Behandling av lokal prostatacancer operera, stråla eller vänta? Pär Stattin Docent, universitetslektor och överläkare Urologi, Inst. för kirurgisk och perioperativ vetenskap Anders Widmark Professor, överläkare Onkologi, Inst. för strålningsvetenskaper PÄR STATTIN: När man ska tala om behandling av lokal prostatacancer är det lätt att det blir ungefär som när man ska på bilsemester: man tar med alldeles för mycket. Jag ska försöka att undvika den fällan, men det är inte så lätt eftersom det här är ett kontroversiellt område med otroligt många forskningsrapporter som delvis motsäger varandra. Så här stod det t.ex. i en nyligen publicerad artikel i The Lancet om behandlingen av lokal prostatacancer (min översättning): Kontroverserna kring beslut om hur man bäst behandlar lokal prostatacancer är ett av de mest intrikata och debatterade områdena inom all klinisk medicin och det är osannolikt att det kommer att lösas snabbt. Ska man då behandla alla män med prostatacancer? Frågan kan verka förvånande, men vi har redan delvis fått veta varför vissa män inte behöver behandling eftersom deras tumörer är små och/eller växer långsamt. Då kan man fråga sig vilka män som lämpar sig för behandling, dvs. när ska man ta bort eller döda all tumörvävnad? Eftersom de flesta tumörer växer långsamt är det rimligt att patienten ska ha en förväntad överlevnad på minst 10 15 år för att bli aktuell för behandling. Det är ju först då som han kan ha en förväntad nytta av behandlingen som ju också har en del biverkningar. Tumören ska vidare vara lokal, dvs. inte växa utanför prostata, eftersom det bara är sådana som vi kan operera eller stråla bort helt och hållet. Antalet män med en liten tumör och lång förväntad överlevnad har ökat kraftigt, delvis pga. av den ökande användningen av PSA. Detta test används när vi undersöker patienter med vattenkastningsbesvär, men också för screening. 38
Figur 1. Andelen lokal prostatacancer hos män under 75 år har ökat 1999 2003. Enheten på vertikalaxeln är procentandelen lokal prostatacancer av det totala antalet prostatacancerdiagnoser. (Källa: Nationella prostatacancerregistret 2003.) Andelen lokala tumörer har ökat ganska kraftigt i Sverige bara på en så kort tid som fem år, se Figur 1. Dessutom har antalet män i åldersgrupperna 50 59 och 60 69 år ökat medan andelen äldre män har minskat något, se Figur 2. Det betyder att det finns allt fler patienter som i princip skulle kunna vara lämpliga för en behandling som syftar till att bota sjukdomen. Figur 2. Förändringar i åldersfördelningen bland män som diagnostiserats med prostatacancer under åren 1999 t.o.m. 2003. (Källa: Nationella prostatacancerregistret 2003.) 39
Vad är det då som för patienterna till en utredning som så småningom leder till en prostatacancerdiagnos? Framför allt är det symtom från nedre urinvägarna, men hälsoundersökning, det vill säga PSA-testning hos män utan symtom, svarar för ungefär 25 procent av all diagnostiserad prostatacancer idag, se Figur 3. Det här har medfört en ganska drastisk ökning av antalet män som opereras eller strålbehandlas i Sverige. Siffror från Nationella prostatacancerregistret visar att antalet nästan har fördubblats från 1999 till 2003. Hur sker då behandlingen? Ungefär 60 procent av alla män i Sverige behandlas med operation, ungefär 25 procent får en extern strålbehandling och sedan finns det några olika an- dra varianter av strålbehandling, se Figur 4. I Norrland ser det lite annorlunda ut, Figur 5. Här finns en stark tradition för strålbehandling och de som får extern strålbehandling är ungefär lika många som de som opereras. Figur 3. Fördelningen av orsaker till den utredning som lett till diagnosen prostatacancer. (Källa: Nationella prostatacancerregistret 2003.) Figur 4. Fördelningen på olika typer av botande prostatacancerbehandling i hela Sverige. Brakyterapi är en form av strålbehandling där strålkällan läggs i själva tumörvävnaden eller invid tumören. (Källa: Nationella prostatacancerregistret 2003.) Figur 5. Fördelningen av olika typer av botande behandling i norra delen av Sverige. (Källa: Nationella prostatacancerregistret 2003.) 40
Invändningsfri jämförelse saknas Vilket är då bäst? För att invändningsfritt kunna jämföra och säga att man vet vilken behandling som är bäst måste man göra en randomiserad studie, dvs. slumpvis fördela patienter till den ena eller den andra behandlingen och sedan följa dem under lång tid. Någon sådan jämförelse mellan operation och strålbehandling har inte gjorts. I de studier som finns har man gått ige- nom material i efterhand för att se vilka behandlingar som varit bäst. Då kan man grovt sett säga att operation och strålbehandling har haft ungefär likvärdiga resultat. Men ska man behandla över huvud taget? Den frågan kan verka förvånande, men det finns egentligen bara en enda studie i världen som har svarat på den: En klinisk randomiserad studie i Sverige, Finland och Norge. Den har en uppföljningstid på 6 år, vilket är lite kort i sådana här sammanhang eftersom det handlar om en så extremt Figur 6. Skillnader på några punkter mellan en grupp patienter med prostatacancer som opererats resp. inte opererats, långsamväxande sjukdom. Eftersom den här studien är den uppföljningstid 6 år. Källa: Klinisk randomiserad studie utförd i Sverige, Fin- enda i sitt slag så tänkte jag gå igenom den lite närmare, se Figur 6. 350 män genomgick ope- New Eng J Medicine 2002). land och Norge (SPCG-4, Holmberg ration me dan 348 patienter fick behandling först om några symtom tillstötte. Figur 6 visar att 16 patienter dog inom sex år bland de som opererades medan ungefär dubbelt så många dog i vänta-och-se -gruppen. Något färre i operationsgruppen fick metasta- ser, dvs. tillväxt av tumören så att den sprider sig utanför prostata till framför allt skelettet. Det fanns en ganska stor skillnad i den lokala tumörtillväxten mellan de båda grupperna, men vad gäller den totala dödligheten blev det däremot inte någon större skillnad efter de här sex åren. 41
Figur 7. Skillnader i överlevnad mellan patienter med prostatacancer som opererats (svart kurva) respektive inte opererats (grå kurva), uppföljningstid 6 år. Källa: Klinisk randomiserad studie utförd i Sverige, Finland och Norge (SPCG-4, Holmberg New Eng J Medicine 2002). Ett annat sätt att illustrera överlevnaden, där vi också får med tidsfaktorn, visas i Figur 7. På horisontalaxeln syns antalet år sedan studiens start och på vertikalaxeln syns antalet som dött i prostatacancer. Något fler har dött av prostatacancer i vänta-och-se-gruppen (grå kurva), och det som är viktigt att observera är att skillnaden förefaller öka vartefter tiden går. En liknande bild visar utvecklingen av metastaser: Även här finns en fördel för de opererade och den är något större än när det gäller överlevnaden. Vartefter tiden går ökar Figur 8. Skillnader i total dödlighet beroende på om patientens prostata opererats bort (svart kurva) eller inte (gru kurva). Källa: Klinisk randomiserad studie utförd i Sverige, Finland och Norge (SPCG-4, Holmberg New Eng J Medicine 2002). 42
skillnaden mellan de som är opererade och de som inte fått någon aktiv behandling. Om vi slutligen tittar på den totala dödligheten skiljer det egentligen ingenting mellan de båda grupperna, vilket framgår Figur 8. Skillnaden är väldigt liten och har inte börjat förändras efter 6 år. Det fanns några som man hade kunna följa i 8 år. Inom kort kommer en ny uppföljning av studien, där man har lagt till ytterligare ett antal år, och det ska bli spännande att se vad dessa data visar. Gissningsvis tror jag att de här kurvorna kommer att gå isär ytterligare något. Att ta bort prostata Hur går då operationen till? Prostata ligger som vi har sett något otillgängligt bakom blygdbenet, under urinblåsan och bukhålan. När man gör en s.k. radikal retropubisk prostatektomi (på svenska ungefär borttagande av prostata ) ser det ut som i Figur 9. Figur 9. Metoden för bort operering av prostatakörteln, s.k. retropubisprostatektomi: Patientens huvud är uppåt på delbilderna 1 3 och t.v. på bild 4. Man gör ett lågt medellinjesnitt från blygdbenet och knappt till naveln, går igenom bukväggen och när man som i bild 1 kommit i prostatas närhet hittar man en struktur, det s.k. dorsala venkomplexet, med stora blodkärl som man säkrar genom att sätta en sutur. Prostata friläggs och urinröret delas nedanför (bild 2). Bild 3 visar hur man sedan rullar upp prostata och delar de blodkärl som kommer in från sidan. Vesiklerna, (sädesblåsorna), som ligger bakom urinblåsan, opereras som regel också bort. Sedan tas prostata bort och blåshalsen skarvas med urinrörets övre del (bild 4). Man lägger in en kateter till urinblåsan genom urinröret som får vara kvar tills skarven mellan blåsa och urinrör är läkt. 43
Vilka fördelar har då prostatektomin? Ja, prostata opereras ju bort helt och hållet, vilket innebär att man kan göra en mikroskopisk undersökning av hela körteln. Som Anders Bergh visade tidigare, kan det vara av värde att veta hur det ser ut i hela prostata eftersom det så ofta finns flera olika tumörhärdar i den. En annan fördel med prostatektomi är att PSA-kontrollerna blir väldigt lättolkade efter en sådan operation: Både godartad vävnad och cancer i prostata är borta, vilket betyder att PSA efter ungefär 3 månader i princip ska sjunka till 0, om det inte finns några metastaser i kroppen. Vilka är då nackdelarna? En operation innebär i sig alltid risker med sövning osv. De vanligaste komplikationerna efteråt är urinläckage och erektionsproblem. Med den teknik vi använder för närvarande är urinläckage ganska ovanligt och sällan ett stort problem. Erektionsproblem uppstår hos mer än hälften av alla män som genomgått den här operationen. Det beror på att nerverna som går till penis passerar tätt invid prostatas baksida och därför ofta påverkas vid operation. Risken är störst för äldre och för de män som redan före operationen hade erektionsproblem. Sammanfattningsvis kan man säga att prostatektomi är en bra canceroperation men att framför allt erektionsstörningar är vanliga efteråt. Tioårsuppföljningar har visat att 50 75 procent av de opererade männen har så låga PSAnivåer att de inte kan mätas. Lokal strålbehandling av prostatacancer ANDERS WIDMARK: Jag tänkte börja med att tala om strålbehandling i allmänhet. Det här med strålning är ju något mystiskt. Man hör ju ingenting när strålmaskinerna går. Jag ska berätta om hur det hela går till, om den teknikutveckling som varit sedan 1990-talet, om biverkningar och om hur framtiden ser ut. Yttre strålbehandling ges med en strålkanon där man skickar ut energi som riktas mot prostata, se Figur 1. Patienten ligger fixerad på en brits och man lägger en s.k. nollpunkt mitt i tumören. Utanför tumörområdet finns i prin- cip inga strålar, så det är ingen Tjernobyl-dusch utan en väldigt riktad och avgränsad strålning. Den fungerar som en energistråle som kapar arvsmassan, DNA, så att cellen antingen dör direkt eller när den ska dela sig nästa gång. Vi har haft en stark utveckling av strålbehandlingen under 1990-talet från 44
Figur 1. Strålbehandling av prostatacancer sker i en s.k. strålkanon. Strålkällan (i den lampliknande cylindern ovanför patienten) roterar så att fokus hela tiden ligger i prostata. att vi gav strålningen som i en fyrkantig låda över hela bäckenet till att vi idag, med s.k. organanpassad strålning, har kommit att ge ett väldigt litet fält med kanske 1 cm i säkerhetsmarginal kring prostata, beroende på rörligheten i organet. Man kan tänka sig prostata som en golfboll, omgivet av ett stålfält som en tennisboll omslutande hela prostata med viss marginal. Behandlingen går till så att man riktar fyra strålfält från varsitt håll, se Figur 2. När man räknar ut hur stråldosen kommer att fördelas ser man att det blir hälften på sidorna men 100 procent precis i prostata. Det är så man försöker öka dosen Figur 2. Vid s.k. organanpassad strålbehandling riktas fyra strålfält mot tumören, vilket innebär att stråldosen koncentreras till prostata. 45
just i själva tumören. En annan typ av strålning som ni kanske har hört talas om är fröbehandling, brachyterapi, där man lägger en inre strålning genom att placera strålande frön inne i själva prostata med hjälp av instrument. Man kan t.ex. lägga in 80 sådana frön som sedan får ligga kvar där livet ut permanent. Man kan också kombinera inre strålbehandlingar vid två tillfällen utan att lämna kvar strålfröna med 25 behandlingar med yttre strålning. Det går ut på att försöka ge lite kraftigare stråldos än vad man har kunnat tidigare. Fler behandlingar bättre Det finns ett antal nya studier på effekterna av strålbehandling. De visar sam- mantaget att när man ökar antalet behandlingar från 35 till 39 med högre stråldos levde 10 procent fler av patienterna utan metastaser efter fem år. Figur 3 visar att den högre stråldosen (39 behandlingar) ger en kraftig ökning av antalet botade patienter (ingen PSA-stegring) i en regelrätt randomiserad studie där man lottat mellan 35 och 39 behandlingar bland patienter som har lite större tumörer. Det är ju så att man oftast opererar de lite snällare och mindre tumörerna medan vi som strålar får ta de större. I gruppen med höga PSA-värden såg man också en avsevärd förbättring med fyra extra behandlingar som minskade antalet patienter som hade metastaser efter fem år. Det rör sig om 2 3 % istället för normala 12 %, och den vinsten är lika stor som man har sett på bröstcancer när man har givit cellgifter efter operationen. Det finns också en alldeles ny studie av små tumörer där alla patienter Figur 3. Andel utan stigande PSA-värden hos patienter som behandlats 39 gånger med högre dos resp. 35 g ång er med standarddos. X-axeln visar antalet månader efter behandlingen. (Pollack et al. 2002) 46
har PSA under 15. Där har man också jämfört 35 och 39 behandlingar och kunnat visa en förbättring bara genom fyra extra behandlingar. Kateter för precision Idag ger vi i Umeå alla patienter den här kraftigare behandlingen. Det finns risker med den här utvecklingen, och det är de ökade biverkningar som kan komma. I några av de amerikanska studier jag har nämnt hade blödningarna från tarmen hos patienterna ökat från 12 till 26 %. Problemet är att man kan inte minska säkerhetsmarginalen omkring tumörområdet hur lätt som helst, eftersom man inte kan se om prostata rör sig lite fram och tillbaka. Om det finns gas i tarmen flyttar den sig liksom om det kommer en muskelvåg i tarm- väggen eller lite avföring; vi brukar tala om dansande prostata. Frågan är hur mycket man kan skydda tarmen och de delar som har med det sexuella att göra, kanske blåsan också. Då kommer jag in på den forskning som vi har bedrivit i Umeå under senare år. Tillsammans med ett par kolleger Per Bergström och Per-Olov Löfroth har vi utvecklat en liten kateter, Beam-Cath, som innehållet ett antal markörer så att man kan se precis var prostata befinner sig när man strålar. Den började tillverkas i Skellefteå och är alltså en norrlandsprodukt. Figur 4 visar hur den används. Därmed kan man göra ett väldigt litet strålfält, begränsat till bara prostata, och använda mindre säkerhetsmarginal, 3 4 mm, när man ger behandling med Beam-Cath. Man kan då se att siktet i centrum av strålen ligger på rätt ställe och att man har en liten marginal runt själva prostata för att skydda tarm och blåsa. Figur 4. Katetern Beam- Cath läggs in som bilden visar och sedan riktar man strålningen så att strålens centrum ligger mitt på en av markörerna (en metallkula) vilket gör att man kan fokusera behandlingen även om prostata flyttar sig. 47
Enkät mäter biverkningar Därmed har vi gått igenom strålningen som behandling och vet att effektiviteten är lika som vid operation. Den andra forskningsprofilen fi som vi arbetat mycket med här i Umeå är just utvärderingar av biverkningar efter behandling av prostatacancer. Tillsammans med Per Fransson har jag arbetat med att mäta biverkningarna. Som mätinstrument har vi tagit fram en standardiserad enkät (PCSS Prostata Cancer Symtom Skala a) med frågor om hur man mår före behandlingen och i flera år efteråt, t.ex. Har du problem med dina urinvägar? och Hur många gånger kissar du per dag?, Det blir mycket kiss och bajs och sex, men sådant är livet när man arbetar med patienter som har prostatacancer och jag tror att det är viktigt att på rätt sätt kunna beskriva biverkningsriskerna för patienten. Vid strålbehandling är det egentligen tarmsymtomen som är mest typiska, se Figur 5. Lite blod i avföringen kan en del se, men inte värre än 1 eller 2 på den 10-gradiga skalan. Det är värre under själv behandlingsperioden, men blir bättre efter 3 4 månader. Lite läckage och lite slem i avföringen kan också förekomma ibland. Det har visat sig att med den teknik som vi har tagit fram ser vi ingen ökning trots att dosen numera är väsentligt högre än tidigare. Ungefär lika många, 60 70 %, uppger att de inte har några besvär, dvs. 0 1 på den tiogradiga skalan. Figur 5. Patienternas skattning på en tiogradig skala (0 = i n g enti n g, 10 = mycket) av olika slags besvär från tarmen efter strålbehandling. 48
Figur 6. Patienternas skattning på en tiogradig skala (0 = ingenting, 10 = mycket) av olika slags urinbesvär efter strålbehandling. När det gäller urinen ses ingen säker ökning av problemen, se Figur 6. Det förekommer lite sveda och lite startproblem under själva strålbehandlingen, men dessa besvär läker ut efter ett par månader. Nästan ingen inkontinens ses med denna mätmetod men en mindre inkontinensökning förekommer, framför allt hos den del av patienterna som är betydligt äldre (över 75 år). Utvecklingen är snarast att inkontinensproblemen blir lite färre, och det kan bero på ett vi krympt strålfältet så att vi strålar lite mindre mot bäckenbotten. Tillsammans med urologerna i regionen har vi delat ut den här enkäten innan män med en lokaliserad prostatacancer skulle få behandling, oavsett om det gällde operation eller strålning. I Norrland de senaste åren är medelåldern för opererade ungefär 63 år, de som får strålbehandling är 4 5 år äldre, medan de som bara fått hormoner eller har gått med vänta-och-se ofta är ännu lite äldre (medelålder 71 år). Frågan är då hur det är med biverkningar när man frågar dem några år efter behandlingen. Det visar sig att de strålade har vissa avföringsproblem medan man ser mindre av den problematiken hos opererade. Om man tittar på inkontinensen efter ett år har de opererade lite mer, men numera inte så stora problem. Operationstekniken har blivit mycket bättre under senare år. Det som skiljer sig mest är erektionsförmågan, där man ser att den är klart sämre hos de opererade medan de strålade har en närmast oförändrad sexuell förmåga de första åren men möjligen en långsam besvärsökning över tiden. Hormonbehandlade har ännu sämre po- 49
tens; det är ju en form av kastrering som gör att man har mindre lust till sexuell aktivitet och sämre erektion. Idag finns det ju hjälpmedel på den här fron- ten. De kan inte hjälpa alla att bli som förut, men det tillför och förbättrar ändå för rätt många: 20 30 % får bättre erektion om de använder Viagra eller dess släktingpreparat. Studie av högdosbehandling Det senaste idag när det gäller strålbehandling är en ny kunskap som talar för att just prostatacancer skulle kunna vara känsligt för stora engångsdoser, men om man ger det blir det också större risk för biverkningar. Om man ska ha ihjäl en cancercell i prostata kan man antingen ta lilla hammaren (låg stråldos varje gång) och slå 39 slag eller använda släggan (hög stråldos varje gång) och drämma till sju gånger för samma effekt. Så ser teorin ut och man har studerat det på några håll. Tanken är att vi nu ska göra en stor studie där lotten får att avgöra vilken behandling man kommer att få: En grupp får standardbehandling (idag 39 tillfällen) och en grupp får sju behandlingar med högre dos. Sedan ska vi jämföra vilken av metoderna som är effektivare när det gäller att förhindra återfall mätt i PSA-värde och vilka biverkningar respektive grupp får. Högdosmetoden verkar fungera i mindre studier och vi tycker att vi är mogna att rulla igång den här studien tillsammans med övriga Norden. Den utveckling som har kommit i och med att vi fick skiktröntgen i början på 1990-talet gör att det är lättare att se exakt var tumörerna finns. Det har möjliggjort att man kan försöka undvika den vävnad som man inte vill skada och ge kraftigare strålning mot prostata. Men då finns risker med biverk- ningar, som jag återkommer till. Trots markörtekniken, som både kan göras med Beam-Cath -kateter och med markörer direkt i prostata, har vi svårt att avgränsa prostata vid behandling. Då är magnetkameran (MRI) ett bra sätt och vi håller på att studera om den kan användas för att säkrare kunna veta exakt var prostata finns och därmed skydda bäckenbotten från strålning som kan orsaka inkontinens, se Figur 7. 50
Figur 7. Magnetkameran ger ökade möjligheter att se exakt var prostata befinner sig (det marke- rade området i mitten) för att bättre rikta strålbehandlingen. Sverker Olofsson: Jag tänkte när jag satt och lyssnade: Är det jobbiga behandlingar för patienten, operation och strålning? Anders Widmark: När det gäller strålbehandling är man här i åtta veckor: En behandling varje vardag, sammanlagt 39 behandlingar. Maskinen går två minuter per dag och man är bokad 15 minuter, vilket betyder att man är ledig 23,5 timmar av dygnet. Under senare delen av behandlingen får man något som liknar en liten urinvägsinfektion så att det tränger och irriterar men som läker ut efter någon månad. En del kan arbeta under tiden, andra tycker att det är mer jobbigt. Pär Stattin: Jag tror att man kan säga att det idag är en medelstor operation. Vi har en vårdtid på ungefär tre dagar efteråt, så att det är ju inget jätteingrepp. Också vi har utvecklat vår teknik vid operation så att den har blivit mycket skonsammare. Det stora problemet, som vi fortfarande har bekymmer med, är just att patienten inte har en fullgod erektion efter operation. 51