SMÄRTA OCH OPIOIDBEHANDLING Annica Rhodin Överläkare Smärtcentrum Akademiska sjukhuset Uppsala
BAKGRUND Långvarig smärta- en folksjukdom 19% i ny europeisk studie. Breivik H, Collett B, Ventafridda V. Survey of chronic pain in Europe, prevalence, impact of daily life and treatment. Eur J Pain 2006; Beroendeproblem 3-18%av befolkningen Fishbain 1992, Hoffman 1995 Liberal förskrivning av opioider för smärta
OPIOIDER ÄR HUVUDALTERNATIV VID SVÅR SMÄRTA Men inte utan problem.
OPIUM TILL FOLKET..?
HISTORISK BAKGRUND Opiumodling på Anatoliens högslätter 3000 fkr Rituell och medicinsk användning i Mesopotamien
`effekterna av att plötsligt sluta med ett långt opiumbruk. Orsakande svår och intolerabel oro, ångest och depression med en miserabel död som konsekvens
OPIUM -GOD S own medicine Morphine habit is most common among women and physicians who inject with a hypodermic syringe for alleviation of pain Persons addicted to morphine are inveterate liars The treatment of morphia habit is extremely difficult... Sir Willam Osler 1892
RESTRICTION The Harrison Act 1914 Evolving professional organistion of physicians and pharmacists Reports of iatrogenic opioid addiction 9-27% of street addicts started their careers as pain patients Kolb L: Types and characteristics of drug addicts Ment Hyg 1925;9:30 Rayport M: Experience in the management of patients medically addicted to narcotics JAMA 1954; 165:684-691
LIBERALISERING- 1980 TALET Goda erfarenheter från hospicerörelsen `The tragedy of needless pain Ronald Melzack 1988 nya studier utgående från medicinsk population Medina JL, Diamond S Drug dependence in patients with headache.headach 17.1977 3 av 2369 Porter J, Jick H Addiction rare in patients treated with narcotics. N Engl J Med 1980 4 av 11882 Portnoy RK, Foley KM The chronic use of opioid narcotics in non-malignant pain. Pain 25 1986 2 av 38
FÖR-OCH NACKDELAR Smärtlindring kortsiktigt långsiktigt funktionsförbättring Biverkningar Terapisvikt Opioidhyperalgesi Tolerans/beroende Diversion/missbruk
EVIDENSEN Cochraneanalyser Eisenberg et al 2006 korttidsstudier- ej konklusivt medellånga studier 1-10veckor morfin, levorphanol, oxykodon, metadon 20-30% smärtlindring jfr placebo Metaanalys Kalso et al 2004 i princip samma studier= 30% effekt
LÅNGTIDSSTUDIER ÖPPNA, RETROSPEKTIVA,KOHORT,FALL morfin, oxykodon, fentanyl låg retention i behandling över tid= 40% efter 1 år biverkningar, bristande effekt metadon vid intraktabel neuropatisk smärta 30-80% god effekt på medeldoser 100-150mg
PROBLEMOMRÅDEN BIVERKNINGAR OPIOIDRESPONSIVITET LÅNGTIDSEFFEKTER ENDOKRINA STÖRNINGAR IMMUNOLOGISKA EFFEKTER TOLERANS BEROENDE MISSBRUK DIVERSION OPIOIDTOXICITET, HYPERALGESI
BIVERKNINGAR Illamående, obstipation 33% sedering 29% yrsel 21% kräkningar 15% (Kalso et al 2004)
THE EVIDENCE Cochraneanalyser Eisenberg et al 2006 Short time- not conclusive Medium time-1-10 weeks morfin, levorphanol, oxykodon, metadon 20-30% pain relief Metaanalysis Kalso et al 2004 Almost the same studies= 30% effekt More than 50% drop out after 1 year
SIDE-EFFECTS obstipation 33% sedation 29% Dizziness 21% Nausea, vomiting 15% Kalso et al 2004
PROBLEMS AND SIDE-EFFECTS in patients AS PERCEIVED BY 1484 SWEDISH PHYSICIANS Obstipation 34% Dependence 23% Nausea 21% Sedation 9% `side-effects 8% Confusion 7% Dizziness 4% Problems to stop 3% Respiratory depression 3% Opiophobia 3%
FURTHER PROBLEMS Bad compliance Follow-up Lack of effect High doses Absorption, patches falling off High price Lack of appropriate choice of packages Lack of knowledge Urinary retention, pruritus Interaction Endocrine disturbance Bad function, difficult to rehabilitate, can`t work
SPECIFIKA KOMPLIKATIONER METADONBEHANDLING Q-T-förlängning `torsade de pointe arytmi Sen andningsdepression- ackumulering Ödem-vätskeretention Lungemboli
BIVERKNINGAR VID LÅNGVARIG OPIOIDBEHANDLING 48 patienter med smärta: Opioidbehandling: Medeldos metadon 13 år(1-20år) 7 år (1-20år) 99mg/dygn sedering 62% energibrist 60% viktökning 56% insomnia 54% svettning 47% sexuell dysfunktion 46% dyspné 23% ödem 19% obstipation 19% Rhodin et al. Eur J Pain 2006
-1988: 25-year old girl, failed back- surgery, chronic pain Treatment: 360 mg slow-release morphine daily Weight increase Amenorrhoea Sweating Mood changes Loss of energy Claims that she must have `something wrong with her hormones
OPIOID ENDOCRINOPATHY A clinical problem in patients with chronic pain and long-term opioid treatment
ENDOCRINE DYSFUNCTION IN LONG- TERM OPIOID-TREATMENT Sexual dysfunction Emotional disturbance Energy loss Weight gain Weakness Cognitive disturbance Abs 2000, Daniell 2002,
SEXUAL DYSFUNCTION AND LOW LEVELS OF SEXUAL HORMONES The hypothalamic-pituitarygonadal axis HPG-axis Intrathecal opioids Paice et al 1994, Abs et al 2002, Roberts et al 2002 High-dose oral opioids for cancer pain Rajagopal et al 2003 Methadone maintenance for heroin addiction Brown et al 2005 testosteron
ENDOCRINE CONSEQUENCES OF LONG-TERM INTRATHECAL ADMINISTRATION OF OPIOIDS 73 patients with chronic non-malignant pain treated with intrathecal opioids 20 controls with chronic pain Opioid-treated patients had: Sexual dysfunction, low LH 80% Poor cortisol response 20% Low IGF1 and poor GH-response 15% Abs et al. J Endocrinol Metab 2000
OPIOID-INDUCED ADRENO-CORTICAL INSUFFICIENCY - 64 year old man treated with TD fentanyl due to sciatic pain developed a life threatening opioid induced suppression of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis. - Recovered after reduction of TD fentanyl. - Chronic fentanyl application induces adreno -cortical insufficiency. Oltmanns et al. J Internal Med 257; 2005
COGNITIVE DISTURBANCE IN ACQUIRED GROWTH HORMONE DEFICIENCY Memory and concentration disturbance in morphine/heroin abusers (Guerra et al 1987, Eiber et al 1999, Papageorgiu et al 2003) Morphine /heroin in animal models induces cell apoptosis in hippocampus (Pu et al 2002,Salmanzadeh et al 2003;Törnwall-Le Grevés et al 2001) Growth hormone reverses that in animal model (Andersson et al2002,sun et al 2005, Deijen et al 1998, Nyberg et al 2008)
ENDOKRIN DYSFUNKTION VID SMÄRTA OCH OPIOIDBEHANDLING OPIOIDGRUPP 38 st 15män/ 24 kvinnor Smärta medel 12,4 år Ålder medel 47,6 år Opioidbeh medel 7 år Opioiddos 30-320mg metadonekvivalenter KONTROLLER 20 st 8 män / 12 kvinnor Smärta medel 12,0 år Ålder medel 49 år
FUNKTION AV ENDOKRINA ORGAN ( opioid control P ( T4 lågt 4/39 2/20 ns ( DHEAS lågt 17/39 2/20 <0,01 ( IGF1 lågt 18/39 5/20 ns ( Estradiol(LH)testosteron lågt 32/39 2/20 <0,001 ( Prolaktin högt 16/39 0/20 <0,0001
PROLACTIN Opioid-treated Prolactin mean 25,1ug/L p<0,001 Individual over normal level 16/38 p<0,0001 2 women and 2 men had gynekomastia 2 women had galactorrhoea Controls Prolactin mean 8,88ug/L Individuals over normal level 0/16
LH VID GNRH-STIMULERING Kontroller AUC =0,051 opioidbehandlade 140 140 Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 120 120 Serie6 Serie7 Serie8 100 80 60 40 Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 Serie6 Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12 Serie13 Serie14 Serie15 Serie16 100 80 60 40 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12 Serie13 Serie14 Serie15 Serie16 Serie17 Serie18 Serie19 Serie20 Serie21 Serie22 Serie23 Serie24 Serie25 Serie26 Serie27 Serie28 Serie29 20 20 Serie30 Serie31 Serie32 Serie33 Serie34 0 LH0 LH15 LH30 LH45 LH60 0 FSH0 FSH 30 FSH45 FSH60 FSH75 Serie35 Serie36 Serie37 Serie38
TRH-STIMULERING- KONTROLL/OPIOID Kontroll alla normala Opioid 4 hypo, 4 hyper 100 10 1 0,1 TSH0 TSH30 TSH60 TSH90 Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 Serie6 Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12 Serie13 Serie14 Serie15 Serie16 100 10 1 0,1 TSH0 TSH 30 TSH 60 TSH 90 Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 Serie6 Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12 Serie13 Serie14 Serie15 Serie16 Serie17 Serie18 Serie19 Serie20 Serie21 Serie22 Serie23 Serie24 Serie25 Serie26 Serie27 Serie28 Serie29 Serie30 Serie31 Serie32 Serie33 Serie34 Serie35 Serie36 Serie37 Serie38 S i 39
CORTISOL VID CRH-STIMULERING Cortisol peak <550nmol/l Opioidbehandlade 12/30 1400 Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 1200 Serie5 Serie6 Serie7 Kontroller 10/16 p<0,05 1000 Serie8 Serie9 Serie10 800 700 600 500 400 300 200 100 0 cortisol0 cortisol15 cortisol30 cortisol45 cortisol60 Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 Serie6 Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12 Serie13 Serie14 Serie15 800 600 400 200 0 cortisol 0 cortison 30 cortisol45 cortisol 60 cortisol 75 Serie11 Serie12 Serie13 Serie14 Serie15 Serie16 Serie17 Serie18 Serie19 Serie20 Serie21 Serie22 Serie23 Serie24 Serie25 Serie26 Serie27 Serie28 Serie29 Serie30
BIVERKNINGAR
LOWER FUNCTION SCORES IN OPIOID- TREATED GROUP
SÅLEDES Gastrointestinala biverkningar på kort sikt Svettningar och försämrad sexuell funktion på längre sikt Leder till behandlingsavbrott och sämre livskvalitet och funktion
OPIOIDHYPERALGESI Smärtöverkänslighet Påvisad både hos metadonbeh heroinister och opioidbehandlade smärtpatienter Mekanism Nedreglering av opioidreceptorer Hämning av smärtsignal förändras till förstärkning på subcellulär nivå
OPIOID INDUCED HYPERALGSIA Definition: State of nociceptive sensitization caused by exposure to opioids Paradoxical response with increased pain Increased sensitivity to pain distinct from the underlying original painful condition Chu et al. Clin J Pain 2008 Consequence: Increasing dose aggravates pain different mechanism than tolerance
OPPONENT PROCESS THEORY Opioid-induced hyperalgesia Pain tolerance Opioid-induced analgesia From Walter Ling MD UCLA
OPIOID HYPERALGESIA After one month of morphine treatment for chronic low back pain (Chu et al 2006 Review of mechanisms (Ruscheweyh2005) Downregulation of u-receptors NMDA-activation Upregulation of spinal dynorphin Change of G-protein function Change of intracellular calcium-function
EFFEKT AV OPIOIDHYPERALGESI Ökad dos ger ökad smärta Ond smärtcirkel Behandling: Nedtrappning, utsättning Opioidrotation Avgiftning-resensibilisering
SNABBAVGIFTNING PÅ INTENSIVVÅRDAVDELNING -sätt ut alla opioider -ultralåg dos naloxone 0,25 ug/kg/tim 12-24 tim -clonidin 35-70ug/tim under 36 timmar -inj metadon 20-30mg x2 iv i tre dygn -sedering med Propofol alternativ buprenorfin+nmda-hämmare
KONKLUSION Konventionella biverkningar Opioid endokrinopati Allvarliga komplikationer Arytmi, lungemboli, andningsdepression Opioid hyperalgesi Beroende Tidsbegränsa behandlingen? Skärpa indikationerna? Riskbedömning-för-emot Antibiotikaperspektiv?