Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn 2016 Bakgrundsdokumentation

Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn 2016 Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C Rune Wejstål, Gunnar Norkrans Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer Olle Karlström Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros Soo Aleman, Olle Karlström Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation Maria Castedal, Ola Weiland Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C- virusinfektion Olle Karlström Betydelsen av resistens mot direktverkande antiviraler (DAAs) vid interferon-fri behandling av hepatit C infektion och eventuell resistenstestning Martin Lagging Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 1

Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C Rune Wejstål, Gunnar Norkrans Sammanfattning De flesta individer som smittas med hepatit C- virus (HCV) utvecklar en kronisk infektion. Denna har ett livslångt förlopp och ger i allmänhet en långsamt tilltagande fibrosutveckling i levern. En bedömning av varje patients fibrosutveckling är väsentlig för att kunna behandla infektionen i rätt tid och därmed undvika utveckling av allvarlig leversjukdom, i första hand sviktande leverfunktion eller hepatocellulär cancer. Framgångsrik behandling innebär även att patienten blir smittfri. Metoder för ickeinvasiv bedömning av fibros har utvecklats och minskat behovet av leverbiopsi. Naturalförlopp För att kunna belysa behandlingsindikationerna måste man klargöra naturalförloppet hos hepatit C-virussmittade (HCV-smittade), både i gruppen som helhet och hos den individuella patienten. Hepatit C leder, hos majoriteten av dem som smittas, till en kronisk infektion. Den akuta infektionen är oftast asymtomatisk (hos 80 %), varför den sällan upptäcks. I 25 50 % av fallen läker infektionen ut spontant inom de första 6 ( 12) månaderna. Därefter är chansen till spontan utläkning mycket låg. I en litteraturgenomgång redovisas 31 studier på vuxna patienter, med en genomsnittlig utläkningsfrekvens på 26 % (1). Vid akut symtomatisk infektion läkte fler (31 %) än vid asymtomatisk posttransfusionshepatit (18 %). Kvinnor läkte ut i större utsträckning än män (40 % vs 19 %), men ingen skillnad sågs avseende HCV-genotyp eller ålder. I en annan studie av 632 patienter med akut HCV-infektion läkte 25 % inom ett år (2). Här sågs att kvinnor, IL28B CC-genotyp och HCVgenotyp 1 oftare läkte ut. Inverkan av HCV-genotyp och IL28B var störst hos kvinnor. I en stor pågående retrospektiv-prospektiv studie av unga kvinnor som fick anti-d-immunglobulin kontaminerat med HCV-genotyp 1 i Tyskland i slutet av 70-talet, sågs spontan utläkning hos cirka 50 % (3,4). Liknande siffror ses i en motsvarande patientgrupp som har följts på Irland (5). När den kroniska infektionen etablerats leder den till en oftast långsamt progredierande sjukdom, där inflammationen i levern leder till en tilltagande fibros (6). Hastigheten varmed fibrosutveckling sker varierar mycket mellan olika individer och ett flertal faktorer har identifierats som skyndar på fibrosutvecklingen (Faktaruta 1). Efter i allmänhet flera decennier kan fibrosen övergå till levercirros vilket, beroende på vilken typ av population som studerats, ses hos cirka 4 24 % efter 20 års sjukdomsduration (7). Lägst frekvens levercirros ses bland kvinnor och unga individer. I den tyska studien av anti-d-immunglobulinsmittade unga kvinnor sågs efter 25 år levercirros hos endast 0,5 % av patienterna, men hos 9,3 % efter 35 år (3,4). Naturalförloppsstudierna blir svårare att värdera allt eftersom effektiv behandling nu ges, framför allt till dem med svårare sjukdom, och långtidsföljda obehandlade patienter blir färre. Fibrosutvecklingen sker gradvis och vid histologisk bedömning (leverbiopsi) används olika kriterier för stadieindelning av fibrosen. I Sverige används i allmänhet kriterier enligt Ludwig och Batts, vilket ganska väl motsvarar den mer internationellt använda Metavirskalan. Stadieindelning sker enligt en femgradig skala där F0 F1 avser ingen eller minimal fibros, F2 måttlig fibros, F3 fibros med bryggbildning och F4 cirros. I denna skala finns ingen linjär kvantitativ relation mellan stadierna vad gäller mängden fibros i levervävnaden. Flera studier visar att fibrosprogressionen mellan stadierna i början sker mycket långsamt, men efter att ha nått stadium F2, och framförallt F3, sker progressen snabbare. I en metaanalys av histologisk fibrosprogression vid kronisk hepatit C uppskattades att 16 % utvecklar cirros efter 20 år och 41 % efter 30 år (8). Det går således betydligt snabbare senare i förloppet. Om patienten utvecklar cirros finns en årlig risk för utveckling av hepatocellulär cancer (HCC) på cirka 3 4 % och en femårig kumulativ risk i USA och Europa på 17 % (9). Det finns även risk för sviktande leverfunktion som i slutstadiet leder till döden om patienten inte kan levertransplanteras. Även vid HCC används i vissa fall transplantation som led i en behandling, men generellt är femårsöverlevnaden vid HCC låg, mindre än 15 %. I Sverige har knappt 20 % av de som levertransplanteras kronisk hepatit C. I Faktaruta 1 redovisas de vanligaste faktorerna som tycks försämra prognosen vid kronisk hepatit C (6). Risken för snabbare fibrosutveckling ökar speciellt vid högt alkoholintag, påtaglig inflammation i levern och samtidig im-munosuppression. Även infektion med genotyp 3 (ofta associerat med leversteatos) har sämre prognos (10). Yngre personer har ett långsammare förlopp. Kaffe anses minska fibrosutvecklingen (11). Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 2

Faktaruta 1. Faktorer som skyndar på fibrosutvecklingen vid kronisk hepatit C. Högt alkoholintag Inflammation i levern (långsammare progression om normala ALAT-nivåer eller mindre inflammation histologiskt) Immunosuppression Högre ålder vid smittotillfället Högre ålder under uppföljning Manligt kön Hiv- eller hepatit B-coinfektion Genetiska faktorer Diabetes mellitus, insulinresistens Fetma, leversteatos Genotyp 3-infektion Rökning Förutom risken för cirros och HCC förekommer associerade extrahepatiska manifestationer av hepatit C, vanligast kryoglobulinemi med exempelvis vaskulit och glomerulonefrit (12). Vid samkörning av nationella dödsorsaksoch diagnosregister i Sverige, var speciellt non- Hodgkin lymfom och multipelt myelom överrepresenterat bland hepatit C-smittade (13). En högre dödlighet sågs generellt bland hepatit C- patienter, särskilt avseende leverrelaterad död (35 gånger högre risk jämfört med normalbefolkningen) (14). Även utan cirros finns flera studier som visar att livskvaliteten är sänkt hos de kroniskt infekterade patienterna och att denna förbättras om infektionen behandlas och läker ut (15). Kognitiv dysfunktion, trötthet och depression är vanligare hos patienter med kronisk hepatit C. Studier har även påvisat HCV-RNA i hjärnvävnad och cerebrospinalvätska, vilket kan tyda på att HCV även replikerar i centrala nervsystemet (16). Det förefaller som att några patienter utvecklar en kronisk ockult HCV-infektion, där dock olika studier ger motsägelsefulla resultat och mekanismerna för eventuell viruspersistens är oklara (17). Dessa individer är HCV-RNA-negativa i serum men har påvisbart HCV-RNA i levervävnad eller perifera mononukleära blodceller (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Den kliniska signifikansen av ockult hepatit C är fortfarande oklar. Bedömning av fibrosutvecklingen hos den enskilde patienten Fibrosskattning är viktig eftersom fibrosstadiet är den bästa prediktorn för sjukdomsprogression vid kronisk hepatit C och är därför även en väsentlig del av prioritering inför behandling av sjukdomen. Icke-invasiv fibrosskattning med elastografi (mätning av leverstyvhet), eventuellt i kombination med serumbiomarkörer, kan oftast ersätta leverbiopsi (18,19). Testerna bör ha god prestanda att detektera F2 F4 eftersom behandlingen då anses indicerad. Särskilt viktigt är att precisionen är mycket god för F4. De klart mest utvärderade icke-invasiva markörerna är f.n. det enkla Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index (APRI), FibroTest, som är ett patenterat kommersiellt tillgängligt biotest, samt transient elastografi (FibroScan ). Testernas tillförlitlighet/precision, prediktionsvärden och prestanda med sannolikhetskvoter och/eller grafisk beskrivning i form av ROCkurvor (ROC, Receiver Operating Characteristics) redovisas (20 22). Som exempel visas AUROCvärden (AUROC, arean under ROC-kurvan) för de tre mest studerade metoderna i Tabell I. ROC redovisar grafiskt testmetodernas prestanda i en ROC-kurva. Om AUROC är > 0,9 är testerna utmärkta, om 0,8 0,9 goda, om 0,7 0,8 acceptabla och därunder dåliga. I Tabell II ses bland annat prediktiva värden för diagnostik av F4 med dessa test. Olika cut offvärden påverkar de prediktiva värdena. Tabell I. AUROC-värden för tre validerade ickeinvasiva metoder (19,20) Test AUROC-värden F2-F4 F3-F4 F4 APRI 0,77 0,80 0,83 FibroTest 0,79 0,86 FibroScan 0,84 0,89 0,94 Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 3

Tabell II. Prediktiva värden för non-invasiva test vid diagnostik av cirros hos 298 konsekutiva patienter med HCV-infektion (modifierad tabell efter Castéra L et al. 2009 (27)) Ickeinvasiva test FibroScan (kpa) (ej bedömbart N = 10) Cut offvärden Patient med cirros (N = 70) Patient utan cirros (N =228) Sens. (%) Spec, (%) PPV (%) NPV (%) Andel korrekt klassificerade patienter (%) < 12,5 11 212 12,5 55 10 83 95 85 95 90 < 14,6 19 217 14,6 47 5 71 98 90 92 89 FibroTest < 0,75 31 197 0,75 39 31 51 86 55 86 79 APRI < 1,0 25 186 64 81 52 88 Ej 24 29 klassat 2,0 21 13 30 94 62 81 70 PPV = postitivt prediktivt värde; NPV = negativt prediktivt värde. En bedömbar elastografi har bättre prestanda (AUROC) än serumbiomarkörer både för F4 och för F2 F4. En nackdel med FibroScan är dock att drygt 15 % av undersökningarna tidigare ej har varit tolkningsbara (22). Undersökarträning och teknisk utveckling (med probe för överviktiga) har avsevärt förbättrat dessa resultat. Falskt förhöjda värden med FibroScan erhålls om föda intagits inom 2 3 timmar före undersökningen. Även inflammation med förhöjda ALAT-nivåer i blodet påverkar mätresultatet även om undersökningen är tekniskt fullgod. Hög alkoholkonsumtion, hjärtsvikt, förhöjt centralt ventryck och cholestas ger också falskt förhöjda värden (23). Skillnader i prestanda mellan olika serumbiomarkörer är relativt liten, och resultat som bygger på indexformler med enkla rutinprov skiljer sig endast måttligt från väsentligen kostsammare kommersiella test. Om elastografi är tillgänglig finns alltså inget egentligt behov av kommersiella serumbiomarkörer. En kombination av elastografi och en serummarkör kan dock sannolikt förbättra prestanda något. Det tycks även gälla för en kombination av två olika serummarkörer (24 26), vilket kan bli aktuellt om FibroScan utrustning saknas eller undersökning inte ger bedömbart resultat. Det är under alla omständigheter angeläget att man gör en rimlighetsbedömning av resultaten av den icke-invasiva fibrosskattningen utifrån anamnes, status och andra laboratoriedata, i relation till eventuell förekomst av faktorer som är associerade till fibros och fibrosprogression. Icke-invasiv fibrosskattning med elastografi har alltså större precision att identifiera F4 jämfört med mindre avancerad fibros. Trots detta, samt att det är svårt att välja rätt cut off-värden för stadiediagnostiken, så är denna metod användbar för fibrosdiagnostik och sannolikt användbar för diagnos av kliniskt signifikant portal hypertension (28). Behandlingsindikationer Behandlingen syftar framför allt till att, genom att läka ut infektionen, hejda fortsatt fibrosutveckling och undvika framtida sviktande leverfunktion eller cancerutveckling. Den kroniska sjukdomen påverkar även livskvaliteten enligt flera studier och framgångsrik behandling förbättrar denna (15). Risken för smittöverföring till sexualpartner, från mamma till barn i samband med förlossning och mellan narkotikamissbrukare minskar eller försvinner helt. Akut hepatit C Cirka 50 % av patienterna med akut hepatit C är redan anti- HCV-positiva vid diagnos, varför bedömningen måste grundas på eventuellt tidigare negativt anti-hcv och klinik, eller höga laboratorieparametrar förenliga med akut hepatit (HCV-RNA, ALAT, ASAT och bilirubin). Gynnsamma faktorer för spontan utläkning inkluderar symtomatisk akut sjukdom, kvinnligt kön, låg ålder och IL28B CC genotyp. Flera studier med interferonbehandling har visat att behandling av akut hepatit C inom 12 veckor från diagnos, i mycket hög utsträckning (> 80 %) leder till utläkning och därmed förhindrar övergång till kronisk hepatit. Behandlingsstart senare än 12 veckor efter diagnos ger sämre resultat. De flesta behandlingsstudier har undersökt patienter med symtomatisk akut infektion och i allmänhet räcker monoterapi med pegylerat interferon Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 4

under 24 veckor, oberoende av HCV-genotyp (29,30). De direktverkande antiviralerna (DAA) är godkända för behandling av kronisk hepatit C. Aktuella behandlingsregimer kan dock antas ha god aktivitet även vid behandling av akut hepatit C och en mindre studie med hög utläkning efter 6 veckors behandling finns rapporterad (31). Kronisk hepatit C Med de nu tillgängliga direktverkande antivirala läkemedlen (DAA) kan över 90 % av de HCV-infekterade botas från infektionen. Dessa behandlingsregimer utan interferon tolereras väl, har få biverkningar liksom även färre kontraindikationer, vilket innebär att antiviral behandling kan ges till flertalet patienter, även de med avancerad leversjukdom. För interferonbaserade behandlingar utgjorde risken för biverkningar en begränsning av vilka som kunde erbjudas behandling. På grund av en betydligt bättre säkerhetsprofil anses behandling med DAAkombinationer utan interferon indicerad i alla fall med kronisk hepatit C-infektion där kontraindikation inte föreligger. Alla patienter kommer inte att utveckla cirros eller allvarlig leversjukdom, även om andelen ökar med stigande ålder och sjukdomsduration. Varje patient måste därför bedömas utifrån risken att utveckla allvarlig leversjukdom och erbjudas behandling så tidigt att bestående leverskada undviks, eller om sådan redan uppkommit, att allvarlig progress och komplikationer undviks. Det är därför viktigt att man gör en bedömning av patientens fibrosutveckling, med vilken hastighet denna progredierar samt om komplikationer föreligger (se tidigare avsnitt). De patienter som uppnått stadium F3 F4 löper relativt stor risk att inom de närmaste åren utveckla hepatocellulär cancer och/eller sviktande leverfunktion. Det är därför angeläget att kronisk hepatit C behandlas innan avancerad leverfibros (F3 F4) uppstått. Patienter med F2 eller lägre är efter framgångsrik behandling av HCV-infektionen botade från leversjukdom, om inte någon annan sådan samtidigt föreligger, och behöver därefter ur leversynpunkt inte följas upp ytterligare. Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle, liksom övriga organeller stamcellstransplanterade, eftersom snabbare fibrosutveckling förväntas även hos dessa patienter på grund av given immunosuppression. Vid extrahepatiska manifestationer av hepatit C, såsom kryoglobulinemi eller glomerulonefrit, krävs skyndsamt insättande av behandling för att minska risken för allvarliga komplikationer. Hepatit C hos en gravid kvinna utgör en smittrisk på 1-5% för barnet vid förlossningen och utgör dessutom hinder för IVF-behandling och det har därför uppmärksammats som angeläget att erbjuda dessa patienter antiviral behandling före graviditet. Svår påverkan av livskvalitet, med extensiv trötthet och nedsatta kognitiva funktioner, kan vara en extrahepatisk manifestation av hepatit C och fynd av virus- RNA i likvor hos patienter med denna symtomatologi har beskrivits. Referenser 1. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepatitis 2006;13:34 41. 2. Grebely J, Page K, Sacks-Davis R, et al. The effects of female sex, viral genotype, and IL28B genotype on spontaneous clearance of acute hepatitis C virus infection. Hepatology 2014;59:109 20. 2. Wiese M, Grungreiff K, Guthoff W, et al. Outcome in a hepatitis C (genotype 1b) single source outbreak in Germany - a 25-year multicenter study. J Hepatol 2005;43:590 8. 3. Wiese M, Fischer J, Löbermann M, et al. Evaluation of liver disease progression in the German hepatitis C virus (1b)-contaminated anti-d cohort at 35 years after infection. Hepatology 2014;59:49 57. 4. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-d immune globulin. Irish Hepatology Research Group. N. Engl J Med 1999;340:1228 33. 5. Seeff LB. The history of the natural history of hepatitis C (1968-2009). Liver International 2009;29(s1):89 99. 6. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001;34:809 16. 7. Thein H-H, Yo Q, Dore GJ, et al. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a metaanalysis and meta-regression. Hepatology 2008;48:418 38. 8. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:S35 S50. 9. Bochud PY, Cai T, Overbeck K, et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol 2009;51:655 66. 10. Freedman ND, Everhart JE, Lindsay KL, et al. Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;50:1360 9. 11. Negro F, Forton D, Craxì A, et al. Extrahepatic morbidity and mortality of chronic hepatitis C. Gastroenterology 2015;149:1345-1360. Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 5

12. Duberg A-S, Nordström M, Törner A, et al. Non-Hodgkin s lymphoma and other nonhepatic malignancies in Swedish patients with hepatitis C virus infection. Hepatology 2005;41:652 9. 13. Duberg A-S, Törner A, Davidsdottir L, et al. Cause of death in individuals with chronic HBV and/or HCV infection, a nationwide community- based register study. J Viral Hepatitis 2008;15:538 50. 14. Spiegel B, Younossi ZM, Hays RD, et al. Impact of hepatitis C on health related quality of life: A systematic review and quantitative assessment. Hepatology 2005;41:790 800. 15. Fletcher NF, McKeating JA. Hepatitis C virus and the brain. J Viral Hepatitis 2012;19:301 06. 16. Welker M-W, Zeuzem S. Occult hepatitis C: How convincing are the current data? Hepatology 2009;49:665 75. 17. Sebastiani G, Alberti A. How far is noninvasive assessment of liver fibrosis from replacing liver biopsy in hepatitis C? J Viral Hep 2012;19(suppl. 1):18 32. 18. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology 2012;152:1293 302. 19. Chou R, Wasson N. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 2013;158:807 20. 20. Friedrich-Rust M, Ong M-F, Martens S, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: A meta-analysis. Gastroenterology 2008;134:960 74. 21. SBU Alert-rapport nr 2013-01. Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros. 2013-03-13. 22. Castéra L, Foucher J, Barnard P-H, et al. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations. Hepatology 2010;51:828 35. 23. Castéra L, Sebastiani G, Le Bail B, et al. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52:191 8. 24. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. Safe biopsy: A validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;49:1821 7. 25. Calès P, Boursier J, Ducancelle A, et al. Improved fibrosis staging by elastometry and blood test in chronic hepatitis C. Liver Int 2014;34:907 17. 26. Castéra L, Le Bail B, Roudot-Thoraval F. Early detection in routine clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepatitis C: Comparison of transient elastography (FibroScan) with standard laboratory tests and non-invasive scores. J Hepatol 2009;50:59 68. 27. Friedrich-Rust M, Poynard T, Castera L. Critical comparison of elastography methods to assess chronic liver disease. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2016;13:402-411. 28. Corey KE, Mendez-Navarro J, Gorospe EC, et al. Early treatment improves outcomes in acute hepatitis C virus infection: a metaanalysis. J Viral Hepatitis 2010;17:201 7. 29. Wiegand J, Deterding K, Cornberg M, et al. Treatment of acute hepatitis C: the success of monotherapy with (pegylated) interferon a. J Antimicrob Chemoter 2008;62:860 5. 30. Deterding K, Spinner C, SchottE, et al. Six weeks of Sofosbuvir/Ledipasvir (SOF/LDV) are sufficient to treat acute hepatitis C virus gentype 1 monoinfection: The Hepnet acute HCV iv study. J Hepatology 2016;64:S211 (abstract) Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 6

Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer Olle Karlström Sammanfattning De interferonfria behandlingsregimer som presenteras i denna översikt är sådana som studerats med positiva utfall i stora pivotala studier eller där behandlingen uppvisat påtagligt goda behandlingsresultat i mindre studier, vilka kan anses vara extrapolerbara på basis av andra data. Som en följd av en mycket snabb utveckling av direktverkande antivirala substanser (direct acting antivirals, DAA) mot hepatit C-virus, och då fördelarna med interferonfria regimer gentemot interferonbaserad terapi tidigt var uppenbar, finns endast en pivotal jämförande studie mellan interferonbaserad och interferonfri behandling (FISSION). Därutöver saknas jämförande studier mellan olika interferonfria regimer. I den mån randomiserade kontrollgrupper ingått i studier har denna generellt erhållit placebo för utvärdering av säkerhet. För flera kombinationsregimer med DAA har patienter randomiserats mellan olika behandlingsdurationer, med eller utan tillägg av ribavirin. Effekten av behandlingarna är mycket hög. Samtliga regimer är väl tolererade, endast någon eller några procent av patienterna avslutade behandling på grund av biverkningar. Virologisk orsak till non-respons består för de allra flesta regimer i praktiken av relaps efter avslutad behandling. Med sofosbuvir-fri regim (Viekirax/ Exviera) utan ribavirin vid genotyp 1a, sågs även en låg andel med virologiskt genombrott under behandling (så kallad rebound). För en efterföljande sofosbuvir-fri regim (Zepatier) var frekvensen rebound distinkt låg. Övrig orsak till att inte nå SVR12 (sustained virologic response vecka 12) gäller mestadels patienter som inte återkom för uppföljning, men där deras senaste HCV-RNA-prov var under detektionsnivå och de därför sannolikt var botade. Huvudsakligt fokus vid granskning av regimernas antivirala effekt har således legat på frekvensen av relaps, där risken för relaps ses minska med längre behandlingsduration. Vid en sammanfattande bedömning av en behandlingsregim är även möjligheten till effektiv re-behandling efter en eventuell relaps av intresse. Detta diskuteras separat i avsnittet om resistens i detta bakgrundsdokument. Förkortningar som används i tabellerna BL: Baseline; RBV: ribavirin; TN: Tidigare obehandlad (treatment naive); TE: Tidigare behandlad (treatment experienced). Om inte annat anges avses tidigare behandlingserfarenhet med peg-interferon (peg-ifn) + RBV. Genotyp 1-infektion För genotyp 1-infektion, där antalet studier är flest, presenteras resultat av interferonfria behandlingsregimer i tabeller för patienter utan cirros (Tabell I) respektive med cirros (Tabell IV). I syfte att minska datamängden och öka antalet patienter per grupp redovisas poolade data för patienter med och utan tidigare behandlingserfarenhet i den mån inte utfallen skiljer sig påtagligt mellan dessa populationer. Behandlingsdurationerna är i de allra flesta fall 12 eller 24 veckor. För ledipasvir/sofosbuvir har även 8 veckors behandling prövats i större skala, och i mindre skala (fas II) även för kombinationen Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/- ritonavir) + Exviera (dasabuvir) + ribavirin. Patienter utan cirros Inom ION-3-studien (tidigare obehandlade patienter utan cirros) testades 8 veckors behandling. Det medförde, som framgår av Tabell II, en något högre frekvens av relaps, oavsett tillägg av ribavirin. Den faktor som i post hoc-analys bäst predikterade risk för relaps med förkortad behandling var virusmängd vid start av behandling. Som ses i Tabell II var frekvensen av relaps likvärdig med 8 respektive 12 veckors behandling för patienter med virusmängd < 6 miljoner IU/ml vid behandlingsstart. Ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 6 veckor testades inom fas II-programmet (tidigare obehandlade patienter utan cirros; inom ELECTRON-studien). Relapsfrekvensen var hög och företaget gick inte vidare med studier av denna duration. Åtta veckors behandling med Viekirax/- Exviera + ribavirin utvärderades inom fas II-programmet för samma population som studerades i ION-3 (tidigare obehandlade patient utan cirros) (studie M11-652, AVIATOR), för utfall se Tabell III. Här sågs en ökad frekvens av relaps hos patienter med genotyp 1a, medan resultat var bra vid genotyp 1b. Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 7

Notera att antalet patienter är lågt. Tabell I. Utfall med olika regimer, icke-cirrotiker, genotyp 1-infektion. R Populati Durat Studie B GT1 GT1a GT1b on ion V Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) ION-1, 2 och 3. TN TN/TE Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) ASTRAL-1 TN/TE - 12 Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir) AI444040 TN TE Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir) COSMOS (COHORT 1) TE Relaps/ virologisk nonresponse - 202/215 11/215 (5,1 %) 8 Utfall likvärdig för GT1a och + 201/216 9/216 (4,2 %) GT1b. - 517/539 10/539 (1.9) + 12 318/328 4/328 (1.2) (97.0) - 108/109 (99.1) 24 + 110/111 (99.1) 323/328 (98.4) Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir). PEARL 2-4 SAPPHIRE 1+2 TN/TE Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b - 41/41 Cirka 80 % hade genotyp 0/41 12 + 39/41 1a. 0/41-24 21/21 0/21 + 20/20 0/20 1/87 (1,2 %) 0/98 (0 %) 1/255 (0.4) - 13/14 Cirka 80 % hade genotyp 1/14 (7,1 %) 2 1a. + 26/27 1/27 (3,7 %) - 24 14/15 0/15 (0 %) + 19/24 1/24 (4,2 %) - + 12 185/205 (90.2) 570/595 (95.8) 298/300 (99.3) 562/573 (98.1) PEARL-1 + M12-536 TN - 12 110/118 5/118 (4.2) Zepatier (grazoprevir/elbasvir) FAS III poolat - + 12 12 480/506 (94.9) 171/181 (94.5) - 16 82/86 (95.3) 68/69 (98.6) + 16 96/96 (100.0) 58/58 (100.0) 295/299 (98.7) Data ej presenterad i EPAR; non-svr 126/130 (96.9) reflekterar i stort sett relapsfrekvens. Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 8

Tabell II. Relaps-frekvens per patientparametrar och behandlingsduration, ION-3. SOF/LDV, 8v andel (%), (N = 215) SOF/LDV, 12v andel (%), (N = 217) End of treatment response 215/215 (100) 217/217 (100) Relaps per baseline-parameter Genotyp 1a 10/171 (5,9) 2/172 (1,2) 1b 1/43 (2,3) 1/44 (2,3) HCV-RNA, miljoner IU/ml < 1,5 0/52 0/60 1,5 11/163 (6,8) 3/156 (1,9) < 6 2/123 (1,6) 2/131 (1,5) 6 9/92 (9,8) 1/85 (1,2) IL28B CC 2/56 (3,6) 0/56 Non-CC 9/159 (5,7) 3/160 (1,9) Tabell III. SVR12 med Viekirax/Exviera + ribavirin i 8 eller 12 veckor, tidigare obehandlade utan cirros, M11-652. 8 veckor andel (%) 12 veckor andel (%) 1a 47/56 (84) 51/54 (94) 1b 23/24 (96) 25/25 (100) Patienter med cirros Antalet cirrotiker som behandlats med aktuella regimer är mera begränsat (se Tabell IV). Observera att SOLAR- 1-studien gäller patienter med dekompenserad cirros (Child- Pugh B/C) liksom ASTRAL-4 studien (Child-Pugh B), medan alla övriga studier nedan gäller patienter med kompenserad cirros. Regimen med Viekirax + Exviera har studerats i flest patienter, inom en dedikerad studie för cirrotiker (TURQUOISE-2). Här fick alla patienterna ribavirin (oavsett genotyp 1a eller genotyp 1b). Det är således inte formellt studerat om den minimala relaps-frekvensen för genotyp 1b vid behandling utan ribavirin även gäller i en situation med cirros. Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 9

Tabell IV. Utfall med olika regimer, kompenserad cirros (eller minimum F3), genotyp 1-infektion. Studie Populati on RBV Duration GT1 GT1a GT1b Relaps/virologisk nonresponse ION 1 + 2 SOLAR-1 TN/TE TN/TE (CPT B/C) Epclusa (velpatasvir/sofosbuvir) - 51/56 Utfallet likvärdig för GT1a 5/56 (8.9%) 12 och GT1b. + 51/55 4/55 (7.3%) - 24 54/55 1/55 (1.8%) + 58/58 0/58 + 12 45/42 4/52 (7,7 %) + 24 42/47 2/47 (4,3 %) ASTRAL-1 TN/TE - 12 72/73 Utfallet likvärdig för GT1a och 1/73 (1.4%) GT1b. - 12 60/68 (88.2) TN/TE 5/68 (7.4%) ASTRAL-4 (CPT B) + 12 65/68 (95.6) 1/67 (1.5%) - 24 65/71 (91.5) 3/71 (4.2%) Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir) Studie saknas. Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir) COSMOS** (KOHORT 2) TN/TE - 12 13/14 Ca 80 % hade GT1a. 1/14 (7,1 %) + 25/27 2/27 (7,4 %) - 24 16/16 0/16 + 28/30 0/30 Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir) TURQUOISE - 2 TN TE Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b PEARL-1 + 12 81/86 (94,2 24 ) 70/74 (94,6 12 ) 110/122 (90,2) 24 95/98 (96,9 ) 59/64 (92.9 ) 22/22 GT1a:5/64 (6,3 %) 52/56 (92.9) 18/18 GT1a: 1/56 65/76 (85.5) 45/46 GT1a: 8/76 (9,2%) GT1b: 0/46 62/65 (95.4) 33/33 GT1a: 3/65 (alla rebound). TN/TE - 24 46/47 0/44 TE - 24 50/52 1/52 (1,9 %) * En stor andel av patienterna i ION-2 var tidigare behandlade med NS3/4A. ** Fibrosgrad F3 och F4 inkluderades, i proportion cirka 50/50. Andelen TN och TE var också cirka 50/50. Övriga genotyper I Tabell V VII, vilka redovisar data på behandlingsutfall i studier på patienter med genotyp 2, 3 respektive 4, presenteras inte relaps-frekvensen. Andelen patienter som inte fullföljde var dock mycket låg i samtliga studier. Det stora flertalet som inte uppnådde SVR12 hade relaps efter avslutad behandling. Genotyp 2 Sofosbuvir + ribavirin har studerats i större skala vid genotyp 2, där behandling i 12 veckor botar flertalet patienter. I närvaro av cirros och/eller tidigare behandlingssvikt (en indirekt indikator på negativa prediktiva patientfaktorer) kan en förlängd behandling sannolikt minska risken för relaps (se Tabell V). Ett senare tillskott, sofobuvir/velpatasvir, har pangenotyopisk inklusive genotyp 2. Naturligt förekommande polymorfismer (RAVs), såsom L31M, påverkar vare sig effekt in vitro eller in vivo. I ASTRAL-1 och-2 studierna läkte i stort sett alla patienter ut infektionen efter 12 veckors ribavirinfri behandling (tabell 6). Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 10

Tabell V. SVR12 med sofosbuvir + ribavirin, genotyp 2 (poolat FISSION + FUSION + VALENCE). 12 veckor TN 12 veckor TE 16 veckor n/n (%), (KI90 %) n/n (%), (KI90 %) n/n (%), (KI90 %) Alla 2 0 Cirros Nej 1 7 Ja 2 8 (94) (91; 96) 69/ 80 (95)(91; 97) 56/ 62 (90)(77; 97) 13/ 18 (86) (78; 92) 31/ 35 (89) (76; 96) (90)(82; 96) 24/ (92)(78; 99) (72)(50; 88) 26 7/9 (78)(45; 96) Tabell VI. SVR12 med velpatasvir/sofosbuvir, ASTRAL-1 och -2 velpatasvir/sofosbuvir 12 v sofosbuvir + ribavirin 12 v (ASTRAL-2) Alla 237/238 (99.6) 124/132 (93.9) Cirrhos 29/29 18/19 Genotyp 3 Sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor var den första rekommenderade interferonfria regimen för behandling av genotyp 3. Som framgår av Tabell VII är denna behandling förknippad med en relativt hög relaps-frekvens hos patienter med cirros och tidigare historia av behandlingssvikt. Vid godkännandet av NS5A-hämmarna daklatasvir (Daklinza) och ledipasvir (som del i Harvoni) fanns begränsade data till stöd för relevant effekt även mot genotyp 3- infektion, trots betydligt lägre effekt in vitro jämfört med den som ses mot genotyp 1. Magnituden av effekt var dock oklar och rekommendationen blev att NS5A-hämmarna var att rekommendera som del i trippelregim (med sofosbuvir + ribavirin) för 24 veckors behandling av patienter med hög risk för relaps med den tidigare godkända regimen (sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor). Vid jämförelse in vitro uppvisar genotyp 3-virus betydligt högre känslighet mot daklatasvir än mot ledipasvir. ALLY-3-studien stödjer 12 veckors behandling av icke-cirrotiska patienter med daklatasvir + sofosbuvir (utan ribavirin), medan relapsfrekvensen var hög för de med cirros (se Tabell VI). Däremot sågs ingen relevant skillnad avseende tidigare behandlingsstatus. För närvarande saknas randomiserade studier som jämför utfallet med sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin givet i 12 veckor med förlängd ribavirin-fri behandling hos cirrotiker. För genotyp 3-infekterade patienter med cirros är därför 24 veckors trippelbehandling att betrakta som det mest säkra alternativet med denna regim, inte minst med tanke på oklara möjligheter till interferonfri, kurativ rebehandling. Sofosbuvir/velpatasvir är den regim som för närvarande uppvisat högst utläkning vid behandling av genotyp-3 infektion (mellanstudiejämförelser). Utläkningsfrekvensen med 12 veckors ribavirinfri behandling var närmare komplett för patienter utan cirros och tidigare behandlingserfarenhet. Sistnämnda faktorer, liksom närvaron av NS5A polymorfismen Y93H, var associerade med en något ökad relapsfrekvens. Ribavirintillägg har rekommenderats för patienter med cirros (se Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion för ytterligare diskussion). För genotyp-3 infekterade patienter med dekompenserad cirrhos skall ribavirin alltid vara en del av regimen. I vilken mån ribavirintillägg påverkar utfallet vid närvaro av Y93H är inte visat. I en större studie gav sofosbuvir + ribavirin + peg-ifn givet i 12 veckor en högre utläkning av svårbehandlade patienter, än sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor (BOSON-studien, se avsnittet om Sovaldi i bakgrundsdokumentet Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion ). Denna regim kan vara ett alternativ vid rebehandling av patienter som inte nått SVR med sofosbuvir + NS5A-hämmare. Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 11

Tabell VII. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 3. Regim SOF/VEL 12 v (ASTRAL-3) TN Ej cirros Cirros n/n (%), (KI90 %) n/n (%), (KI90 %) 160/163 (98) 40/43 (93) TE Ej cirros Cirros n/n (%), (KI90 %) n/n (%), (KI90 %) 31/34 (91) 33/37 (90) SOF + RBV 24 v 141/156 (90) 33/45 (73) 22/31 (71) 22/38 (58) SOF/VEL 12 v (ASTRAL-4) SVR 12: 7/14 Relaps: 6/14 OBS: ASTRAL-4 gäller TE/TN patienter med SOF/VEL + rbv 12 v 11/13 1/12 dekompenserad cirrhos (Child Pugh B) SOF/VEL 24 v 6/12 4/10 SOF+DCV 12v (ALLY-3) 73/77 (95) (89; 98) 11/19 (58) (37; 77) 32/34 (94) (83; 99) 9/13 (69) (43; 89) SOF+DVC+RBV 12v (ALLY 3+) 1 21/24 (88) (CI95 68, ALLY3+ inkluderade patienter med F3 (14/50, 28%) och kompenserad cirros SOF + DVC + RBV 16v 24/26 (92) (CI95 75, (36/50, 72%) ; 37/50 (74%) var behandlingserfarna. SOF + RBV 12v 2 89/145 (61)(54; 68) 13/38 (34) (22; 49) 14/38 (37) (24; 51) 5/26 (19) (8; 36) SOF + RBV 16v - - 25/40 (63) (48; 75) 14/23 (61) (42; 78) SOF + RBV 24v 86/92 (93) (88; 97) 12/13 (92) (68; 100) 85/100 (85) (78; 91) 27/45 (60) (47; 72) SOF/LDV 12v (ELECTRON-2) 15/22 (68) (48; 84) 1/3 (33)(2; 86) - - SOF/LDV + RBV 12v 21/21 (100) (89; 100) 5/5 (100)(55; 100) 25/28 (89) (75; 97)* 17/22 (77)(58; 91)* 1 (Leroy et al, 2016); 2 Poolad data från FISSION, FUSION och VALENCE; * SVR4. Genotyp 4 Den interferonfria regim som studerats hos flest patienter är Viekirax med eller utan ribavirin i PEARL-1-studien. Här inkluderades tidigare obehandlade och behandlade patienter utan cirros. Observera att Exviera (som är att se som ett rent genotyp 1-läkemedel) inte ingår i regimen. Genotyp-4 infektion utgjorde en analysbar del av programmen för de två nyare regimerna, sofosbuvir/velpatasvir och grazoprevir/elbasvir. Som framgår var effekten med sofosbuvir/- velpatasvir optimal, även utan ribavirin; alla patienter som behandlades läkte ut inklusive 27/27 cirrhotiker (ASTRAL-1). Den sammantagna bedömningen vid godkännandet av grazoprevir/elbasvir var att behandlingen bör vara 16 veckor med tillägg av ribavirin vid behandling av genotyp 4 (se stycke Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion för bakgrunden till detta). Begränsade kliniska data finns även för de övriga sofosbuvirbaserade regimerna. På basis av hög effekt in vitro (likvärdig den som ses för genotyp 1) och kliniska data genererade i kombination med peg-ifn + ribavirin, bedöms att samma behandling kan rekommenderas för genotyp 4-infektion som för genotyp 1-infektion för dessa regimer. Undantaget gäller möjligen förkortad behandling (8 veckors behandling), där konfirmerande studier hos genotyp 4-infekterade patienter vore önskvärt. SVR12 för interferonfria regimer vid genotyp 4 redovisas i Tabell VII. Tabell VIII. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 4. Regim Alla Cirros SOF/VEL 12 v A 116/116 (100) 27/27 (100) grazoprevir/elbasvir 12v B 61/63 (96.8) 10/11 (90.0) grazoprevir/elbasvir + rbv 12v 23/24 (95.8) 4/5 (80.0) grazoprevir/elbasvir 16v 3/5 (60.0) 1/2 (50.0) grazoprevir/elbasvir + rbv 16v 8/8 (100) 4/4 (100) Viekirax 12v 1 40/44 (91) - Viekirax + RBV 12v 148/150 (98.7) 57/59 (96.6) Viekirax + RBV 16v 60/61 (98.4) SOF/LDV 12v 2 20/21(95) 7/8 (87.5) SOF + RBV 12v 3 21/31 (68) 3/7 (43) SOF + RBV 24v 27/29 (93) 7/7 (100) A ASTRAL-1 B Poolade data från fas III. 1 Poolat PEARL-1 (M13-393) + AGATE-1 (M11-665). 2 GS-US-337-1119 (1). 3 Egyptian Ancestry Trial (2). Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 12

Genotyp 5 och 6 Den regim som har de flest behandlade patienter av dessa genotyper inom studieprogrammet är sofosbuvir/velpatasvir, där 12 veckors ribavirinfri behandling botade i stort sett alla behandlade patienter inom ASTRAL-1; SVR12 nåddes av 28/29 patienter med genotyp 5 (5/5 cirrotiker) och 35/35 patienter med genotyp 6 (6/6 cirrotiker). Resistens påverkan på behandlingsutfall och möjligheter till re-behandling Förekomst i den obehandlade patienten och påverkan på utfall av behandling Ett antal gensekvenser som medför nedsatt känslighet för aktuella läkemedel (benämns fortsättningsvis mutationer), förekommer i en så stor andel av viruspopulationen att de kan detekteras med vanlig resistensscreening (populationssekvensering) hos en icke försumbar andel av tidigare obehandlade patienter. Detta gäller dock inte för sofosbuvir, där den enda mutation som medför en kliniskt relevant påverkan på virusets känslighet för sofosbuvir (S282T i NS5B-genen), inte ses i den obehandlade patienten ens med känsliga metoder (deep sequencing). Mutationen, som ger en måttlig påverkan på känsligheten för sofosbuvir, medför kraftigt nedsatt replikationsförmåga hos viruset, och ses endast kortvarigt i samband med svikt/relaps. Sådant virus reverterar snabbt åter till vildtypsvirus (utan S282T) i frånvaro av läkemedelstryck. För HCV-proteashämmare och NS5A-klassen ses däremot mutationer som ger nedsatt känslighet för läkemedlen relativt frekvent i den obehandlade patienten. I det generella fallet har dock förekomsten av sådana mutationer en begränsad påverkan på det kliniska utfallet. Den sammantagna nyttan av att införa generell resistensscreening inom HCVbehandling är därför långt ifrån självklar. Förekomst av cirros har genomgående varit en starkare prediktor för att inte nå SVR12. För NS5A-klassen finns data avseende genotyp 1-infektion i samband med ledipasvir/- sofosbuvir-behandling, som ger intressant information i denna fråga. Vid behandlingsstart (baseline, BL) detekterades ledipasvir-associerade NS5A-mutationer hos 15 % av patienterna i Harvoni-programmet. Inom ION-2 studien (tidigare behandlade med eller utan cirros), sågs en inte försumbar frekvens av relaps hos de patienter som behandlades i 12 veckor. I Tabell VIII visas relaps-frekvens för icke-cirrotiska patienter som behandlades i 12 veckor. Intrycket är att närvaron av baselinemutationer påverkar risken för relaps. Antalet patienter med relaps är lågt, men i denna population (icke-cirrotiker) förefaller tillägg av ribavirin eventuellt minimera risken för relaps i en 12-veckors behandling, i de fall då NS5A-resistens föreligger vid baseline. Detta förefaller mekanistiskt rimligt. Vid 24 veckors behandling sågs ingen relaps med ribavirin-fri behandling, oavsett baselineresistens. Cirrotikerna var få och här är motsvarande analys inte av samma intresse. Liknande data saknas för daklatasvir och genotyp 1-infektion (lågt antal patienter studerade). Här finns istället motsvarande data från ALLY-3 som ger samma bild vid genotyp-3 infektion. Vid denna genotyp var mutation Y93H den enda NS5A-mutationen av relevans för utfall. Den påverkar in vitro-känsligheten för daklatasvir hos genotyp 3-virus påtagligt. Mutationen detekterades vid baseline hos 13 av 147 (9 %) av patienterna (en högre andel än förväntat), varav 7 patienter fick relaps. SVR12 för icke-cirrotiker med Y93H detekterad vid baseline var 6 av 9 (106 av 108 i frånvaro av Y93H). Utfallet påverkas helt klart, men samtidigt kan man konstatera att daklatasvir av allt att döma har en viss kvarstående aktivitet även i närvaro av Y93H, då sofosbuvir i 12 veckors monoterapi ej skulle förväntas läka ut genotyp 3-infektion i denna omfattning. För det senare tillskottet sofosbuvir/velpatasvir kvarstår en viss påverkan (ökad risk för relaps) av Y93H vid genotyp-3 infektion (se även Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C- virusinfektion), men för övriga genotyper förefaller närvaro av NS5A-associerade mutationer inte ha någon klinisk relevans för utfallet. För simeprevir finns hos genotyp 1a en mutation, Q80K, vars förekomst är påtagligt beroende av geografisk region (mer i USA än i EU). Q80K vid baseline påverkade tydligt utfallet då simeprevir gavs i en interferonbaserad behandling. Hos den begränsade mängd patienter som fick ribavirin-fri behandling med sofosbuvir + simeprevir under 12 veckor i COSMOS-studien sågs också en trend till lägre effekt i patienter med Q80K. Inverkan på effekten av denna regim är dock helt klart lägre än då simeprevir ges med peg-interferon/ ribavirin. Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 13

Tabell VIII. Frekvens relaps per närvaro av baseline NS5A-resistens*, ION-2 (icke-cirrotiker, 12 veckors behandling). BL NS5A-resistens LDV/SOF andel (%), (N = 86) LDV/SOF + RBV andel (%), (N = 88) Ja 4/14 (28,6) 0/12 (0) Nej 0/72 (0) 0/76 (0) *Detta gäller ett större antal mutationer (> 2,5- faldigt nedsatt känslighet in vitro), men där i praktiken mutationerna M28, Q30, H58 och Y93 medför påtagligt nedsatt känslighet vid genotyp 1a, och framför allt mutation Y93H vid genotyp 1b. Resistensselektion vid icke-kurativ behandling och strategi vid återbehandling Virologiska fynd (se föregående stycke) och tillgängliga kliniska data, visar att sofosbuvir kan återanvändas med bevarad effekt i en re-behandling (oavsett genotyp), se European Public Assessment Report (EPAR) för Sovaldi och Harvoni på www.ema.europa.eu. Vid relaps efter behandling med sofosbuvir + NS5A-hämmare ses NS5A-resistens hos flertalet patienter (hos cirka 80 % i Harvoni-programmet, gällande genotyp 1, och 100 % i ALLY-3-studien, gällande genotyp 3). Sådan resistens förefaller kvarstå (utan reversion till vildtyp) på basis av långtidsuppföljningar som gjorts av patienter som erhållit icke-kurativ behandling med daklatasvir (3 5). Aktuella data talar således för att NS5Aklassen inte med säkerhet kan återanvändas med fullt bevarad effekt. Detta är av särskild betydelse för genotyp 3-infektion, där en optimerad behandling då är svår att skapa. Ett undantag till detta kan vara sofobuvir/velpatasvir, där närvaron av aktuella NS5A- mutationer (tidigare obehandlade patienter) inte påverkade utfallet annat än vid genotyp-3 infektion, och där fortfarande flertalet genotyp 3-infekterade patienter botades även i närvaro av Y93H. I produktresumén för Epclusa anges därför sofosbuvir/- velpatasvir + ribavirin givet under 24 veckor som ett potentiellt alternativ vid rebehandling av patienter med tidigare NS5A-erfarenhet, om inte andra alternativ föreligger. Vid icke-kurativ behandling som innefattar HCV-proteashämmare utvecklas klassresistens i majoriteten av fallen. Mutationer i 155- respektive 168-genen medför korsresistens mellan första generationens hämmare (telaprevir, boceprevir) och de senare godkända (simeprevir respektive paritaprevir som del i Viekirax). Långtidsuppföljning av resistens har skett hos ett större antal patienter som inte nått SVR under behandling med telaprevir + peg-ifn/ribavirin. Under en uppföljningstid på cirka tre år sågs, i motsats till situationen med NS5A-resistens, i detta fall en reversion från resistent virus till vildtypsvirus hos flertalet patienter (6). Pyrosekvensering med hög känslighet (1%-nivå) användes i studien. Reversion till vildtyp skedde snabbare vid genotyp 1b (hos i stort sett alla inom något år) än vid genotyp 1a (inom 2 3 år hos de flesta men inte alla patienter). Om nödvändigt kan proteashämmarklassen sannolikt återanvändas med väsentligen bevarad effekt, om reversion av virus till vildtyp skett. Ur ett resistensperspektiv är terapisvikt med behandlingsregimen Viekirax/Exviera särskilt ogynnsam då resistens mot både proteashämmar- och NS5A-klassen sågs hos i stort sett alla patienter, och utöver det även resistens mot NS5B-klassen (Exviera) hos cirka 50 % av fallen. Observera att den sistnämnda resistensen inte påverkar sofosbuvir (sofosbuvir och dasabuvir är båda hämmare av NS5B, men med olika verkningsmekanismer och utan korsresistens). Ribavirin som del av regimen För den sofosbuvir-fria regimen (Viekirax + Exviera) är det visat att ribavirin ger en tilläggseffekt vid genotyp 1a-infektion (minskad relapsfrekvens). Även vid sofosbuvir-baserad regim finns stöd för en tilläggseffekt av ribavirin vid mycket avancerad leversjukdom. I SOLAR-1 studien inkluderades patienter med genotyp 1-infektion och avancerad leversjukdom (dekompenserad cirros, Child Pugh B och C) för behandling med ledipasvir/ sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. Den låga relaps-frekvensen, som inte skiljde sig påtagligt mellan studiearmarna, stödjer betydelsen av ribavirin vid en kortare behandling, i ljuset av relaps-frekvensen i ELECTRON-2 där ledipasvir/sofosbuvir gavs i 12 veckor utan ribavirin till patienter med Child Pugh B (7 av 20 patienter fick relaps). Utfall med ledipasvir/- sofosbuvir med eller utan tillägg av ribavirin under 12 veckor vid behandling av genotyp 3- infektion (ELECTRON-2) talar för en tilläggseffekt även här (relaps-frekvens 0 av 26 med ribavirin jämfört med 9 av 25 utan ribavirin). Studierna med interferonfria regimer ger en bättre förståelse för biverkningsprofilen hos ribavirin. Andelen patienter som avbröt behandling på grund av biverkningar inom fas III-studierna för Harvoni och Viekirax/Exviera var låg och likvärdig, med eller utan tillägg av ribavirin (< 1 %). I ION-studierna (Harvoni) var andelen patienter med biverkningar av grad 3 4 liknande vid behandling utan och med ribavirin (1 % vs 3 Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 14

%), skillnaden låg i biverkningar av lätt till måttlig grad (grad 1 2). Om man gör en samtidig jämförelse av biverkningar som rapporterades för sofosbuvir + ribavirin jämfört med placebo inom Sovaldi-studierna tycks, utöver hemolytisk anemi, även trötthet, insomningsbesvär, irritabilitet, klåda och möjligen milda/måttliga utslag, vara kopplat till användning av ribavirin. I studierna som diskuteras gavs en viktbaserad dos av ribavirin (1 000 eller 1 200 mg per dygn, brytpunkt 75 kg) och andelen som sänkte dosen till följd av anemi var 7 10 %. Denna siffra var likartad (11 %) i TURQUOISE-2 (Viekirax/ Exviera/ribavirin), där bara cirrotiker inkluderades. Dossänkning på grund av biverkan var inte förknippat med lägre utläkningsfrekvens. I den enda större studie som hittills presenterats för patienter med dekompenserad cirros (SOLAR-1 med ledipasvir/ sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor), var startdosen av ribavirin 600 mg per dygn, med ökning till normal dos om det tolererades, och sänkning vid behov. Här blev mediandosen 600 mg och en tredjedel tolererade full dos (1 000 eller 1 200 mg). Även i studier hos levertransplanterade har lägre startdoser använts och lägre tolerabilitet för ribavirins (monitorerbara) biverkningar har noterats. Sammanfattningsvis var viktbaserad dosering av ribavirin inte förknippat med några allvarligare biverkningar och dossänkning krävdes i < 10 % av fallen hos patienter utan dekompenserad cirros. Behandling av patienter med samtidig HIV- och HCV-infektion De studieresultat som presenterats (genotyp 1-infektion) uppvisar liknande utläkningsfrekvenser som hos monoinfekterade. HCV-regimens interaktionspotential är av praktisk betydelse, eftersom många hiv-läkemedel interagerar kraftigt med andra läkemedel, inklusive de som ingår i HCV-regimerna. För många patienter kan hiv-behandlingen vid behov justeras, till exempel till en integrashämmarbaserad behandling, som kan ges tillsammans med samtliga diskuterade HCV-regimer. Det är av stor vikt att potentialen för läkemedelsinteraktion övervägs noggrant i god tid inför behandling. I ION-4 (8) gavs ledipasvir/sofosbuvir under 12 veckor till patienter utan eller med tidigare HCV-behandling. Andelen cirrotiker var cirka 20 %. Alla stod på framgångsrik behandling av hivinfektionen, där tillåtna hiv-regimer framgår av Tabell IX. Antalet patienter var begränsat, men frekvensen av relaps ter sig något högre med efavirenz-baserad behandling än med raltegravir, där efavirenz till skillnad från raltegravir (och rilpivirin) medför en minskad exponering av ledipasvir (AUC 35 %). Tabell IX. Utfall i ION-4. TDF + FTC + EFV antal (%), (N = 160) TDF + FTC + RAL antal (%), (N = 146) TDF + FTC + RPV antal (%), (N = 29) Alla antal (%), (N = 335) SVR12 151 (94) 141 (97) 28 (97) 320 (96) Relaps 8 (5) 2 (1) 0 10 (3) TDF: tenofovir; FTC: emtricitabin; EFV: efavirenz; RAL: raltegravir; RPV: rilpivirin. Tabell X. SVR12 i ALLY-2. Genotyp 8 veckor (TN), andel (%) 12veckor (TN), andel (%) GT1 31/41 (76) 123/127 (97) GT2 5/6 13/13 GT3 2/3 10/10 GT4-3/3 TN: tidigare obehandlad (treatment naive); TE: tidigare behandlad (treatment experienced). I ALLY-2 (se Tabell X) gavs sofosbuvir + daklatasvir till patienter med pågående välfungerande hiv-behandling (7). Dosen av daklatasvir (normaldos 60 mg) justerades beroende på hivregimen (30 mg vid boostrad proteashämmare, 90 mg vid NNRTI-baserad behandling, rilpivirin undantaget). Förutom genotyp 1 inkluderades även ett mindre antal patienter med genotyp 2, 3 och 4. Cirros förelåg hos 15 % av patienterna. Tidigare obehandlade patienter (TN) erhöll 8 eller 12 veckors behandling och tidigare behandlade (TE) erhöll 12 veckors behandling. På basis av denna studie kan inte en förkortad behandling (8 veckor) rekommenderas för co- Referensgruppen för Antiviral Terapi, 2016 15