Psoriasis, modern behandling Tore Särnhult 120202
Många olika former Drabbar inte bara huden utan ofta lederna Associerad med metabola sjukdomar som diabetes och högt blodtryck Samsjuklighet även med inflammatorisk tarmsjukdom Kan således ses som en autoimmun och inflammatorisk systemsjukdom
Ärftlighet Så kallad komplext nedärvd sjukdom Ett 20-tal genloci med (olika stark) sjukdomsassociation har hittats Kraftig association till HLA Cw-6, för psoriasis artrit snarare till HLA B-27 Sjukdomsdebut oftast i 20 åå (PsO 1), alternativt en senare debuterande form >40 år (PsO 2) Risken att insjukna är ca 15% om en fä har psoriasis, 70% mellan enäggstvillingar
Uppkomstorsaker/-mekanismer Aktivering av immunceller leder till en kaskad av inflammation i huden och eller lederna Det utlösande antigenet är oftast okänt förutom Streptokocker som utlöser så kallad guttat psoriasis
Provocerande/utlösande faktorer Livsstil som fetma, rökning och alkohol. Rökning, t ex, är 3 gånger vanligare bland psoriatriker än en matchad normalpopulation. Läkemedel som betablockare, ACE-hämmare, litium, klorokin och interferon Infektioner, ffa Streptokocker, men även HIV och virusinfektioner Stress, psykiska trauman Traumatisering av huden/köbnerisering
Psoriasisartrit Kronisk inflammatorisk ledsjukdom Orsakar smärta, svullnad och stelhet Kan ge förstörda leder i sin svåraste form. Detta är ovanligt! Drabbar ca 25%
Pssoriasisimmunologi Proinflammatoriska mediatorer; TNF-α, IL- 1 och IL-6 uttrycks i epidermis Proliferationsmarkörer som IL-20 VEGF som stimulerar angioneogenes Adhesionsmolekyler i de vidagde dermala kakpillärerna som VCAM-1 och ICAM-1 fångar in T-lymfoocyterna som migrerar ut i huden
PSORIASIS Utvecklingen av patogena Th17- celler Th1: (IL2, IFN, TNF) IL12 Th0 IL23 + IL1 IL4 Th17: IL6, IL17, IL22, TNF Th2: IL4, IL5, IL13 Louten J. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 1004-1011.
Th-1 lymfocyter dominerar och uttrycker TNF-α, IL-12 och IFN-γ Th-17 spelar en viktig roll med produktion av IL-17, IL22 m fl cytokiner Makrofager och DC uttrycker IL-23 Aktiverade T-lymfocyter liksom TNF påvisas i synnovia och hud, högre koncentrationer i pso-plack TNF bildas av keratinocyter, mastceller och makrofager
Behandling av psoriasis Smörjning med kortison eller kombinationer med D-vitamin Ljusbehandling med UVB Systemläkemedel som påverkar immunsystemet som Methotrexat, ges i tabletter eller injektion Biologiska läkemedel som ges i injektion eller dropp (tabletter kommer!) Samt en lång rad kombinationer av dessa behandlingar
Effektmått PASI: Psoriasis Area and Severity Index väger samman yta med rodnad och tjocklek av placken och fjällningen 0-72. En minskning med värdet med 75% är ofta använt i studier (PASI 75) BSA = kroppsyta i % med psoriasis DLQI: Dermatology Life Quality Index 0-30, 10 frågor med 0-3 poäng
PASI: Assessing Extent and Severity of Psoriasis Clinical response is measured by % reduction in PASI PASI 9.7* PASI 17.1* PASI 31 # Moderate Severe *Heydendael et al, N Engl J Med 2003;349:658-65, #CourtesyofDrDalaker
Effekt vid behandling med äldre läkemedel (andel som uppnår PASI 75) Methotrexat 36%, studie jämfört med Humira (dock låg dos!). I annan studie 60% Neotigason 20-40%, snarare åt det lägre hållet Ciklosporin ca 80% PUVA och NB-UVB ca 80% (ljusbehandling)
BEHANDLING MED TNF-HÄMMARE VID PSORIASIS Svår psoriasis och the rule of tens : en rekommendation Patienter som uppfyller något av nedanstående kriterier: Kan anses ha svår psoriasis Indikation för systemisk behandling, krävs för biologics Body Surface Area >10 % PASI >10 DLQI >10 Endera av dessa Finley. Br J Dermatol 2005; 152: 861-867.
BEHANDLING MED TNF-HÄMMARE VID PSORIASIS Översikt av TNF-hämmare vid psoriasis Infliximab (Remicade) Adalimumab (Humira) Etanercept (Enbrel) Samtliga TNF-hämmare har god eller mycket god effekt Biverkansprofilerna för dessa läkemedel är lika
15 Anti-TNF Molecular Design Infliximab Murine variable domain Human constant Domain Chimeric mab 75% human 25% murine Etancercept Human p75 TNF receptor Human constant Domain Recombinant stnf-r construct Adalimumab Recombinant human variable domain Human constant Domain Humanized anti-tnf monoclonal antibody
Neutralization of TNF- by Infliximab 19 Macrophages Keratinocytes Dendritic Cells Activated T-cells Infliximab targets soluble TNF- Infliximab targets receptor-bound TNF- Infliximab targets transmembrane TNF- Binds only to human TNF with high: Specificity Affinity Avidity Remicade Summary of Product Characteristics
Enbrel (etanercept) Löslig receptor som ges som injektion 1 (oftast) eller 2 gånger i veckan Kan ges till barn från 8 år med dosering efter vikt (max 50mg/vecka), enda med godkänd barnindikation Relativt långsamt insättande effekt Starkare effekt på både hud och leder vid kombination med Methotrexate
Remicade (infliximab) Antikropp som ges i dropp under 2 timmar var 8.e vecka, tätare i början Snabb och stark effekt Större risk för allergiska reaktioner vid infusion än för läkemedel som ges som injektioner
Humira (adalimumab) Fullt human antikropp (inga främmande proteiner från mus, åtminstone i Fabdelen) Ges som injektion varannan vecka, efter initial bolus Rätt snabb effekt
BEHANDLING MED TNF-HÄMMARE VID PSORIASIS Effekt av TNF-hämmare vid plackpsoriasis Andel patienter som uppnår PASI 75 vid vecka 10-16 Vecka 12 1,2 Vecka 16 3 Vecka 10 4 100 100 100 Andel patienter (%) 80 60 40 20 0 34 Etanercept 25 mg 2 ggr/vecka 49 Etanercept 50 mg 2 ggr/vecka 80 60 40 20 0 71 Adalimumab 40 mg varannan vecka 1 x 80 mg induktionsbehandlin g 80 60 40 20 0 80 Infliximab 5 mg/kg v 0, 2 och 6 1. Papp KA et al. Br J Dermatol 2005; 152(6): 1304-1312. 3. Menter A et al. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 106. 2. Leonardi C et al. N Engl J Med 2003; 349(21): 2014-2022. 4. Reich K et al. Lancet 2005; 366: 1367.
EXPRESS No Impact of Psoriasis on QoL in Majority of Infliximab-Treated Patients: DLQI at Week 24 Percent of Respondents 100% 80% 60% 40% 20% 0% 65.9% DLQI 0-1 Infliximab Baseline Infliximab Week 24 No effect (0-1) Small effect (2-5) Moderate effect (6-10) Very large effect (11-20) Extremely large effect (21-30) Reich K, et al. Br J Dermatol. 2006;154(6):1161
Kombinationer? Mtx i tillägg till Eta har visat klart bättre effekt vid RA, men även ett par mindre studier vid PsO Acitretin + Eta; 25 +25mg lika bra som 25mgx2 Eta utan acitretin För Ada mindre väl studerat/dokumenterat, men sannolikt mindre risk för ak-utveckling och bättre effekt (?) vid tillägg av Mtx Kombination med ljus kan inte rekommenderas i dagsläget, få studier gjorda, oklarhet om evt risker för nonmelanoma skincancer
Nya biologiska läkemedel Anntikroppar som ges som injektioner i fettväven Riktas mot andra signalämnen (Il12/-23) än de tidigare som var mot TNF Bromsar utvecklingen av vissa vita blodkroppar (Th17) och deras produktion av cytokiner Verkar minst lika effektiva och har ännu mindre biverkningar (än så länge) Ungefär samma kostnad; 165 000 första året, därefter ca 130 000/år
Stelara (Ustekinumab) Ges i sc-injektion v 0 och 4, därefter var 12.e vecka Doseras efter vikt; 45mg till 90kg, 90mg över Effektmässigt lika med Humira; i dosen 90mg uppnådde 76% PASI 75 v 14 Inte lika bra mot artrit som TNF-blockarna, men har effekt Prövas även mot Crohns sjukdom
Golimumab, Simponi Fullt human antikropp Framställs av transgena möss Indikationer; RA (alltid med Mtx), AS, PsA Ges som sc injektion 1/månad Fas III studie visade en PASI 75 reduktion hos 40% efter 14 veckor (50mg/månad) och 58% (100mg/månad) 50% efter 24 veckor med 50mg/månad Lägre förekomst av lokala infusionsreaktioner än ffa Enbrel Kavanaugh et al, Arthritis and Rheumatism 4, 2009, 976-986
Certolizumab, Cimzia Pegylerat Fab-fragment av anti- TNFblockarantikroppp Framställs av E.coli, ej musovarier Indikation RA (Crohn, ej i Sverige) Ges som sc injektion varannan vecka efter en induktionsfas med tätare injektioner Ger inte injektionsreaktioner Ger inte utveckling av dsdna Ingen studie med utvärdering av effekt på PsO
Abatacept/Orenzia Fusionsprotein av CTLA och IgG1 som blockerar CD28 Ger en blockering av T-lymfocyt aktivering Mer immunsupprimerande än TNFblockarna Godkänd indikaton RA, men tänkbar för PsA (PsO?)
Tofacitinib/Tasocitinib JAK-hämmare Liten molekyl, ges per os Hämmar induktion av Rantes, IP10 och MCP1 Fas III-studier på psoriasis Väntas bli godkänd för behandling av RA i år
Vinster med biologisk behandling Hjälper ofta när ingen annan behandling hjälper! Utomordentligt god effekt på ledsjukdomen, stoppar ledförstörelse Ingen eller mycket liten risk för organskador Inga interaktioner, dvs krockar inte med andra mediciner Få subjektiva biverkningar som är vanliga med äldre systembehandling Lite behov av kontroller eller blodprover Kanske på sikt minskad risk för hjärt-kärl sjukdom, detta är visat vid behandling mot reumatisk sjukom
Vilka patienter skall få behandling? Nationella riktlinjer Utbredd svår psoriasis där annan systembehandling ej ger effekt eller inte tolereras. PASI, BSA (% av kroppsyta) eller DLQI >10 Skall ha provat äldre systembehandling med bristande effekt, eller Pat med risk för organbiverkningar eller interaktioner vid annan systembehandling Samtidig Psoriasisartrit
Hur många får biologisk behandling? Ca 125 miljoner i världen med psoriasis Ca 150 tusen som fått biologisk behandling på psoriasisindikation (inklusive psorisisartrit), dvs en dryg promille! Uppskattat behov: 3-5% av patienterna (?), dvs lågt räknat 5 miljoner patienter Stora skillnader mellan landstingen i Sverige; Gotland och Skåne i topp, Vgr och Östergötland i botten