State-of-the-art. Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom.

Relevanta dokument
State-of-the-art. Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom.

BRCA1 och BRCA2 har nått kliniken Tioårigt fynd av genmutation ger nu möjlighet förebygga ärftlig bröstcancer

Onkogenetisk regionmottagning i Linköping. Marie Stenmark Askmalm Sigrun Liedgren Lilianne Ferraud Madelene Jansson Ann-Charlotte Isaksson

Patientinformation ärftlig cancer

Patientinformation ärftlig cancer

Patientinformation Misstänkt ärftlig bröst- och äggstockscancer. Familjeutredning. Södra sjukvårdsregionen

Frågor till seminariet Familjer med cancer

State-of-the-art. Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom.

Presymtomatisk diagnostik av ärftlig bröstcancer

Norra regionen

Reportage: Att leva med ärftlig risk för bröstcancer

Äldre kvinnor och bröstcancer

Fakta äggstockscancer

Genetik, etik och samhälle Genetiska tester och vad händer sen?

Onkogenetik möjlighet till individuell riskbedömning och prevention. Marie Stenmark Askmalm

Endoskopi: Ärftlig kolorektal cancer

Tarmcancer en okänd sjukdom

Ärftlig benägenhet för bröstcancer

Patientinformation ärftlig cancer

Strategier som kan bidra till att minska ovarialcancer. Henrik Falconer, docent Karolinska Universitetssjukhuset

Miriam Mints Docent, överläkare Karolinska Universitetssjukhuset Solna

ÄGGSTOCKSCANCER FAKTABLAD. Vad är äggstockscancer (ovarialcancer)?

Introduktion- Epidemiologi-Prevention De vanligaste cancersjukdomarna i Sverige Män

Presymtomatisk diagnostik av ärftlig kolorektal cancer

Regionala riktlinjer för utredning av patienter med misstänkt ärftlig demens

Regionala riktlinjer för utredning av patienter med misstänkt ärftlig demens i Region Skåne

CANCERGENETISK MOTTAGNING CAP NORR Cancerprevention norra regionen Regionalt Cancercentrum norr Norrlands Universitetssjukhus UMEÅ

Vad är en genetisk undersökning?

1.1 Ange tre möjliga differentialdiagnoser förutom bröstcancer. (1,5p)

Gynekologisk Cancer : Corpus

Om bröstcancer. Varför uppstår bröstcancer? MIN DIAGNOS

Om bröstcancer. Varför uppstår bröstcancer? MIN DIAGNOS

CANCERGENETISK MOTTAGNING CAP NORR Cancerprevention norra regionen Regionalt Cancercentrum norr Norrlands Universitetssjukhus UMEÅ

Vad är en genetisk undersökning? Information för patienter och föräldrar

Patientinformation Misstänkt ärftlig tjocktarmscancer. Familjeutredning. Södra sjukvårdsregionen

CANCERGENETISK MOTTAGNING Regionalt Cancercentrum norr Norrlands Universitetssjukhus UMEÅ

Johan Holm, Lund. Marfans syndrom. Patienten bakom syndromet vad är bra för kardiologen att veta?

Centrala rekommendationer och konsekvenser

Delprov 3 Vetenskaplig artikel

Förslag till åtgärder vid familjär mutation i TP53-genen

SVENSK FÖRENING FÖR OBSTETRIK OCH GYNEKOLOGI ARBETS- OCH REFERENSGRUPP FÖR BRÖSTET

PROSTATACANCER. Det är väl känt att män med prostatacancer. Nya rön om ärftlighet för

X-bunden nedärvning. Information för patienter och föräldrar. Genetiska patientföreningars paraplyorganisation: Sällsynta diagnoser

Hur påverkar postoperativ radioterapi överlevnaden för bröstcancerpatienter med 1 3 lymfkörtelmetastaser?

Klinisk genetik en introduktion

Kvalitetsindikatorer med måltal avseende cancer,

Tidig upptäckt. Marcela Ewing. Spec. allmänmedicin/onkologi Regional processägare Tidig upptäckt Regionalt cancercentrum väst

Graviditetsnära bröstcancer möjligt att studera tack vare svenska register

Kvinnors upplevelse efter bilateral profylaktisk mastektomi

Förutsättningar att etablera ett Bröstcentrum med lokalisering till Karlskrona

Nationellt vårdprogram för äggstockscancer

Nationella riktlinjer för bröst-, kolorektaloch prostatacancersjukvård

Fakta om spridd bröstcancer

Antal/år nivå Bröstcancer 170. Tamoxifen sänker antalet ERpositiva tumörer med 50 % men påverkar ej antalet ER-negativa tumörer. grupp.

Neuroendokrina buktumörer, inkl binjurecancer Regional nulägesbeskrivning VGR Standardiserat vårdförlopp

Förebyggande onkologisk behandling av bröstcancer. Henrik Lindman, MD, PhD Onkologikliniken UAS

Svenska erfarenheter av fertilitetsbevarande åtgärder samt indikationer

Biverkningar vid endokrin behandling vid bröstcancer

Demenssjukdomar och ärftlighet

Regionens landsting i samverkan. Bröstcancer. Figur-och tabellverk för diagnosår Uppsala-Örebroregionen

1.1 Vad gör du? (3 p) Sida 1 av 7

Gynekologisk cancer och ärftlighet. Susanne Malander Skånes Onkologiska Kliniks gynsektion Skånes Universitetssjukhus LUND

Presymptomatisk testning för ärftlig cancer

State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom Prostatacancer

Onkologi -introduktion. Outline: Hur uppstår cancer? Cancercellen. Cancergåtan

Hormoner och bröstcancer -ur ett onkologiskt perspektiv

Information och samtyckesformulär inför genomisk utredning av ovanliga sjukdomar och syndrom med metoderna genomisk array och exomanalys

NKOLOGISKT ENTRUM. Västra sjukvårdsregionen OVARIALCANCER

Screening för bröstcancer

Tumörbiologi. Michael Mints, MD Institutionen för onkologi-patologi, KI

HCC-övervakning (surveillance)

Regionens landsting i samverkan. Bröstcancer. Figur-/tabellverk för diagnosår Uppsala-Örebroregionen

Sonia Andersson Professor, överläkare. KVINNOKLINIKEN Karolinska Universitetssjukhuset, Karolinska Institutet

BRÖSTCANCER KAN FÖRHINDRAS

Corpuscancer ca 83% Cervixcancer ca 68% Ovarialcancer ca 42 % Corpuscancer ca Ovarialcancer ca 785. Cervixcancer ca 439

A) Hur behandlar du kirurgiskt om cytologin visar rikligt med bröstepitel, inget malignt? (2p)

Fakta om GIST (gastrointestinala stromacellstumörer) sjukdom och behandling

Vem skall operera kvinnan med ovarialcancer?

Cystnjursjukdomar och genetik. Carina Frykholm Klinisk genetik Akademiska sjukhuset, Uppsala

Klimakteriebesvär- Värdet att behandla. Ann-Christine Nilsson MHÖL och ÖL kk USÖ

Struma. Förstorad sköldkörtel

Familjär Hyperkolesterolemi

Prevention Primär prevention. Transteoretiska modellen, TTM The transtheoretical model of behaviour change, Prochaska & DiClemente 1983

Östrogenbehandling i klimakteriet

Nationella riktlinjer för bröstcancer. Vetenskapligt underlag Bilaga

Familjär kolorektal cancer (HNPCC) är inte ett syndrom utan en uteslutningsdiagnos.

En bioinformatisk genjakt

Verksamhetsplan 2014 Bilaga 1: NULÄGES- ANALYS

Nationella riktlinjer för bröstcancer. Prevention och diagnostik Arbetsdokument

Arytmogen högerkammarkardiomyopati

Hon har nu läst i sin journal att SN var negativ och tror sig ha fått fel information efter operationen inför hemgång. Nu vill hon ha klara besked.

DUGGA 1. i patologi. för medicine studenter 18/3 2005

Mammografi. Bröstcancer. Etiologi. Kommer till mammografi för. Trippeldiagnostik. Klinisk mammografi. Hälsokontroll screening

VARJE TIMME F R EN KVINNA BESKEDET BRÖSTCANCER

HÖGDOS ALTERNATIVT LÅGDOS OXYTOCIN FÖR VÄRKSTIMULERING UNDER FÖRLOSSNING

Familjär hyperkolesterolemi

BDD-studien. när forskning blir klinisk rutin. ANDIS-dagen 22 mars Annelie Carlsson

ÖVNINGSUPPGIFTER. Markera om det finns någon spontan abort, konsanguinitet, enäggstvillingar?

Att läsa en vetenskaplig artikel

Docent Ola Bratt Urologiska kliniken Universitetssjukhuset i Lund

Transkript:

040714 State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom Bröstcancer 1

Innehållsförteckning: Inledning sid 3 Definitioner sid 4 Epidemiologi sid 4 Sällsynta ärftliga syndrom sid 7 BRCA1 och BRCA2 sid 8 Kemoprevention sid 12 Kontrollundersökningar sid 13 Riskreducerande kirurgi sid 14 Hormonell antikonception och endokrin substitution sid 15 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande sid 17 Referenser sid 21 2

Inledning Ett antal faktorer påverkar en kvinnas risk att insjukna i bröstcancer. Arvet är en av dem som kan ha den största betydelsen för den enskilda individen. Även om ärftliga faktorer kan medverka vid bröstcancerutveckling i större och mindre omfattning i många fall [1], bedöms endast en mindre andel av fallen (5-10 %) bero på monogen dominant ärftlighet med en hög cancerrisk för mutationsbärare. För att identifiera släkter med ett sådant nedärvningsmönster är familjeanamnesen viktig, den kan även ligga till grund för en individuell riskbedömning avseende risken att utveckla bröstcancer baserad på epidemiologiska riskmodeller. Riskbedömning, utredning och handläggning av familjer med misstänkt bröstcancerhereditet har starkt påverkats av identifieringen av de två dominerande bröstcancergenerna BRCA1 och BRCA2 i mitten av 1990- talet. Ärvda mutationer i dessa gener leder till en kraftigt ökad risk att utveckla framför allt bröstcancer. Presymtomatisk diagnostik av mutationsstatus hos BRCA1 och BRCA2 har lett till ökade möjligheter till en individuell riskbedömning avseende framtida bröstcancerrisk, inte minst så till vida att en grupp individer som baserat på epidemiologiska data torde ha en ökad risk, nu kan tillskrivas en risk som liknar den normala populationen (icke mutationsbärare i familjer med identifierad mutation i BRCA1 eller BRCA2). Trots dessa molekylärgenetiska framsteg är analysen av det individuella släktträdet alltjämt ett viktigt instrument vid bedömningen av en kvinnas framtida bröstcancerrisk, då de flesta familjer och individer med en ärftligt ökad bröstcancerrisk inte förklaras av någon av dessa bröstcancergener utan är molekylärgenetiskt okarakteriserad. Föreliggande dokument är en sammanställning av det aktuella forskningsläget rörande ärftlig bröstcancerrisk. Både data som rör BRCA1, BRCA2 och molekylärgenetiskt okarakteriserad ärftlig och familjär bröstcancer redovisas. Avslutningsvis presenteras gruppens rekommendationer avseende utredning och uppföljning. 3

Definitioner Ärftlig bröstcancer 1) En familjär ansamling av bröstcancerfall förenligt med ett dominant nedärvningsmönster. En operativ definition är tre eller flera nära släktingar (första- respektive andragradssläktingar, i synnerhet om det föreligger släktskap via en man) i samma släktgren och över minst två generationer som insjuknat i bröstcancer varav minst en insjuknat före 50 års ålder. Fall av ovarialcancer upp till 60 års ålder likställs med bröstcancer upp till 50 års ålder i denna bedömning*. *Indikation för cancergenetisk utredning inkluderande molekylärgenetisk analys kan föreligga vid färre antal insjuknade om insjuknandeåldern är lägre, eller om familjen i övrigt uppvisar ett insjuknandemönster förenligt med en association med BRCA1 eller BRCA2, t ex förekomst av manlig bröstcancer i familjen (se nedan). 2) Påvisad mutation i BRCA1, BRCA2, eller annan dominant högpenetrant gen vilken genom nedärvda mutationer orsakar en kraftigt ökad risk för bröstcancer. Familjär bröstcancer En ökad benägenhet att utveckla bröstcancer vilken har eller kan antas ha en åtminstone delvis ärftlig grund, men som inte uppfyller kriterierna för ärftlig bröstcancer. Risken att insjukna kan i dessa familjer i vissa fall uppskattas med hjälp av epidemiologiska modeller. Epidemiologi Risken för en svensk kvinna att före 80 års ålder få bröstcancer kan beräknas ur det svenska cancerregistrets uppgifter till ca 8 %. Risken för bröstcancer ökar med stigande ålder, och påverkas bl.a. av hormonella/reproduktiva faktorer (ålder vid menarche, antal graviditeter, ålder vid första graviditet, exogen hormontillförsel, ålder vid inducerad eller spontan menopaus, amning), kroppsbyggnad, men framför allt av antalet förstagradssläktingar med bröstcancer [2] [3] [4]. Risken att få bröstcancer påverkas av antalet fall av bröstcancer bland första - och andragradssläktingar med denna sjukdom och av åldern vid deras cancerinsjuknande. Man har funnit att ca 20 % av de kvinnor som insjuknat i bröstcancer i Sverige har minst en förstagradssläkting med bröstcancer, vilket var ca dubbelt så mycket som bland åldersmatchade kvinnor i en studie [5] [6]. 4

Kvinnor med en förstagradssläkting med bröstcancer har en ungefär fördubblad livstidsrisk att insjukna i bröstcancer [7] [8] [9]. Livstidsrisken stiger med ett ökande antal släktingar med bröstcancer [4], och är högre ifall det finns en förstagradssläkting än om det endast finns en andragradssläkting med bröstcancer [8]. Av tabell 1, framgår hur insjuknandeåldern hos släktingarna kan påverka livstidsrisken att insjukna. Som tabell 1 visar är livstidsrisken för bröstcancer över 40 % om det finns två förstagradssläktingar eller en mor och en moster som insjuknat före 40-års ålder, denna situation motsvarar dominant nedärvning med minst 80 % penetrans, se ärftlig bröstcancer ovan [10] [11]. Familjärt ökad risk kan även ha sitt ursprung i en gemensam omgivning eller i nedärvning av genetiska varianter medförande en lätt till måttlig individuell riskökning avseende bröstcancer, sk lågpenetranta gener, t ex CHEK2 och ATM, se nedan [12] [13] [14]. Den kvantitativa betydelsen av sådana varianter är otillräckligt studerad i den svenska populationen. Vidare finns epidemiologiska data som antyder att polygent eller recessivt arv kan förklara en andel av den familjära bröstcancerrisken i populationen [15]. Tabell 1. En kvinnas kumulativa risk att upp till 80 års ålder utveckla bröstcancer kan skattas med hjälp av den sk. Clausmodellen. Modellen baseras på data från en huvudsakligen kaukasisk amerikansk population där risken att insjukna i bröstcancer är ca 10 % Ålder vid bröstcancerinsjuknande hos släkting/a Släktingar med cancer 20-29 år 30-39 år 40-49 år 70 år 1 förstagradssläkting 21 16 13 9 1 andragradssläkting 14 12 10 8 2 förstagradssläktingar 48 43 35 11 mor + moster 45 41 34 10 1 ovarial-+ 1 bröstcancer 41 38 32 17 Vissa familjer uppvisar en dominant arvsgång av en kraftigt förhöjd risk att utveckla bröstcancer. Det är i sådana familjer som man under den första halvan av 1990-talet kunde lokalisera och identifiera två anlag (BRCA1 på kromosom 17q21 [16] och BRCA2 på 13q16) [17] [18] som nedävda i muterad form förklarar 20-40 % av sådana familjer [19] [20]. Man har antagit att det finns ytterligare gener som kan leda till en kraftigt 5

ökad risk för bröstcancer bland resterande familjer (BRCA3, BRCA4 etc). Ett flertal kromosomala loci har också kunnat knytas till en sådan dominant ärftlighet i olika studier, men ännu har ingen kunnat identifiera en tredje dominerande bröstcancergen av liknande kvantitativ betydelse som BRCA1 och BRCA2 [21] [22] [23] [24]. Möjligen beror detta på att det finns en betydande genetisk heterogenitet bland familjerna med dominant ärftlighet för kraftigt ökad bröstcancerrisk där man inte finner en mutation i någondera av BRCA1 eller BRCA2. Eventuellt kan också här ett polygent arv där ett flertal genetiska förändringar samspelar och tillsammans ger upphov till en betydande familjär risk, och recessiva mekanismer vara inblandade. I dessa familjer är de bakomliggande molekylärgenetiska mekanismerna i de flesta fall helt okända och torde dessutom med nu kända analysmetoder vara svåridentifierade. Epidemiologisk riskbedömning En kvinnas risk att utveckla bröstcancer kan skattas med hjälp av statistika modeller. Två modeller har använts mer än andra. 1) Clausmodellen baseras på data från 9418 bröstcancerpatienter och friska kontroller samt deras första- och andragradssläktingar. Modellen anger den kumulativa risken att insjukna i bröstcancer upp till 80 års ålder baserat på vissa i modellen definierade familjekonstellationer. Modellen kan underskatta risken hos kvinnor med en släkthistoria som inkluderar bröstcancerfall hos tredje- och fjärdegradssläktingar, eller familjer som har fler än två fall av bröstcancer hos första eller andragradssläktingar, men den kan sannolikt också överskatta risken i vissa familjer. 2) Gailmodellen baseras på 5998 bröstcancerpatienter och friska kontroller vilka alla gick på regelbunden mammografiscreening. Modellen tar hänsyn till följande faktorer: ålder vid menarche ålder vid första fullföljda graviditet antal bröstbiopsier antal förstagradssläktingar med bröstcancer ålder förekomst av atypi i tidigare bröstbiopsier Gailmodellen lämpar sig framför allt vid bedömning av kvinnor utan, eller med endast svag släkthistoria. Den tar inte alls hänsyn till möjligheten av arv på fädernet. 6

Sällsynta ärftliga syndrom med ökad risk för bröstcancer Vid sidan av BRCA1 och BRCA2 finns det ett flertal ovanliga ärftliga molekylärgenetiskt karakteriserade syndrom med ökad risk för bröstcancer. Vanligtvis är de förenade med också andra fenotypiska drag än bröstcancer i familjen. Analys av dessa gener ingår ej vid rutinmässig utredning av ärftlig cancer i vårt land. Li-Fraumenis syndrom definieras utifrån förekomsten av ett antal maligna tumörformer i familjen. Vid klassisk Li- Fraumeni är förekomsten av sarkom före 45 års ålder i familjen obligat, men det finns också mindre strikta definitioner ( Li Fraumeni-like syndrome ) [25]. Aktuella tumörformer är förutom sarkom och tidigt debuterande bröstcancer, även leukemi, binjurecancer och hjärntumörer i låg ålder, även hos barn [26]. Ibland kan nedärvda mutationer i Tp53-genen påvisas som orsak [27]. Mutationer i denna gen är dock ovanliga i rena bröstcancerfamiljer [28] [29] [30]. E-cadherin är en gen belägen på kromosom 16 som kan ge upphov till en familjär konstellation av tidigt debuterande bröstcancer och skirrös ventrikelcancer. En liten brittisk studie anger livstidsrisken för kvinnor att få bröstcancer i dessa familjer till upp emot 40 % [31]. E-cadherin genen torde sällan vara den molekylärgenetiska orsaken i rena bröstcancerfamiljer [32]. CDKN2A/P16 är en gen som i muterat ärftlig form kan ge upphov till en ökad benägenhet att utveckla familjärt malignt melanom. En mindre svensk studie talar för att även risken för pancreascancer och bröstcancer är stegrad i dessa familjer [33]. Cowdens syndrom (multiple hamartoma syndrome) som är ett sällsynt ärftligt tillstånd med ökad risk för hamartom i slemhinnor ffa i colon och rektum, bröst och thyreoidea samt framför allt bröst-, thyroidea-, endometrie- och hudcancer [34]. En svensk studie av PTEN genen vid familjär bröstcancer påviade inga mutationer vilket talar för att denna gen ej orsakar familjär bröstcancer utom vid Cowdens syndrom[35]. Peutz-Jaeghers syndrom karakteriseras av hamartom i gastrointestinalkanalen och melaninpigmentering i slemhinnor och på det läppröda, samt en ökad risk för bröst- ovarial-, testikel- och gastrointestinalcancer. Syndromet orsakas av en medfödd mutation i en serin-treoninkinas gen [36]. Den gastorintesinala problematiken torde vanligen dominera i dessa familjer. Ytterligare ett antal gener har i enstaka familjer misstänkts kunna knytas till en dominant nedärvning av en ökad bröstcancerrisk med hög penetrans (BARD1 [37], RAD51 [38], BACH1 [39]), deras kvantitativa betydelse i populationen torde vara försumbar. 7

BRCA1- och BRCA2 Bakgrund Mutation i BRCA1 och BRCA2 dominerar kvantitativt bland de familjer där man har kunnat identifiera den molekylärgenetiska orsaken till en ärftlig benägenhet att utveckla bröstcancer. I synnerhet BRCA1, men i viss mån även BRCA2, ger också upphov till en ökad äggstockscancerrisk [40]. Ett stort antal sjukdomsassocierade mutationer i BRCA1 och BRCA2 har identifierats och dessa är specifika för varje familj. Mutationsbärarna har en kraftigt förhöjd risk att utveckla cancersjukdom, medan de kvinnor som inte bär mutationen har en risk som liknar den vanliga befolkningens. Genetisk epidemiologi BRCA1 och BRCA2 Andelen mutationsbärare och mutationsspektrum varierar mellan olika populationer och etniska grupper. Några populationer utmärker sig speciellt. I judisk befolkning av östeuropeiskt ursprung (Ashkenazi) dominerar två specifika BRCA1 mutationer och en BRCA2 mutation. Dessa specifika mutationer BRCA1 har identifierats i mellan 25 och 46 % av familjer med ett dominant nedärvningsmönster avseende bröst och äggstockscancer. För BRCA2 är motsvarande siffra 10 till 27 % av familjerna. På Island dominerar en BRCA2- mutation [41] [42]. I Finland fann man mutationer i BRCA1- eller BRCA2-generna i ca 20 % av familjer med familjär bröstcancer [43]. Bland svenska familjer med hereditär bröst- eller bröst/ovarialcancer varierar bidraget av BRCA1 och BRCA2 mellan olika landsändar. Högst andel, drygt 1/3, av bröst och bröst/ovarialcancerfamiljerna med identifierade mutationer återfinns i södra och västra Sverige [20] [44] lägst andel finns i mellersta och norra delen av landet [45] [46] [47]. Liksom i den Ashkenazi judiska och isländska populationen finns i Sverige några specifika mutationer, sk foundermutationer, som är avsevärt vanligare än andra (Tabell 2). De familjer som har en foundermutation har sannolikt gemensamma anor långt tillbaka i tiden. Andelen mutationer i BRCA1 är lägre i familjer utan ovarialcancer än i familjer med fall av denna cancerform. Det är fortfarande oklart om olika typer av mutationer i dessa gener medför en differentierad riskökning t ex avseende olika diagnoser. Beskrivna mutationer finns listade på en internet-site. http://www.nhgri.nih.gov/intramural_research/lab_tran sfer/bic. I den brittiska populationen har man beräknat att BRCA1 eller BRCA2 mutationer förekommer i avsevärt mindre än 1 % av individena [48] [49] [50], bland Ashkenazi judisk befolkning är andelen betydligt högre, eller c 2 % [51]. 8

Förekomsten av mutationer i BRCA1 och BRCA2 har studerats i populationsbaserade material av bröstcancerpatienter utan hänsyn taget till släkthistorian. I en sydsvensk population förklarades ungefär 9 % av fall av bröstcancer före 41 års ålder av mutationer i någon av dessa gener. Mutationsbärare hade oftare en positiv släkthistoria för bröst- eller äggstockscancer, hade oftare bilateral sjukdom och var signifikant yngre än kvinnor utan mutation [6]. Sjukdomspenetrans vid BRCA1- och BRCA2-mutationer Ursprungligen beräknades risken för en kvinna med mutation i BRCA1 att utveckla bröstcancer före 70 års ålder vara 70-80 % och för ovarialcancer 25-60% [52] [53]. Vid BRCA2-mutationer beräknas penetransen för bröstcancer vara ungefär densamma som vid BRCA1, medan risken för ovarialcancer sannolikt är betydligt lägre, 10-25 % [53]. I en populations-baserad undersökning av cancerincidensen i en Ashkenazi population av BRCA1 och BRCA2 mutationsbärare beräknades penetransen för bröstcancer till 56% och för ovarialcancer till 16% [51]. Liknande penetranssiffror påvisades även i en engelsk populationsbaserad undersökning [54], liksom bland isländska BRCA2-mutationsbärare[55]. En metaanalys som inkluderade mer än 500 mutationsbärare från 22 populationsbaserade material angav 65 % risk för bröstcancer och 39 % ovarialcancerrisk upp till 70 års ålder, motsvarande siffror för BRCA2 angavs till 45 % respektive 11 % [40]. Huruvida de noterade olikheterna i penetrans beror på typen av mutation, andra modifierande genetiska eller miljömässiga faktorer, på urvalet av individer eller kan vara ett uttryck för låg statistisk styrka är ännu oklart. Det höga penetranssiffrorna i tidiga studier kan ha berott på att familjerna selekterats på grund av hög förekomst av dessa tumörsjukdomar i släkten, men en studie publicerad 2003 visar på en mycket hög penetrans avseende bröstcancer (82 % i livstidsrisk) också i ett urval av mutationsbärare med Ashkenazi härkomst som inte selekterats baserat på förekomst av cancer i familjen. Ovarialcancerrisken över livstiden uppgick i denna studie till 54 % hos BRCA1 bärare och 23 % hos BRCA2-bärare [56]. Annan cancer vid BRCA1 och BRCA2 Utöver ökade risker för bröstcancer och ovarialcancer har kvinnor med BRCA1 mutation en ökad risk för cancer i äggledaren och även en ökad risk för sk primär peritoneal carcinomatos, vilka diagnoser är nära besläktade med ovarialcancer [57] [58] [59]. Dessa observationer har stor betydelse vid riskreducerande oophorectomi hos mutationsbärare. För det första bör man således vid detta ingrepp söka avlägsna så mycket 9

som möjligt av äggledarna, för det andra måste man komma ihåg att man genom ingreppet inte eliminerar risken för den primära peritoneala carcinomatosen. Även andra diagnoser har i vissa studier setts oftare hos BRCA1 mutationsbärare än förväntat (coloncancer, prostatacancer hos unga män, pancreas-, uterus- och cervixcancer) [59] [58], data är emellertid inte entydiga och den kliniska betydelsen av detta är troligen begränsad. Bland män som drabbas av bröstcancer har man i olika material funnit att 14-40 % har en mutation i BRCA2- genen, [42] [60] [61] [62]. Hos manliga mutationsbärare har man observerat en 7 % livstidsrisk för bröstcancer upp till 80 års ålder. En stor del av risken kommer mellan 70 och 80 års ålder då risken upp till 70 var knappt 3 % [63]. BRCA2-mutationsbärare har överrisker för ett antal diagnoser utöver bröst och äggstockscancer. Prostatacancerrisken är ökad, framför allt hos män under 65 års ålder [64] [65]. BRCA2 bärare kan också ha ökade risker för ett antal andra tumörformer, där den enskilda risken dock knappast motiverar speciell övervakning (pankreas-, gallblåse-, ventrikelcancer och malignt melanom) [64]. Tabell 2. Några vanligt förekommande svenska mutationer [47]. Gen Mutation Geografisk utbredning i Sverige Ungefärligt antal familjer kända 2003 BRCA1 nt1201del11 Södra Sverige 15-20 BRCA1 nt1806c>t Södra Sverige 15-20 BRCA1 nt2594delc Småland-Blekinge 15-20 BRCA1 nt3171ins5 Västkusten 60-65 BRCA1 nt3745delt Norrland 6 BRCA2 nt4486delg 9 Etiologi och patogenes vid BRCA1- och BRCA2-associerad cancer Experimentella data talar för att den normala funktionen hos BRCA1 och BRCA2 är att medverka i DNAreparationen [66] [67]. Det är ofullständigt känt varför BRCA1 och BRCA2 mutationer leder till en selektiv riskökning avseende vissa tumörformer i vissa organ och inte en generell ökning av cancerrisken. Mutationsbärare har kliniskt inte visat annorlunda strålkänslighet avseende normalvävnad vid kurativt syftande radioterapi efter bröstkirurgi än andra kvinnor [68] [69]. 10

Klinisk bild, tumörbiologi och prognos vid hereditär bröstcancer Hos mutationsbärare av BRCA1 och BRCA2 anges den genomsnittliga insjuknandeåldern i bröstcancer vanligen till mellan 40 och 50, men spridningen är stor, från ner emot 20 års ålder till över 70, och somliga bärare får inte alls sjukdomen [70] [44] [71]. Histopatologiskt utmärker sig BRCA1-relaterad bröstcancer speciellt. Den typiska BRCA1-tumören är en invasiv duktal bröstcancer med en tydlig lymfocytinfiltration, och ibland ett atypiskt medullärt växtsätt. Vidare kännetecknas den vanligen av en hög histologisk grad (lågt differentierad) och avsaknad av uttryck av steroidhormonreceptorer [72] [73]. BRCA2-associerad bröstcancer skiljer sig i dessa avseenden inte på samma tydliga sätt från annan bröstcancer [74]. Det förefaller som om negativa prognostiska faktorer vid BRCA1 associerad bröstcancer ger sig till känna också i form av en något sämre prognos i jämförelse med andra patienter i samma ålder och med samma stadium [71] [75] [76]. För BRCA2 är skillnaden av allt att döma mindre, men föga talar för att prognosen skulle vara bättre än vid annan bröstcancer [77]. En släkthistoria inkluderande bröstcancerfall är en riskfaktor för utveckling av kontralateral bröstcancer efter duktal cancer in situ och invasiv bröstcancer [78] [79]. Kontralateral bröstcancer observeras oftare hos BRCA1- och BRCA2-mutationsbärare jämfört med sporadiska fall [80] [71] [77]. Vid hereditär bröstcancer, såväl BRCA1 eller BRCA2 associerad som hereditär bröstcancer utan identifierad orsak, har man i vissa studier sett en högre incidens av ipsilaterala recidiv jämfört med icke- hereditära fall [76] [80] [71]. Behandling av hereditär bröstcancer Det finns ännu otillräckliga data huruvida effekten av terapiinsatser specifikt skiljer sig mellan BRCA1, BRCA2 associerade, hereditära och sporadiska bröstcancerfall. I en retrospektiv studie inkluderande 272 kvinnor med bröstcancer hade BRCA1 bärare som inte fick adjuvant kemoterapi en sämre prognos jämfört med icke- BRCA1 bärare, d v s det föreföll som om BRCA1 bärarna hade en något större överlevnadsvinst av adjuvant kemoterapi än icke-bärare [81]. Ingen skillnad i lokalrecidivfrekvens har noterats efter bröstbevarande kirurgi och lokal bröstbestrålning hos hereditära jämfört med icke hereditära fall [82] [83] [84] [69] [85]. I de fall bröstbestrålning ej gavs sågs en högre recidivfrekvens hos hereditära än hos icke hereditära fall av ductal cancer in situ i en studie [78]. Det finns idag otillräckligt underlag för att behandla bröstcancer associerad med ärftlighet på ett principiellt annorlunda sätt än sporadisk bröstcancer. Några förhållanden bör dock beaktas. Hereditär bröstcancer är ofta multicentrisk, vilket manifesteras genom hög frekvens av cancer i det andra bröstet (se ovan). Övervakningen 11

av det andra bröstet vid hereditärt betingad bröstcancer måste därför diskuteras med patienten liksom den förhöjda risken för ovarialcancer i många familjer. Bröstbevarande behandling med efterföljande strålbehandling mot kvarvarande bröstparenkym är en vanlig behandling. Recidivrisken i bröstet efter bröstbevarande behandling är högre bland yngre än bland äldre kvinnor generellt [86]. Flera mindre undersökningar bland kvinnor med BRCA1- och BRCA2 mutationer visar dock ingen förhöjd recidivrisk i det behandlade bröstet hos dessa [69] [87] [85]. Kemoprevention I ett antal studier har man belyst möjligheten att reducera risken för kliniskt manifest cancer genom förebyggande medicinering. Den mest studerade substansen, tamoxifen, reducerar hos tidigare bröstcanceropererade inte bara risken för återfall hos kvinnor med östrogenreceptorpositiva bröstcancertumörer, utan medför också en ungefär halverad risk för kontralateral bröstcancer [88]. I fyra randomiserade kontrollerade preventionsstudier har man gett kvinnor tamoxifen eller placebo [89] [90] [91] [92], och i en studie har man studerat raloxifen [93], ett med tamoxifen besläktat antiöstrogen. I tre av dessa studier sågs en skyddseffekt av tamoxifen respektive raloxifen, och en metaanalys talar för att den riskreducerande effekten avseende bröstcancerincidens av tamoxifen sammantaget uppgår till c 35 % [94]. De individuella skillnaderna mellan studierna kan bero på att urvalet av kvinnor skilde sig åt beträffande grundrisken att insjukna i bröstcancer, t ex andelen med en ärftlig faktor. Riskreduktionen avseende bröstcancerinsjuknande motverkas av en del negativa konsekvenser av medicineringen (bl a ökad risk för endometriecancer och tromboembolisk sjukdom). I en subgruppsanalys i den stora amerikanska preventionsstudien, NSABP-P1, analyserades förekomsten av BRCA1- och BRCA2mutationer i de inträffade bröstcancerfallen. Antalet mutationspositiva fall var få, men utfallet skulle eventuellt kunna tala för en skyddseffekt hos BRCA2-bärare, som inte fanns hos BRCA1 bärare [95]. I kontrast till detta senare fynd är en retrospektiv genomgång av BRCA1- och BRCA2-bärare som fått tamoxifen adjuvant och tycktes ha en halverad risk för kontralateral bröstcancer jämfört med dem som inte fått tamoxifen[96]. Även data som tyder på att man får en reducerad bröstcancerrisk efter ooforektomi av BRCA1 mutationsbärare skulle kunna tyda på att dessa tumörer är åtkomliga med hormonella preventionsåtgärder, och det finns författare som föreslagit att postmenopausala bärare av BRCA1-mutationer borde rekommenderas att ta tamoxifen i syfte att minska risken att utveckla bröstcancer [97]. Det skulle vara angeläget med fler studier som kunde belysa möjligheterna till kemoprevention för kvinnor med verkligt hög risk att insjukna i bröstcancer. Balansen mellan gynnsamma och ogynnsamma effekter liksom långtidsnyttan av kemoprevention med tamoxifen, raloxifen och aromatashämmare är ännu otillräckligt belyst för att dessa läkemedel ska kunna rekommenderas som 12

kemoprofylaktikum, generellt eller i en population med ärftlig riskökning. Kontrollundersökningar Kontrollundersökningar av friska kvinnors bröst avser att diagnosticera bröstcancer i ett tidigt och helst presymtomatiskt stadium. Effektiviteten av tillgängliga diagnostiska metoder för denna grupp unga kvinnor är i huvudsak okänd. Det är därför väsentligt att en strukturerad uppföljning kommer till stånd för att medge framtida evaluering Självundersökning och klinisk bröstpalpation Självundersökning av brösten har förordats som en billig och enkel metod att öka chansen till tidig diagnostik av bröstcancer, men antalet välgjorda studier av metoden är fåtaliga. I en studie klusterrandomiserades en kvarts miljon kvinnor i Shanghai (utan hänsyn till hereditet) mellan noggrann undervisning i självundersökning och en kontrollgrupp. Det fanns ingen tillgång till screeningmammografi i studiepopulationen. Man kunde efter upptill elva år inte visa på någon överlevnadsvinst i interventionsgrupper. Däremot ökade antalet läkarbesök och kirurgiska biopsier som en följd av den undervisning i självundersökning och uppföljning som förmedlats [98]. Data från en annan studie omfattande 120 000 kvinnor i St Petersburg antyder liknande resultat [99] [100]. Icke randomiserade data antyder att klinisk bröstundersökning av läkare i tillägg till andra screeningmetoder såsom mammografiundersökningar leder till en något ökad sensitivitet avseende bröstcancerupptäkt. [101] [102]. Mammografi Invitation till mammografiscreening av kvinnor över 50 års ålder leder under gynnsamma omständigheter till en upp till 30 % reduktion i bröstcancermortaliteten. Det är oklart om denna riskreduktion specifikt gäller också kvinnor med en ärftligt ökad risk, i synnerhet när de screenas från en lägre ålder där sensitiviteten hos mammografi generellt sett är lägre [103]. Å andra sidan är prevalensen av tumörer bland kvinnor i familjer med hereditär bröstcancer hög, vilket kan öka effektiviteten av en mammografiintervention. Inga randomiserade studier finns avseende screeningmammografi i en population med hereditär bröstcancerrisk. När det gäller bärare av BRCA1 och BRCA2 finns data som talar för att deras bröst är tätare än icke bärares (Huo et al 2000), 13

att tumörerna hos BRCA1-bärare är svåra att se med mammografi, och att andelen falskt positiva är hög hos bärarna [104] [105]. Risken för strålinducerad bröstcancer kan vidare vara något högre eftersom de kommer att undersökas med flera mammografier under livstiden och i yngre åldrar [106]. Ultraljud och Magnetresonanstomografi (MRI) Ultraljudsundersökning tycks i tillägg till screeningmammografi medföra en något ökad sensitivitet att finna bröstcancer [107] [103]. Fyra studier rapporterar data rörande MRI-screening av kvinnor med hereditärt ökad risk för bröstcancer. Sammanfattningsvis tycks MRI ha en mycket god sensitivitet, till priset av en låg specificitet. Många kvinnor råkade i dessa studier alltså ut för falskt positiva undersökningar vilka i samband med de resulterande extrautredningar detta genererar kan förmodas ha gett upphov till en icke obetydlig oro. Av redovisade cancerfynd i dessa studier har majoriteten diagnostiserats i stadium 0 eller 1[108] [109] [110] [111]. Effekter av uppföljningsprogram En holländsk studie av 678 kvinnor med en minst 15 % risk för bröstcancer redovisade data på uppföljning med årlig mammografi kombinerad med halvårsvis läkarundersökningar. De 109 kvinnor som hade mammografiskt svårbedömda bröst fick också genomgå MRI. Hos diagnostiserade cancerfall var andelen i axillen körtelnegativa lägre i denna studiegrupp än hos kontroller med symtomatiskt upptäckt cancer (81 % mot 46 %) [112]. I en annan holländsk studie sågs en tendens till mer körtelpositiva fall och intervallcancrar bland BRCA-mutationspositiva fall jämfört med mutationsnegativa kvinnor, detta gällde även kvinnor som var under 40 vid diagnostillfället [113]. I en amerikansk studie av 251 mutationsbärare som erhållit onkognetisk rådgivning hade två av 29 kvinnor som valde profylaktisk mastektomi direkt ockult cancer peroperativt, Röntgenologisk screening upptäckte sex bröstcancrar, varav fem var i stadium 0-1. Sex intervallcancrar upptäcktes mellan screeningundersökningarna, fyra av dessa var i stadium 1. Ingen tumör upptäcktes i stadium 3-4 [114]. Riskreducerande kirurgi Riskreducerande eller profylaktisk kirurgi innebär vanligen mastektomi med omedelbar rekonstruktion. Risken för bröstcancer är relaterad till bl a bröstkörtelmassan och i en studie har man också visat att reduktion av bröstkörtelmassan minskade risken för bröstcancer framför allt bland kvinnor som vid bröstoperationen var över 40-50 år [115]. Retrospektiva data talar för att man vid profylaktisk mastektomi hos friska kvinnor reducerar bröstcancerrisken med minst 90 %. Detta torde gälla både BRCA1och BRCA2-mutationsbärare 14

liksom individer med en på epidemiologisk grund definierad riskökning [116] [117] [118]. Troligen är riskreduktionen större vid användning av en maximalt bröstvävnadsreducerande teknik till skillnad från om man utför en subkutan mastektomi där en icke obetydlig bröstvävnadsrest blir kvar i anslutning till mamillen. Vid kontralateral mastektomi hos kvinnor som tidigare är opererade för bröstcancer ses på samma sätt relativa riskredukationer på minst 90 % avseende ipsilaterala återfall, men ingen säker överlevnadsvinst [119]. Absolut individuell vinst avseende bröstcancerincidens var i denna situation i en studie större hos premenopausala än hos postmenopausala kvinnor [120]. Två studier visar att ooforektomi, som kan vara aktuell som profylax mot ovarialcancer, minskar risken för bröstcancer bland kvinnor med BRCA1- och BRCA2-mutationer. Den ena retrospektiva studien visade en relativ riskreduktion avseende bröstcancer om 53 % [121], den andra, som var en prospektiv kohortstudie visade på en 75 % minskning i bröstcancerincidensen efter en riskreducerade oophorectomi [122]. Man har i simulerade modeller försökt beräkna effekten av olika interventioner. Resultatet är beroende på vilka grundantaganden man gör i simuleringen. I sådana modeller har man beräknat överlevnadsvinsten till 2-8 år för en mutationbärare som opererar bort sina friska bröst [123], eller 6-11 år hos en kvinna med en BRCA1 mutation som opererar bort brösten vid 30 och äggstockarna vid 40 [124]. Simuleringar av detta slag kan inte ersätta observationella studier, men de kan ge oss en uppfattning om vilka effekter man kan förvänta sig t ex genom att förlägga olika ingrepp vid olika ålder hos riskindividerna. Kvinnor med kraftigt ökad risk för bröstcancer bör informeras om möjligheten att genomgå en förebyggande operation för att minimera bröstcancerrisken. Vid detta ingrepp avlägsnas all synlig bröstkörtelvävnad och nya bröst byggs upp plastikkirurgiskt. Operationsmetoden, är högt specialiserad och har så liten volym i Sverige att den bör centraliseras till ett fåtal centra. Hormonell antikonception och endokrin substitution Effekten av hormonell antikonception är oklar vid hereditärt ökad risk för bröstcancer. Kunskapen hämtas huvudsakligen från studier över cancerfall bland kvinnor med familjeanamnes, som givit osäkra och delvis motstridiga resultat [5] [125]. Inga data finns som anger risker vid bruk av moderna p-piller. Det finns en liten studie talande för att p-pillerbruk minskar risken för ovarialcancer vid BRCA1-mutation utan att nämnvärt påverka risken för bröstcancer [126]. En studie av BRCA1 och BRCA2 bärare från flera länder antyder att 15

BRCA1 som ätit p-piller före 1975, före 30 års ålder eller under mer än 5 års tid har en något större risk att utveckla bröstcancer än de som inte gjort det [127]. Hormonell substitution efter ooforektomi eller i klimakteriet ökar generellt risken något för bröstcancer. Senare tids forskning talar för att det framför allt är en eventuell gestagen komponent i substitutionen som leder till en riskökning avseende bröstcancer, medan ren östrogenbehandling inte på samma sätt påverkar risken att utveckla bröstcancer. Östrogensubstitution leder dock till en proliferation i endometriet som har en malign potential vilket fordrar speciell uppmärksamhet. Det är dock obekant i vilken utsträckning den ärftliga bröstcancerns penetrans påverkas av hormonell substitution efter klimakteriet. I en svensk studie fann man en lätt riskökning för bröstcancer både bland kvinnor som hade förstagradsanhöriga efter hormonell substitution i klimakteriet med bröstcancer och sådana som saknade sådan familjehistoria [5]. Substitution efter bilateral profylaktisk ooforektomi till ca 50 års ålder har föreslagits [128] eftersom ooforektomi genomförs för att minska risken för ovarialcancer och eftersom tillgängliga data ej talar för att ooforektomi med substitution skulle öka risken för bröstcancer mer än att avstå från ooforektomi [129]. Dokumentansvariga För innehållet i detta dokument ansvarar arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar (medlemmar, se beskrivning i avsnittet allmän översikt ). Huvudansvariga är dr Arne Wallgren Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg, dr Niklas Loman Universitetssjukhuset i Lund och dr Zakaria Einbeigi Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. 16

Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande När skall man misstänka ärftlig bröstcancer? Ärftlig bröstcancer ska misstänkas när familjeanamnesen uppvisar en dominant nedärvning av bröstcancer eventuellt associerad med ovarialcancer, eller det finns en känd bröstcancerassocierad mutation i familjen. Ett sådant anlag kan ärvas via en man och därför kan t ex. farmor och sondotter med bröst- och/eller ovarialcancer antyda ett lika starkt samband som mellan mor och dotter. Andra faktorer som talar för ärftlighet är förekomst i familjen av fall av bröstcancer vid låg ålder <40, bilateral bröstcancer, både bröst och ovarialcancer hos samma person samt manlig bröstcancer. I familjer som inte uppfyller kriterierna för ärftlig bröstcancer, kan det likväl finnas en jämfört med normalpopulationen stegrad bröstcancerrisk (familjär bröstcancer). Den individuella risken kan i dessa familjer uppskattas med hjälp av epidemiologiska modeller t ex den sk. Clausmodellen. Situationer då remiss till onkogenetisk klinik för rådgivning bör övervägas: Tre fall av invasiv bröstcancer hos förstagradssläktingar, eller andragradsläktingar via en man, där minst ett fall varit högst 50 år vid diagnos. Fall av ovarialcancer upp till 60 likställs med bröstcancer upp till 50. Bilateral sjukdom räknas i detta kriterium som två fall. Två fall av invasiv bröstcancer hos förstagradssläktingar, eller andragradsläktingar via en man, där minst ett fall varit högst 40 år vid diagnos. Fall av invasiv bröstcancer upp till 35 års ålder Fall av bröstcancer hos en man Kvinna med både bröst- och äggstockscancer utan hänsyn till ev ytterligare släkthistoria Mutationsscreening Utredningen bör ske vid en cancergenetisk mottagning och mutationsundersökning skall föregås av genetisk utredning och rådgivning. Mutationsundersökningen avser att fastställa om en mutation i BRCA1 eller BRCA2 kan påvisas hos en individ i familjen som genomgått behandling för bröst eller äggstockscancer. Man bör eftersträva att screena den individ som man bedömer mest sannolikt representera en fenotyp förenlig med BRCA1 eller BRCA2, d v s den yngsta kvinnan i familjen med bröstcancer, kvinna med bilateral bröstcancer, kvinna med äggstockscancer, eller man med bröstcancer. Förslag på kriterier att selektera familjer lämpliga för 17

mutationsscreening: Mutationsscreeningen bör omfatta undersökning av BRCA1 och BRCA2s samtliga kodande exoner. Kännedom om familjens etniska eller geografiska ursprung kan göra att man initialt bör fokusera analysen på för den aktuella populationen relevanta foundermutationer. Resultatet av mutationsscreening kan bli: 1) att någon avvikelse i sekvensen hos BRCA1 eller BRCA2 ej kan påvisas, detta fynd utesluter inte att familjens medlemmar kan ha en ärftligt ökad bröstcancerrisk. 2) att man finner en avvikelse som är förenad med en ökad risk att utveckla bröstcancer. I en sådan familj kan presymtomatisk testning erbjudas friska kvinnor. 3) att man finner en sekvensavvikelse med en okänd patogenetisk betydelse. I sådana familjer kan presymtomatisk testning ej erbjudas. I vissa fall kan den molekylärgenetiska utredningen drivas vidare i sådana familjer genom testning av flera familjemedlemmar eller genom andra metoder för att söka stöd för att avvikelsen är eller inte är förenad med en ökad risk. I sådana fall där färskt DNA ej är tillgängligt från någon familjemedlem med tidigare cancer kan man överväga att analysera material från paraffinmaterial taget vid operation. Kvaliteten hos sådant DNA tillåter vanligen endast analys av definierade mutationer, t ex i populationen aktuella foundermutationer. Presymtomatisk testning Om en mutation i BRCA1 eller BRCA2 är känd i familjen kan presymtomatisk testning erbjudas efter noggrann genetisk vägledning för att bättre precisera risken hos en individ. Om molekylärgenetisk undersökning är möjlig, bör sådan erbjudas en kvinna som överväger profylaktisk kirurgi. Uppföljning av kvinnor med ärftligt ökad risk för bröstcancer Ärftlig bröstcancer är ett så vanligt tillstånd att kunskap om handläggningen bör finnas på länssjukhusnivå. Ett cancergenetiskt nätverk, bestående av bröstkirurg, gynekolog och psykosocial resursperson, bör därför finnas i respektive region. Utredningen vid en cancergenetisk mottagning kan leda till någon av följande riskbedömningar: 1. a. Ingen misstanke om hereditär cancer, eller endast lätt ökad livstidsrisk (<2 ggr) 18

b. anlagstestad individ från familj med känd mutation i BRCA1 eller BRCA2 som saknar denna. Vid fall enligt 1 är ingen speciell uppföljning motiverad. 2. Enligt familjeutredningen finns en minst fördubblad livstidsrisk för bröstcancer baserad på epidemiologiska data, eller ett dominant nedärvningsmönster misstänks efter släktutredningen. Mutationsundersökning är ej indicerad, det finns ingen individ lämplig för testning, eller ingen mutation har påvisats med tillgängliga metoder. Livstidsrisken att drabbas av bröstcancer är i dessa familjer för kvinnor 20-40 %. Vid fall enligt 2 är rekommendationer om utökade kontroller aktuella. Information om riskreducerande kirurgi kan vara indicerad i vissa familjer. 3 Mutationsanalys har visat sjukdomsassocierad sekvensavvikelse i BRCA1 eller BRCA2 hos individen. Livstidsrisken kan bedömas till ca 50-80 %. Vid fall enligt 3 är rekommendationer om kontroller aktuella liksom information om möjliga riskreducerande kirurgiska åtgärder. Sammanfattning av åtgärder vid risker överstigande 20% 1. Uppföljning och kontroll Start ca 5 år före yngsta fall eller om familjen är liten från ca 25-30 års ålder. Kvinnan bör erbjudas: Årlig bröstpalpation. Egenundersökningsteknik kan läras ut. Mammografi 1 gång per år Ultraljud kan användas i tillägg till mammografi ifall mammografören anser att en ultraljudsundersökning skulle förbättra de diagnostiska möjligheterna, t ex vid ett mammografiskt tätt och svårbedömt bröstparenchym. Bröstscreening med ultraljud och MRI bör f ö i detta sammanhang betraktas som experimentella undersökningar, som bör utvärderas som alternativ eller komplement till mammografi. För alla BRCA1-bärare; och BRCA2-bärare rekommenderas dessutom: 19

Ovarialundersökning enligt programmet för ärftlig ovarialcancer. 2 Riskreducerande kirurgi Denna åtgärd är aktuellt framför allt för mutationsbärare men kan även vara det för kvinnor som har 50 % risk att ha ärvt en högpenetrant gen, i familj där ingen mutation kunnat påvisas. Härvid kan ingrepp såväl i bröst (bilateral total mastektomi med rekonstruktion), som äggstockar (i första hand laparoskopisk salpingooforektomi) övervägas. Operationer av dessa kvinnor bör centraliseras till få kliniker. Beslutet bör föregås av konsultation med ett team vari ingår genetiker, onkolog, kirurg, plastikkirurg, liksom kurator/psykolog. Frågeställningar rörande hormonell substitution är vanliga. En noggrann information bör ges där möjliga risker och möjlig nytta diskuteras. Substitution efter bilateral profylaktisk ooforektomi fram till ca 50 års ålder kan rekommenderas liksom efter bilateral profylaktisk mastektomi, oavsett ålder 20

Referenser: 1. Lichtenstein, P., et al., Environmental and heritable factors in the causation of cancer-- analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med, 2000. 343(2): p. 78-85. 2. Collaborative, G.o.H.F.i.B.C., Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Collaborative Group on Hormona l Factors in Breast Cancer. Lancet, 1996. 347(9017): p. 1713-27. 3. Collaborative, G.o.H.F.i.B.C., Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet, 1997. 350(9084): p. 1047-59. 4. Collaborative, G.o.H.F.i.B.C., Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet, 2001. 358(9291): p. 1389-99. 5. Magnusson, C., et al., Association of family history and other risk factors with breast cancer risk (Sweden). Cancer Causes Control, 1998. 9(3): p. 259-67. 6. Loman, N., et al., Family history of breast and ovarian cancers and BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based series of early-onset breast cancer. J Natl Cancer Inst, 2001. 93(16): p. 1215-23. 7. Olsson, H., et al., Population-based cohort investigations of the risk for malignant tumors in first-degree relatives and wives of men with breast cancer. Cancer, 1993. 71(4): p. 1273-8. 8. Pharoah, P.D., et al., Family history and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer, 1997. 71(5): p. 800-9. 9. Anderson, H., et al., Familial breast and ovarian cancer: a Swedish population-based register study. Am J Epidemiol, 2000. 152(12): p. 1154-63. 10. Claus, E.B., N.J. Risch, and W.D. Thompson, Age at onset as an indicator of familial risk of breast cancer. Am J Epidemiol, 1990. 131(6): p. 961-72. 11. Claus, E.B., et al., The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer. Cancer, 1996. 77(11): p. 2318-24. 12. Vahteristo, P., et al., A CHEK2 genetic variant contributing to a substantial fraction of familial breast cancer. Am J Hum Genet, 2002. 71(2): p. 432-8. 13. Meijers Heijboer, H., et al., Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2(*)1100delC in noncarriers of BRCA1 o r BRCA2 mutations. Nat Genet, 2002. 31(1): p. 55-9. 14. Olsen, J.H., et al., Cancer in patients with ataxia-telangiectasia and in their relatives in the nordic countries. J Natl Cancer Inst, 2001. 93(2): p. 121-7. 15. Antoniou, A.C., et al., Evidence for further breast cancer susceptibility genes in addition to BRCA1 and BRCA2 in a population-based study. Genet Epidemiol, 2001. 21(1): p. 1-18. 16. Miki, Y., et al., A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science, 1994. 266(5182): p. 66-71. 17. Wooster, R., et al., Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature, 1995. 378(6559): p. 789-92. 18. Tavtigian, S.V., et al., The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds. Nat Genet, 1996. 12(3): p. 333-7. 21

19. Serova, O.M., et al., Mutations in BRCA1 and BRCA2 in breast cancer families: are there more breast cancer-susceptibility genes? Am J Hum Genet, 1997. 60(3): p. 486-95. 20. Hakansson, S., et al., Moderate frequency of BRCA1 and BRCA2 germ-line mutations in Scandinavian familial breast cancer. Am J Hum Genet, 1997. 60(5): p. 1068-78. 21. Zuppan, P., et al., Possible linkage of the estrogen receptor gene to breast cancer in a family with late-onset disease. Am J Hum Genet, 1991. 48(6): p. 1065-8. 22. Kerangueven, F., et al., Loss of heterozygosity and linkage analysis in breast carcinoma: indication for a putative third susceptibility gene on the short arm of chromosome 8. Oncogene, 1995. 10(5): p. 1023-6. 23. Seitz, S., et al., Strong indication for a breast cancer susceptibility gene on chromosome 8p12- p22: linkage analysis in German breast cancer families. Oncogene, 1997. 14(6): p. 741-3. 24. Kainu, T., et al., Somatic deletions in hereditary breast cancers implicate 13q21 as a putative novel breast cancer susceptibility locus. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000. 97(17): p. 9603-8. 25. Varley, J.M., D.G. Evans, and J.M. Birch, Li-Fraumeni syndrome--a molecular and clinical review. Br J Cancer, 1997. 76(1): p. 1-14. 26. Birch, J.M., et al., Relative frequency and morphology of cancers in carriers of germline TP53 mutations. Oncogene, 2001. 20(34): p. 4621-8. 27. Malkin, D., et al., Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science, 1990. 250(4985): p. 1233-8. 28. Borresen, A.L., et al., Screening for germ line TP53 mutations in breast cancer patients. Cancer Res, 1992. 52(11): p. 3234-6. 29. Prosser, J., et al., Constitutional p53 mutation in a non-li-fraumeni cancer family. Br J Cancer, 1992. 65(4): p. 527-8. 30. Sidransky, D., et al., Inherited p53 gene mutations in breast cancer. Cancer Res, 1992. 52(10): p. 2984-6. 31. Pharoah, P.D., P. Guilford, and C. Caldas, Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology, 2001. 121(6): p. 1348-53. 32. Salahshor, S., et al., Low frequency of E-cadherin alterations in familial breast cancer. Breast Cancer Res, 2001. 3(3): p. 199-207. 33. Borg, A., et al., High frequency of multiple melanomas and breast and pancreas carcinomas in CDKN2A mutation-positive melanoma families. J Natl Cancer Inst, 2000. 92(15): p. 1260-6. 34. Liaw, D., et al., Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet, 1997. 16(1): p. 64-7. 35. Chen, J., P. Lindblom, and A. Lindblom, A study of the PTEN/MMAC1 gene in 136 breast cancer families. Hum Genet, 1998. 102(1): p. 124-5. 36. Hemminki, A., et al., A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature, 1998. 391(6663): p. 184-7. 37. Thai, T.H., et al., Mutations in the BRCA1-associated RING domain (BARD1) gene in primary breast, ovarian and uterine cancers. Hum Mol Genet, 1998. 7(2): p. 195-202. 38. Kato, M., et al., Identification of Rad51 alteration in patients with bilateral breast cancer. J Hum Genet, 2000. 45(3): p. 133-7. 39. Cantor, S.B., et al., BACH1, a novel helicase-like protein, interacts directly with BRCA1 and contributes to its DNA repair function. Cell, 2001. 105(1): p. 149-60. 40. Antoniou, A., et al., Average risks of breast and ovarian cancer associated with mutations in BRCA1 or BRCA2 detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet, 2003. 22

41. Thorlacius, S., et al., A single BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with varied cancer phenotypes. Nat Genet, 1996. 13(1): p. 117-9. 42. Thorlacius, S., et al., Study of a single BRCA2 mutation with high carrier frequency in a small population. Am J Hum Genet, 1997. 60(5): p. 1079-84. 43. Vehmanen, P., et al., Low proportion of BRCA1 and BRCA2 mutations in Finnish breast cancer families: evidence for additional susceptibility genes. Hum Mol Genet, 1997. 6(13): p. 2309-15. 44. Einbeigi, Z., et al., A founder mutation of the BRCA1 gene in Western Sweden associated with a high incidence of breast and ovarian cancer. Eur J Cancer, 2001. 37(15): p. 1904-9. 45. Chen, J., et al., BRCA2 germline mutations in Swedish breast cancer families. Eur J Hum Genet, 1998. 6(2): p. 134-9. 46. Zelada-Hedman, M., et al., A screening for BRCA1 mutations in breast and breast-ovarian cancer families from the Stockholm region. Cancer Res, 1997. 57(12): p. 2474-7. 47. Einbeigi, Z., Hereditary breast and ovarian cancer in Western Sweden - with a special focus on BRCA1 3171ins5 mutation, in Dept of Oncology. 2004, Gothenburg University: Gothenburg. p. 51. 48. Ford, D., D.F. Easton, and J. Peto, Estimates of the gene frequency o f BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. Am J Hum Genet, 1995. 57(6): p. 1457-62. 49. Whittemore, A.S., Risk of breast cancer in carriers of BRCA gene mutations. N Engl J Med, 1997. 337(11): p. 788-9. 50. Peto, J., et al., Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer. J Natl Cancer Inst, 1999. 91(11): p. 943-9. 51. Struewing, J.P., et al., The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med, 1997. 336(20): p. 1401-8. 52. Easton, D.F., D. Ford, and D.T. Bishop, Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1- mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet, 1995. 56(1): p. 265-71. 53. Ford, D., et al., Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet, 1998. 62(3): p. 676-89. 54. Anglian, B.C.S.G., Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based series of breast cancer cases. Br J Cancer, 2000. 83(10): p. 1301-8. 55. Thorlacius, S., et al., Population-based study of risk of breast cancer in carriers of BRCA2 mutation. Lancet, 1998. 352(9137): p. 1337-9. 56. King, M.C., J.H. Marks, and J.B. Mandell, Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science, 2003. 302(5645): p. 643-6. 57. Bandera, C.A., et al., BRCA1 gene mutations in women with papillary serous carcinoma of the peritoneum. Obstet Gynecol, 1998. 92(4 Pt 1): p. 596-600. 58. Brose, M.S., et al., Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. J Natl Cancer Inst, 2002. 94(18): p. 1365-72. 59. Thompson, D. and D.F. Easton, Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst, 2002. 94(18): p. 1358-65. 60. Couch, F.J., et al., BRCA2 germline mutations in male breast cancer cases and breast cancer families. Nat Genet, 1996. 13(1): p. 123-5. 61. Haraldsson, K., et al., BRCA2 germ-line mutations are frequent in male breast cancer patients without a family history of the disease. Cancer Res, 1998. 58(7): p. 1367-71. 62. Friedman, L.S., et al., Mutation analysis of BRCA1 and BRCA2 in a male breas t cancer population. Am J Hum Genet, 1997. 60(2): p. 313-9. 23