Behandling av långvarig smärta. Annica Rhodin Överläkare Smärtcentrum Akademiska sjukhuset Uppsala

Transkript

1 Behandling av långvarig smärta Annica Rhodin Överläkare Smärtcentrum Akademiska sjukhuset Uppsala

2 Bakgrund Långvarig smärta- en folksjukdom 19% i ny europeisk studie. Breivik H, Collett B, Ventafridda V. Survey of chronic pain in Europe, prevalence, impact of daily life and treatment. Eur J Pain 2006;

3 Svår kronisk smärta påverkar möjligheten att leva ett normalt liv 1 Patients with chronic severe pain reporting (%) 1 Breivik H et al. Eur J Pain 2006;10:

4 Den äldre patienten Smärta vanligt Begränsad organfunktion(er) Polyfarmaci-interaktionsrisker Samsjuklighet Ökad risk för biverkningar

5 Faktorer för respons av analgetika

6 Vad har vi att erbjuda idag? Aktiv fysioterapi och träning Psykologisk terapi Optimal farmakologisk behandling Utbildning av patienten Perifer stimulering och interventionsterapi 6

7 WHO SMÄRTTRAPPA Måttlig smärta Svår smärta Stark opioid Lätt smärta Svag opioid Paracetamol NSAID + ev adjuvans=coanalgesics

8 Paracetamol Verkningsmekanism COX-2 hämmare Viss inhibition av Nakanaler Indirekt effekt på endocannabinoid receptor CB1 (metaboliten AM404 hämmar transport av anandamidol)

9 NSAID--utmärkt vid inflammatorisk smärta, men Kontraindikationer ulcus astma--ssk salicylallergi hjärtsvikt hypovolemi-risk för njurskada neurokirurgi bennybildning viktig- vissa frakturer blödningstendens

10 Fall 1 68-årig kvinna med svår höftartros, op går ej Mekanisk klaff, waranbehandlad, hjärtsvikt Levercirrhos pga hepatit C (efter blodtransfusion) Förhöjt kreatininvärde Otillräcklig effekt på Citodon, ordineras Pronaxen Får blödande ulcus och utvecklar levercoma

11 Problem med opioidbehandling vid smärttillstånd Enkät med 1440 läkare Obstipation 34% Beroende 23% Illamående 21% trötthet 9% `biverkningar 8% förvirring 7% yrsel 4% Problem att sluta 3% Andningsdepression 3% Opiophobia 3%

12 OPIOIDER ÄR HUVUDALTERNATIV VID SVÅR SMÄRTA Men inte utan problem.

13 OPIUM TILL FOLKET..?

14 OPIUM -GOD S own medicine Morphine habit is most common among women and physicians who inject with a hypodermic syringe for alleviation of pain Persons addicted to morphine are inveterate liars The treatment of morphia habit is extremely difficult... Sir Willam Osler 1892

15 FÖRDELAR NACKDELAR Smärtlindring Kortsiktigt Långsiktigt? Funktionsförbättring? Bättre livskvalitet? Biverkningar Sviktande effekt Ökad smärtkänslighet Tolerans/beroende

16 EVIDENSEN Cochraneanalyser Eisenberg et al 2006 korttidsstudier- ej konklusivt medellånga studier 1-16veckor morfin, levorphanol, oxykodon, metadon 20-30% smärtlindring jfr placebo Metaanalys Kalso et al 2004 i princip samma studier= 30% effekt

17 LÅNGTIDSSTUDIER ÖPPNA, RETROSPEKTIVA, KOHORT, FALL morfin, oxykodon, fentanyl låg retention i behandling över tid= 40% efter 1 år biverkningar, bristande effekt metadon vid intraktabel neuropatisk smärta 30-80% god effekt på medeldoser mg

18 OPIOIDER Svaga tramadol (dextroproxifen) Kodein Starka Morfin 1:1 Ketobemidon 1:1 Oxykodon 2:1 Hydromorfon 5:1 Fentanyl 100:1 Metadon1:1 Buprenorfin 100:1

19 Begränsningar svaga opioider Takeffekt och beroenderisk tramadol Racemat + varianten SSRI - varianten NRI Opioideffekt variabel Beroende på metabolit via CYP 2D6 kodein Omvandlas till morfin av CYP 2D6 10 % låg aktivitet 2-5% hög aktivitet Beroendeutveckling Obstipation vanligt Uttalade biverkningar hos äldre Vanligt med kramper vid överdos

20 Ackumulering av aktiva metaboliter vid GFR< 60ml/min Morfin M-6-G kraftig effekt Hydromorfon Måttlig Ketobemidon Måttlig Metadon extremt variabel Oxikodon låg Tapentadol ingen Buprenorfin ingen Fentanyl sannolikt ingen Källa: Pär Hallberg klin farmakologi Akademiska sjh

21 Takeffekt? μ-receptorfunktion mätt med GTPγ

22 PROBLEMET: effekten av opioider minskar med tiden..

23 Orsaker till sviktande effekt 1. Icke opioidkänslig smärta 2. Opioid endokrinopati 3. Opioidhyperalgesi 4. Tolerans/beroende

24 Opioidkänslighet Ischemisk smärta 100% Led/skelett smärta 70% Visceral 70% Muskuloskelettal 50% Neuropatisk 50% Ansiktssmärta 5%» Portenoy 1993

25 1. Icke opioidkänslig smärta Muskelanspänning Central neuropatisk smärta, plexusskador Idiopatisk smärta/sensitisering

26 2. Opioid endocrinopathy: A clinical problem in patients with chronic pain and long-term oral opioid treatment A.Rhodin, M.Stridsberg, T. Gordh Clin J Pain 2010; 26:

27 -1988: 25-årig flicka kronisk ländryggssmärta, ryggopx3 Behandling 360 mg Dolcontin dagligen Viktökning 20 kg Amenorré Svettningar Depression Energibrist Uppger att något måste vara fel med hennes hormoner

28 ENDOCRINE CONSEQUENCES OF LONG-TERM INTRATHECAL ADMINISTRATION OF OPIOIDS 73 patients with chronic non-malignant pain treated with intrathecal opioids 20 controls with chronic pain Opioid-treated patients had: Sexual dysfunction, low LH 80% Poor cortisol response 20% Low IGF1 and poor GH-response 15% Abs et al. J Endocrinol Metab 2000

29 ENDOKRIN DYSFUNKTION VID SMÄRTA OCH OPIOIDBEHANDLING OPIOIDGRUPP 39 st 15män/ 24 kvinnor Smärta medel 12,4 år Ålder medel 47,6 år Opioidbeh medel 7 år Opioiddos mg metadonekvivalenter KONTROLLER 20 st 8 män / 12 kvinnor Smärta medel 12,0 år Ålder medel 49 år

30 Hypofys-organaxlar Hypofys-thyroid TSH Thyroxin Hypofys-binjure ACTH Kortisol/DHEAS Hypofys- tillväxthormon GH IGF1 Hypofys-gonad FSH/LH estradiol/testosterone PROLAKTIN

31 DHEAS dehydroepiandronsterone sulfat Egenskaper Produceras i binjurebarken Lång halveringstid Sensitiv markör för binjurebarksvikt Förstadium till manligt könshormon hos både män och kvinnor Bristsymptom Utmattning Depression Kraftlöshet Sexuell dysfunktion Daniell 2006, Arlt 2004

32 Resultat Könshormon män Opioid-behandlade N=15 Lågt testosteron 12/15 p<0,0001 Medelv testosteron 5,6 nmol/l p<0,0001 Kontroller N=8 Lågt testosteron 1/8 Medelv testosterone 15,5 nmol/l LH och FSH värden signifikant lägre än i kontrollgruppen

33 Resultat Kvinnor < 50 år Opioidbeh N=16 LH topp 11,5 IE/ml p<0,001 Menstruationsrubbning 12/ 15 Estradiol 208 pmol/l p<0,05 Kontroll N=6 LH topp 34,3 IE/ml Menstruationsrubbning 0/6 Estradiol 510 pmol/l

34 DHEAS Opioid-behandlade N=39 Män 3,52 umol/l ns Kvinnor 1,56 umol/l p<0,05 Kontroll N=20 Män 3,91 umol/l Kvinnor 2,71 umol/l

35 TSH vid TRH-stimulation Kontroller alla normala 100 Serie1 Serie2 Serie3 10 Serie4 Serie5 Serie6 Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12 1 Serie13 TSH0 TSH30 TSH60 TSH90 Serie14 Serie15 Serie16 0, ,1 Opioid-behandlade -4 primära, 4 hypothalamiska hypothyreoser TSH0 TSH 30 TSH 60 TSH 90 Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5 Serie6 Serie7 Serie8 Serie9 Serie10 Serie11 Serie12 Serie13 Serie14 Serie15 Serie16 Serie17 Serie18 Serie19 Serie20 Serie21 Serie22 Serie23 Serie24 Serie25 Serie26 Serie27 Serie28 Serie29 Serie30 Serie31 Serie32 Serie33 Serie34 Serie35 Serie36 Serie37 Serie38 S i 39

36 Resultat PROLAKTIN Opioid-behandlade Prolaktin medel 25,1ug/L p<0,001 4 kvinnor och 3 män hade bröstförstoring 2 kvinnor hade mjölkutsöndring Kontroll Prolaktin medel 8,88ug/L

37 BIVERKNINGAR

38 Behandling I första hand trappa ut / minska opioiddos Hormonsubstitution Thyroxin Kortison mg hydrokortison DHEA mg Prasteron Könshormon Testosteron: Testogel eller inj Nebido OBS PSA-kontroll Östrogen- gynekologuppgift Ev tillväxthormon- Genotropin via Endokrinolog

39 Fallbeskrivning Bakgrund 55 årig man med failed back surgery Panikångest och depression Metadon 100mg Alprazolam 3mg Amitryptilin 75 mg Hormonutredning Lågt testosteron Högt TSH Lågt DHEAS Lågt IGF1 Alla axlar påverkade Trots detta svår smärta, ångestfylld och miserabel

40 Behandling Thyroxin Testosteroninjektion Resultat Efter 6 månader: Reducerad smärta Opioiddosen minskad till 40mg metadon Viktminskning Alprazolam och amitryptilin utsatta Ökad fysisk aktvitet Psykiskt välmående

41 FALL 2 65-årig man opererad för spridd pankreastumör svår smärta terminalvård på hospice Infusion hydromorfon 200mg/dygn sc Vid kontroll av PAD-benign tumör och månaderna går.

42 3. Opioidinducerad hyperalgesi Smärtöverkänslighet Påvisad både hos metadonbeh heroinister och opioidbehandlade smärtpatienter Mekanism Nedreglering av opioidreceptorer Hämning av smärtsignal förändras till förstärkning på subcellulär nivå

43 Smärtöverkänslighet= opioid-inducerad hyperalgesi Definition: Nociceptiv sensitisering av opioidbehandling Paradoxal respons med ökad smärta Ökad smärtkänslighet distinkt från smärtans grundorsak Chu et al. Clin J Pain 2008 Konsekvens: Ökad dos leder till ökad smärta Mekanism skild från tolerans

44 Behandling Nedtrappning av opioid Opioidrotation Resensitisering med ultra-låg dos naloxone

45 FIGURE 1. ΜU-OPIOID RECEPTOR OCH G- PROTEIN MED SECOND MESSENGERS

46 SNABBAVGIFTNING PÅ INTENSIVVÅRDAVDELNING -sätt ut alla opioider -ultralåg dos naloxone 0,25 ug/kg/tim tim -clonidin 35-70ug/tim under 36 timmar -inj metadon 20-30mg x2 iv i tre dygn -sedering med Propofol alternativ buprenorfin+nmda-hämmare

47 4.Opioidberoende Icke-medicinsk Självmedicinering Recreational user Missbruk Beroende Smärtpatienter Följer ordination Chemical coper Problematisk bruk Beroende/missbruk

48

49 ADDICTION En neurobiologisk sjukdom genetisk och miljöbetingad psykosociala komponenter beteendestörning kontrollförlust tvångsmässighet förnekande

50 VARNINGSSIGNALER Dosökning upprepade akutbesök flera förskrivare borttappade recept/tabletter kräver injektion multipel läkemedelsallergi farmakologisk kunskap

51 Läckage Antal användare av icke-förskrivna beroendeframkallande läkemedel enkätsvar- Folkhälsoinstitutet För analgetika extrapolerat till befolkningen män och kvinnor någon gång sista månaden.

52 Iatrogent opioidberoende patienter med långvarig smärta Invalidiserande smärta Beroende av kortverkande opioider Dålig livskvalitet hög konsumtion av sjukvård ansträngda relationer med vårdgivare läckage av legalt förskrivna opioider till missbrukskretsar

53 Åtgärder Riskbedömning och identifiering av problemfall Lågdosberoende Nedtrappning opioidrotation Högdosberoende ( över 180 mg morfinekv) Avgiftning Substitution Subutex Suboxone Metadon

54 Nya möjligheter att hantera biverkningar och behandlingssvikt Adjuvans Opioider med `tilläggseffekt

55 Farmakologisk adjuvansvia alternativa smärtmekanismer Natriumkanalhämmare Lokalanestetika/paracetamol Calciumkanalhämmare Gabapentin, pregabalin NMDA-blockare Ketamin Metadon (Ketobemidon) Förstärka hämmande bansystem

56 Opioider verkningsmekanism Opioider verkar på två ställen: En minskning av smärtsignalernas transmission via presynaptiska opioidreceptorer Postsynaptisk hyperpolarisation som leder till en hämning av aktionspotentialen via verkan på kaliumkanaler 57

57 58

58 Förstärka descenderande inhibition Tricyklika-amitryptilin, klomipramin Noradrenalin+serotoninåterupptagshämning SNRI- duloxetin, venlafaxin Övervägande noradrenalinåterupptagshämning

59 Opioider med tilläggseffekt Oxykodon Kappareceptor-agonism i viscera Metadon NMDA-blockad Noradrenalin-serotoninåterupptagshämning Buprenorfin kappa-receptorblockad Tapentadol noradrenalinåterupptagshämning

60 METADON.. Vid iatrogent opioidberoende vid svårbehandlad neuropatisk smärta vid toleransutveckling substitution vid heroinmissbruk SPECIALISTKUNSKAP NOGGRANN UPPFÖLJNING

61 METADON-FÖRDELAR Långverkande- inga `skarvar mellan doserna God biotillgänglighet (80%) Ingen toleransutveckling Enkel nedtrappning Bred smärtlindrande effekt u-agonist NMDA-antagonist noradrenalin-och serotoninåterupptagshämning

62 METADON- NACKDELAR Komplicerad farmakokinetik halveringstiden varierar mellan 5-60 timmar Risk för ackumulering vid njurinsufficiens Interaktioner med andra läkemedel Specifika biverkningar vätskeretention, ödem Q-T-förlängning och arytmirisk Endokrina störningar-gonad, binjure? Lungemboli

63 BUPRENORPHIN μ-agonist och κ-antagonist NORSPAN--transdermalt 5ug/h-10ug/h- 20ug/h 7 DYGN TEMGESIC --sublingualt 0,2mg, 0,4mg dygnsdos-0,2-1,2(2,4mg) SUBUTEX- mot heroinmissbruk dygnsdos 4-24mg

64 FÖREBYGGANDE ARBETE Överväg fördelar nackdelar med starka opioider Behandla akut svår smärta aggressivt men tidsbegränsa behandlingen Välj adekvat administrationsform Identifiera riskpatienter Utsätt inte unga människor för behandling med starka opioider annat än vid svåra, livshotande sjukdomar För äldre Lågdos, långsam titrering Tänk på interaktioner, risk för ackumulering Kombinationsbehandling ibland fördel Icke-farmakologiska metoder Lokal behandling/transdermala farmaka

65 Opium till några? Ja visst, men Rätt preparat Rätt dos och administrationsform Riskbedömning Individualisering Uppföljning

66 TACK FÖR MIG!