Att studera MS-sjukdomens naturalförlopp och långsiktiga prognos är inte så enkelt som det kanske kan förefalla. För det första krävs att man studerar en representativ grupp av individer med MS. Om urvalet exempelvis är alla patienter vid en klinik eller mottagning kan bilden lätt bli skev, eftersom det kan vara så att de allra sjukaste eller de allra friskaste aldrig besöker kliniken. Helst bör man i stället studera alla som insjuknat under en bestämd tidsperiod inom ett avgränsat geografiskt område, en s.k. incidenskohort. Det ligger förstås en svårighet i att identifiera samtliga som insjuknar. För det andra måste man följa individerna under mycket lång tid. Vår kunskap om naturalförloppet bygger fr.a. på ett fåtal sådana undersökningar med lång uppföljning och där patienturvalet sannolikt är någorlunda representativt. De viktigaste undersökningarna av denna typ kommer från Kanada, Frankrike och Göteborg. Dessa långtidsundersökningar bygger på kliniska iakttagelser och upprepade patientbesök, men innehåller tyvärr inte information om magnetresonanstomografi (MRT) som inte fanns tillgängligt när dessa patienter insjuknade. Denna typ av naturalförloppsstudier kan inte längre göras eftersom det stora flertalet av dem som insjuknar i MS idag behandlas. Det är viktigt att den behandlande neurologen diskuterar prognosen med patienten, och gärna redan i samband med diagnosinformationen. Vissa patienter frågar spontant om detta, medan andra undviker frågan, kanske p.g.a. rädsla. De flesta patienter är medvetna om att sjukdomen kan vara allvarlig, och det är nog vanligt att bilden av sjukdomen är mer pessimistisk än vad som motsvarar verkligheten. Det kan vara bra att informera om att sjukdomen kan vara benign även över mycket lång tid. en vid MS, d.v.s. naturalförloppet utan specifik behandling, kan diskuteras utifrån flera olika situationer. Vid debutskov Den första situationen är vid debutskovet, när MS-misstänkta symtom manifesteras för första gången. I denna situation kunde man tidigare inte fastställa en MS-diagnos, utan uppföljning krävdes för att man skulle kunna observera nya sjukdomsskov alternativt nytillkomna skador på MRT. Nya diagnoskriterier medger idag att man under vissa omständigheter (beroende på resultatet av MRT) kan ställa MS-diagnos direkt vid insjuknandet. Se avsnittet Diagnostik. Efter ett första MS-misstänkt symtom utvecklas inte alltid en MS-sjukdom. Det kan i stället bli (i ungefär vart femte fall) en engångshändelse i livet. En sådan första episod med MS-typiska symtom betecknas i litteraturen ofta som clinically isolated syndrome (CIS). Kan vi då veta om detta ska utvecklas till MS eller inte? Om en person insjuknar med CIS genomförs vanligen en utredning som inkluderar MRT av hjärnan (och eventuellt hela eller delar av ryggmärgen) och oftast även likvorundersökning. Resultaten av dessa undersökningar, fr.a. resultatet av MRT, är en indikator för risken att utveckla en klinisk MS-sjukdom. Bild 1 visar med överlevnadsanalys andelen patienter som får nya MS-symtom (nytt skov Björn Runmarker 12-06-19 1
eller progressiv sjukdom) upp till 25 år efter det första insjuknandet. Kurvan visar att ungefär hälften av patienterna har fått nya MS-symtom inom 5 år. Bild 1. Risken för att få ett andra skov (eller progression) d v s MS-diagnos efter ett initialt neuroimmunologiskt skov (CIS). Diagrammet visar också hur andelen skiljer sig åt 10 år efter debutskovet beroende på om patienten hade för MS typiska MR-förändringar (MR+) eller ej (MR-). Survival-analys på incidensmaterialet från Göteborg (Runmarker & Andersen, Brain 116: 117-134, 1993) och 10-årsdatafrån London, (O Riordan et al, Brain, 121:485-503, 1998.) Bilden visar också att risken att återinsjukna inom 10 år är mycket större hos patienter som initialt har MS-typiska förändringar på MR (MR+) än hos de som inte har sådana förändringar (MR-). Om sådana förändringar förekommer eller inte verkar vara den viktigaste prognostiska faktorn vid debuten när det gäller sannolikheten att få nya skov. Risken att utveckla MS tycks också vara större ju fler MR-förändringar det finns vid debutskovet. Även likvoranalys bidrar till prognosbedömningen, men inte i lika hög grad som MR. Det verkar också som om typen av symtom vid CIS kan ha betydelse för MSrisken. Risken för MS är lägre efter synnervsinflammation (cirka 50 %) än efter andra typer av CIS. Björn Runmarker 12-06-19 2
Vid MS-diagnos Den andra situationen då prognosen kan diskuteras är när diagnosen MS har ställts. Detta kan i vissa fall ske redan vid debutsymtomet (beroende på resultatet av MRT, se ovan). Många gånger fastställs dock diagnosen först vid det andra skovet av sjukdomen, alternativt vid en upprepad MRT-undersökning. MS debuterar med ett s.k. skov hos 85-90% av patienterna (se även MS en översikt ). Ytterligare skov uppträder sedan med varierande frekvens hos de flesta. Så småningom övergår sjukdomen hos flertalet i en fas med smygande progressiv försämring (sekundärprogressiv MS). Övergången till progressiv fas innebär i sig en sämre prognos och tilltagande funktionsnedsättning brukar uppträda efterhand i denna fas. Bild 2 ger en uppfattning om prognosen upp till 50 år efter sjukdomsdebuten hos patienter med kliniskt säkerställd MS, där sjukdomen debuterat med ett akut skov. Bilden visar risken att förloppet går över i en progressiv fas, risken att behöva käppstöd vid gång, risken att bli rullstolsburen (med gångsträcka på högst några få meter) och slutligen risken att avlida på grund av MS (eller snarare i komplikationer till MS, t ex aspirationspneumoni eller urosepsis). Bilden visar alltså att sjukdomen är relativt benign och utan progressutveckling hos cirka 25 % 25 år efter debuten. Efter 50 år är sjukdomen fortfarande benign hos 15 %. 70 % av patienterna kan gå efter 25 år och 40 % kan gå 50 år efter debuten. Detta är troligen något bättre utsikter än vad de flesta människor i allmänhet föreställer sig. Hos 10-15 % av MS-patienterna debuterar sjukdomen dock inte med ett skov, utan har ett smygande, progressivt förlopp från starten (primärprogressiv MS). Hos dessa är prognosen genomsnittligt sämre än hos gruppen som debuterar med skov, och en betydande funktionsnedsättning uppträder så småningom hos mer eller mindre samtliga med primärprogressiv MS. Bild 2. Björn Runmarker 12-06-19 3
Samband mellan kliniska variabler och långsiktigt förlopp en är sålunda mycket varierande och det har sagts att sjukdomsförloppet är oberäkneligt. Många studier visar dock att ett samband finns mellan vissa kliniska variabler och långsiktigt förlopp. Det som studerats är framför allt demografiska variabler (kön och ålder) samt olika förloppsvariabler, i första hand olika karaktäristika vid debuten. Tabellen nedan ger en sammanfattning av faktorer som i den göteborgska incidenskohortstudien talar i riktning mot bättre eller sämre prognos än genomsnittet. Med god prognos avses att den årliga risken är låg för att drabbas av ett progressivt förlopp. Här avses patienter där sjukdomen debuterar med skov och inte smygande försämring (i det senare fallet är prognosen sämre). Faktorer som talar för bättre prognos Kvinna (denna faktor är relativt svag) Relativt låg ålder vid debut Debutskovet går helt tillbaka Debutskovet påverkar endast inåtledande (afferenta) bansystem Debutskovet drabbar bara en region Faktorer som talar för sämre prognos Man (denna faktor är relativt svag) Relativt hög ålder vid debut Debutskovet efterlämnar restsymtom Debutskovet påverkar andra bansystem än inåtledande (afferenta) Debutskovet drabbar flera regioner Beträffande faktorn debutålder kan sägas att lägre debutålder visserligen innebär en lägre årlig risk för övergång till progressivt förlopp och för handikapputveckling, å andra sidan har patienten med låg debutålder fler sjukdomsår. Detta kan uppväga den Björn Runmarker 12-06-19 4
gynnsamma faktorn på så sätt att den ålder då progress inträder eller en viss handikappgrad uppträder kan vara densamma eller t.o.m. lägre än hos patienten med högre debutålder. Fem år från debuten kunde dessutom följande gynnsamma faktorer identifieras: Litet antal skadade bansystem Ringa neurologiskt funktionsbortfall Det senaste skovet gick tillbaka helt Det senaste skovet drabbade bara afferenta bansystem Det senaste skovet drabbade endast en region. Skovfrekvensen tycks också ha en viss betydelse på så sätt att patienter med en mycket hög skovfrekvens har en sämre prognos. Björn Runmarker 12-06-19 5
Multivariat analys Försök har gjorts att att i multivariat analys sätta samman olika faktorer för att prognosen på något sätt skall kunna kvantifieras. Även om beräkningar av detta slag kan göras är det vanskligt att ge en kvantitativt preciserad prognosinformation till en enskild patient, precisionen i förutsägelsen är alltför osäker. Däremot bör man informera om att MS är en sjukdom som i många fall faktiskt har ett relativt benignt förlopp. Finns det faktorer som talar i riktning för god prognos bör man peka på dessa och påtala att chansen är bättre än genomsnittligt att förloppet skall bli benignt. Man kan också påtala att kända prognosdata bygger på kunskap om naturalförloppet hos obehandlade patienter, och att nu tillgänglig behandling sannolikt förbättrar prognosen. bedömning senare under förloppet Senare under förloppet kan prognosbedömningen modifieras. Den viktigaste prognosfaktorn här torde vara förloppstypen, d v s om förloppet är skovartat med remissioner, eller progressivt. Trots att betydande restsymtom kan ackumuleras efter upprepade skov är det relativt sällan som verkligt svåra neurologiska funktionshinder utvecklas under skovfas. Detta är däremot vanligt vid progressivt förlopp. När ett progressivt förlopp har startat innebär det således i sig en sämre prognos. En etablerad progress tenderar att fortsätta, men progresshastigheten kan ibland avta med åren. De ovan nämnda kliniska variablerna som kan förutsäga prognos i tidigt sjukdomsskede kan inte prediktera försämringshastigheten under progressfas. Progresshastigheten kan däremot delvis förutsägas utifrån tid till progressdebut (lång tid innebär långsammare progress) och antal skadade funktionella system (Kurtzkes FS) vid progressdebuten (fler skadade system innebär snabbare progress). med behandling Det är väl belagt att sjukdomsmodifierande behandling påverkar förloppet sett över en begränsad tid. Fr.a. är det skovfrekvensen och aktiviteten på MRT som påverkas, men också utvecklingen av neurologiskt handikapp. Eftersom läkemedelsprövningar inte brukar sträcka sig över längre tid än 2-3 år är vår kunskap om läkemedlens effekt över längre tid mycket begränsad. I Sverige har man försökt jämföra behandlade patienter ur Svenska MS-registret (alla typer av sjukdomsmodifierande behandling) med obehandlade patienter ur naturalförloppsstudien från Göteborg. Sådana jämförelser med historiska material är vanskliga och behäftade med ett flertal tänkbara fallgropar. Efter försök att kompensera för sådana fallgropar talar ändå jämförelsen för att sjukdomsmodifierande behandling har även en långsiktigt gynnsam effekt på förloppet. Björn Runmarker 12-06-19 6
Risken att övergå från skovförlopp till sekundärprogressivt förlopp tycks vara lägre med behandling än utan. Björn Runmarker 12-06-19 7