av kronisk smärta 4 och 12 mån postoperativt samt recidivfrekvens. Studien har stor praktisk betydelse. Årligen utförs i Sverige ca 18 000 ljumskbråcksoperationer varför även resultatförbättringar har stor betydelse för landets sjukvård. Referenser 1. Bay-Nielsen M, Nilsson E, Nordin P, et al. Chronic pain after open mesh and sutured mesh repair after indirect inguinal hernia in young males. Br J Surg 2004;91:1372-1376. 2. Courtney C-A, Duffy K, Serpell MG, et al. Outcome of patients with severe chronic pain following repair of groin hernia. Br J Surg 2002;89:1310-1314. 3. EU Hernia Trialists Collaboration. Repair of groin hernia with synthetic mesh: meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Surg 2002;235:322-332. 4. Grant AM, Scott NW, O'Dwyer PJ. Five-year follow-up of a randomized trial to assess pain and numbness after laparoscopic or open repair of groin hernia. Br J Surg 2004;91:1570-1574. 5. International Association for the study of Pain. Classification of chronic pain. Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Pain 1986;3(Suppl):S1-S226 6

6. Neumayer L, Giobbie-Hurder A, Jonasson O, et al. Open mesh versus laparoscopic mesh repair of inguinal hernia. N Engl J Med 2004;350:1820-1827. 7. Nordin P, Zetterström H, Gunnarsson U, et al. Local, regional,or general anaesthesia in groin hernia repair: multicentre randomised trial. Lancet 2003;362:853-858. 8. O'Dwyer PJ, Kingsnorth AN, Molloy RG, et al. Randomized clinical trial assessing impact of a lightweight or heavyweight mesh on chronic pain after inguinal hernia repair. Br J Surg 2005;92:166-170. 9. Poobalan AS, Bruce J, King PM, et al. Chronic pain and quality of life following open inguinal hernia repair. Br J Surg 2001;1122-1126. 10. Post S, Weiss B, Willer M, et al. Randomized clinical trial of lightweight composite mesh for Lichtenstein repair of groin hernia. Br J Surg 2004;91:44-48. 7

Appendix Operationsdata: Nätets hanterbarhet skala 1-10 Nätets förmåga att ligga på plats under suturering skala 1-10 Nätets suturegenskaper (lätt, svårt att sy fast) skala 1-10 Nätet ligger i mjuk buktning efter fastsuturering ja/nej Nätet täcker väl (>1 cm ) tuberculum pubicum ja/nej Nätet kan palperas perkutant ja/nej Nerver: identifierad delad separat slits Ilioinguinalis ja/nej ja/nej Iliohypogastricus ja/nej Genital gren av genitofemoralis ja/nej Inguinalkanalsmynning genomsläpper stift Yttre ja/nej Inre Operationens subjektiva svårighetsgrad skala 1-10 Preoperativa data(sjukdomsspecifik enkät) Arbete: Stillasittande, lätt tungt Fritidsaktivitet: Fysiskt krävande eller ej, aktivitet Samliv ja/nej Kroniskt smärttillstånd som fibromyalgi, kronisk nacksmärta etc Lokalt smärta, obehag, känselbortfall i ljumske (med bråck, andra sidan) EuroQol 5D För smärta och obehag bedöms intensitet (ingen, obetydlig/lätt, medelsvår, svår) och frekvens (sällan, ibland, ofta, alltid) och social effekt (ingen inverkan, märks vid fritids/sportaktivitet, påverkar arbetsförmågan, gör mig arbetsoförmögen) Data fyra månader (sjukdomsspecifik enkät) Sjukskrivningstid, sårinfektion, kontakt med sjukvård, palpabelt nät? Samliv ja/nej Smärta och obehag enligt ovan EuroQol 5D Behov Enkäter: preoperativ, peroperativ, postoperativ Svenskt EuroQol 5D Sköterskemedverkan Samkörning med Svenskt Bråckregister Nät, lätt och tungt Under förutsättning att studien körs i Umeå, Lycksele, Skellefteå samt Östersund med befolkningsunderlag nära 300 000 individer och ca 600 operationer per år bör hela studien(1 och 2) kunna genomföras på ett år, standardiseringsprocess inkluderad. Blanketter Patientinformation Se bilaga 1 Registreringsblanketter (enkäter) Se bilagor. 8