Bilaga 4 MUCOSALA MELANOM

Bilaga 4 MUCOSALA MELANOM Sammanställt av Boel Ragnarsson-Olding Mukosala melanom 1. Bakgrund Mukosala maligna melanom (MMM) är definitionsmässigt tumörer som utgår från slemhinnor, men oftast inkluderas även intilliggande yta, d.v.s. hårlös icke sol-exponerad hud ( glabrous skin ) som t.ex. i vulva, delar av näshålan, glans penis och distala delen av analkanalen. MMM är generellt sett sällsynta. Det har publicerats åtskilliga kasuistiska rapporter och små serier av MMM baserade på lokala register och material från enskilda större sjukhus men få internationella, populationsbaserade undersökningar. I en svenskt populationsbaserad patientserie från det nationella cancerregistret 1960 2009 ingick 56 706 patienter med melanom (exklusive ögonmelanom) varav 2,1 procent var mukosala (Tabell 1). Frekvensordningen av engagerade organ var: 44,9 procent i kvinnliga genitalia (huvudsakligen vulva), 26,7 procent i anus rektum och 26,7 procent i huvud- och halsregionen (näs- och munhåla). I ett amerikanskt patientmaterial på 84 836 melanom från National Cancer Data Base i USA under tiden 1985 1994, var 1,3 procent mukosala med annan frekvensordning: 55,4 procent i huvud- och halsregionen, 23,8 procent i anus rektum och 18 procent i kvinnliga genitalia (huvudsakligen vulva) (1). Jämförelser mellan hudmelanom och MMM har visat skillnader beskrivna i olika publikationer och översiktligt redovisade i Tabell 2. Medelålder vid tumördebut är högre vid MMM än vid hudmelanom, med undantag av lentigo maligna melanom (LMM) som är vanligast hos äldre. MMM anges ofta (50 80 procent) visa metastasering redan vid primär diagnos, i svenska material dock betydligt mer sällan (8 48 procent) (2-4). Många patienter får dock metastasering inom ett år efter diagnos, vilket talar för tidigare mikrometastasering. Metastaseringen är ofta direkt hematogen. För MMM finns ingen konsensus om stadieindelning. Ibland har man följt en tregradig skala där stadie I avser melanom avgränsade till primärtumören med eller utan satelliter, stadie II visar spridning till regionala lymfkörtlar och/eller in-transitmetastaser och stadie III avser spridning utanför de regionala lymfkörtlarna (disseminerad tumörsjukdom). Nackdelen med detta system är att hög- och lågriskpatienter inte kan urskiljas i stadie I. Man har också försökt använda AJCC-2002-klassifikationen för hudmelanom på MMM. Man har då givetvis inte kunnat använda Clarks nivåer av anatomiska skäl eftersom bindvävsskiktningen submuköst skiljer sig från den subepidermala. I den nyligen antagna 7:e editionen av AJCC 2009- klassifikationen har invasionsdjupet enligt Clark ersatts med mitosförekomst (per mm 2 ) i tumören. Detta innebär att AJCC:s indelning eventuellt kan användas också på MMM, men ännu finns ingen utvärdering. Det finns ett nytt kapitel i AJCC med fokus på stadieindelning av MMM inom huvud-och halsregionen och klassifikationen har i en retrospektiv studie på MMM i huvudoch halsregionen bedömts vara användbar (5,6). På kvinnliga genitala melanom har ibland använts den stadieindelning som föreslagits av International Federation of Gynecology and

Obstetrics (FIGO). Denna är dock olämplig vid melanom eftersom den är skapad enbart för skivepitelcancer som har en helt annorlunda biologi och ett annat växtsätt än melanom. Histopatologin domineras av mukosala lentiginösa melanom (MLM), identisk med ALM vid hudmelanom, följt av NM och SSM dvs. en frekvensordning helt annorlunda den vid hudmelanom (Tabell 2). Etiologin till MMM är okänd. MMM har en signifikant lägre frekvens av mutationer i BRAF- och NRAS-generna jämfört med hudmelanom (7-10). Skillnaden har satts i samband med en mutagen effekt av UV-bestrålning på solexponerad hud, något som givetvis saknas i slemhinnor. Det finns dock en högre frekvens av mutationer i KIT-genen och ett ökat antal genkopior i MMM, framför allt i vulvamelanom jämfört med hudmelanom (Tabell 2) (11-14). Detta har öppnat vägen för behandlingsförsök med imatinib och andra tyrosin kinase-inhibitorer. Behandlingsframgång har rapporterats i enstaka fall, men inga större sammanställningar har hittills publicerats (15,16). Förstadier till MMM är okända. Nevi och melanos är alltid ett observandum men i majoriteten av fallen bedöms tumören vara de novo-melanom. Inga riskfaktorer finns identifierade. Behandling av samtliga MMM finns publicerade i små retrospektiva studier samt en liten prospektiv studie (vulvamelanom). Det finns inga randomiserade studier på grund av sjukdomens sällsynthet. Patienterna är oftast inte systematiskt behandlade och uppföljda. Evidensnivåerna är därför låga (III-IV) och rekommendationsgraderna (C-D) bör därför användas med försiktighet. För samtliga MMM saknas data för behandling av lokoregionala lymfkörtlar. Elektiv lymfkörtelutrymning har inte visat sig förbättra överlevnaden. Portvaktskörtelbiopsi (Sentinel node biopsi, SNB) har rapporterats i mycket små MMM-grupper men ingen utvärdering av större material ifråga om terapeutisk effekt och prognos av SNB har publicerats. I väntan på en sådan utvärdering rekommenderas därför för närvarande enbart terapeutisk lymfkörtelutrymning. Det finns sparsamt med specifika data om behandling av generaliserat MMM. Metastaserande sjukdom uppvisar i allmänhet likheter med och behandlas som metastaserande hudmelanom. KIT-genen bör analyseras för behandlingsstudie med tyrosinkinashämmare. Det finns inte något vetenskapligt underlag eller konsensus för hur man bör följa dessa MMMpatienter efter initial diagnos och behandling. Förslag till uppföljning av samtliga MMM: På grund av den höga risken för återfall rekommenderas kontroll var tredje månad de första tre åren med varannan kontroll på opererande klinik och varannan på onkologklinik. Vid återfallsfrihet följs patienten under 5 år. 2. MMM i huvud- och halsregionen 2.1 Bakgrund I en nyligen sammanställd svensk populationsbaserad konsekutiv serie av 156 patienter åren 1960 2000 syntes en signifikant incidensökning hos båda könen, men med den snabbaste ökningen hos männen (2). Kvinnorna var dock signifikant överrepresenterade (55 procent) jämfört med männen (45 procent). Incidensökningen och könsfördelningen skiljer sig från

internationella rapporter, men populationsbaserade studier av dessa tumörer är sällsynta (6,17). Medianåldern i Sverige vid diagnostillfället var 72 år. I den svenska studien engagerade 44 procent av melanomen näshålan, 23 procent paranasal sinus och cirka 20 procent både näshåla och paranasal sinus (okänd primär lokalisation 13 procent). Majoriteten av tumörerna, 71 procent, var amelanotiska och 35 procent polypösa, vilket primärt försvårade den kliniska diagnosen. I 93 procent av fallen var sjukdomen lokal men avancerad. Spridning till regionala lymfkörtlar var ovanlig primärt (drygt 3 procent) men så var fallet även vid senare lokalt återfall eller generalisering. De vanligaste första symtomen var nästäppa eller näsblödning. Nästan alla övriga MMM i huvud- och halsregionen är lokaliserade till munhålan. Det är extremt sällsynt med primära MMM i esophagus och innerörat. 2.2 Behandling På grund av tumörens sällsynthet är riktlinjerna för behandling inte väl etablerade. Patienterna bör diskuteras vid en multidisciplinär konferens och man kan här diskutera centraliserad behandling. Den grundläggande kirurgiska målsättningen är komplett kirurgisk excision med erhållande av fria resektionsränder, men p.g.a. den komplicerade anatomin kan detta ibland vara svårt att uppnå utan destruktiva eller handikappande resultat. För närvarande rekommenderas enbart terapeutisk lymfkörtelutrymning. Det finns enstaka anekdotiska rapporter av portvaktskörteldissektion men ingen utvärdering av större material ifråga om terapeutisk effekt och prognos. Fullständig fjärrmetastasutredning bör utföras före val av kirurgisk metod, för att undvika ett metodval som medför ett destruktivt, handikappande resultat hos patienter med redan inträffad generaliserad sjukdom. Nyttan av postoperativ strålbehandling för patienter som har genomgått en fullständig resektion är kontroversiell men har i vissa studier bedöms minska risken för lokala återfall (18,19). Andra studier har inte funnit en sådan effekt (20). Strålbehandling bedöms dock vara till nytta för patienter med kvarstående sjukdom eller med avsaknad av adekvat resektionsmarginal. 2.3 Prognos 5-årsöverlevnaden är låg (20 till 31 procent) (2,6,17). Kvinnor visade en signifikant bättre överlevnad än män i det svenska materialet. Anledningen är okänd. 2.4 Uppföljning av patienter behandlade för MMM i huvud- och halsregionen Det saknas vetenskapligt underlag för hur man bör följa MMM-patienter efter initial diagnos och behandling. Det finns för närvarande inte heller någon konsensus om uppföljningen. På grund av den höga risken för återfall rekommenderas de första tre åren kontroll var 3:e månad med varannan kontroll på opererande klinik och varannan på onkologklinik. Vid återfallsfrihet följs patienten under 5 år.

2.5 Rekommendationer Rekommendationerna för primär behandling baseras på ett begränsat antal retrospektiva serier med stor potential för bias p.g.a. patientselektion och heterogen behandling och uppföljning. Patienter bör remitteras till en specialistenhet med erfarenhet av MMM inom huvud- och halsregionen. Komplett kirurgisk excision med erhållande av fria resektionsränder är den grundläggande kirurgiska målsättningen. Fjärrmetastasutredning bör utföras före val av kirurgisk metod. Postoperativ strålbehandling rekommenderas. Enbart terapeutisk lymfkörtelutrymning rekommenderas. Behandlingen av den generaliserade sjukdomen bör vara densamma som behandlingen av hudmelanom. Analys av KIT-genen bör utföras. Vården av patienter med SNMM bör utföras av ett multidisciplinärt team med erfarenhet av behandling av dessa patienter. För dessa rekommendationer gäller Evidensnivå III samt Rekommendationsgrad C. 3. Ano-rektala melanom (ARM) inklusive perianala. 3.1 Bakgrund En svensk populationsbaserad konsekutiv serie av 251 patienter 1960 1999 visade en signifikant högre incidens hos kvinnor än hos män (21). Liknande siffror har rapporterats från USA men populationsbaserade studier av dessa tumörer är sällsynta (22,23). Incidensen är stabil eller i stigande. Ålder vid diagnos är oftast över 60 år. I det svenska materialet var ARM fördelade på: 54 procent i enbart analkanalen, 24 procent i både analkanal och distala rektum, 10 procent i anus och perianal hud och 11 procent med okänd primär lokalisation. Sjukdomen var vid diagnos lokal i 52 71 procent, visade regional spridning i 15 22 procent och var generaliserad i 8 33 procent av fallen (4,22,24). Det första symtomet var ofta en blödning. Kliniska fyndet var ofta en amelanotisk polyp, hemmoroidliknande förändring eller amelanotisk tumör, vilket tillsammans med tumörens ovanlighet primärt försvårade den kliniska diagnosen. Det var mycket ovanligt att patienten noterat ett tillväxande nevus. 3.2 Behandling. På grund av tumörens sällsynthet saknas väl etablerade riktlinjer för behandling. Patienterna bör diskuteras vid en multidisciplinär konferens och man kan här diskutera centraliserad behandling. Traditionellt har abdomino-perineal resektion (APR) rekommenderats som primärbehandling men avsaknad av överlevnadsvinst och risk för komplikationer har gjort att man allt oftare använder sfinkterbevarande kirurgi med bred lokal excision med fria resektionsränder (25) (Tabell 3). Man finner en högre grad av lokal kontroll för patienter som genomgått APR, men ingen överlevnadsskillnad. Cirka en tredjedel av patienterna med primärt (icke-metastaserande) ARM anses behöva genomgå APR för att få en komplett resektion. Anmärkningsvärt är att man sällan

anger den kliniska och/eller histologiska marginalen vid excisionen. Fria resektionsmarginaler, oavsett operationsmetod, är det enda som signifikant förbättrar 5-årsöverlevnaden (4). The Australian guidelines for the management of anorectal melanoma rekommenderar sfinkter bevarande radikal excision i de flesta fall. Förutom MR pelvis bör fullständig fjärrmetastasutredning med t.ex. PET/CT utföras före val av kirurgisk metod. ARM metastaserar vanligen till inguinala lymfkörtlar, medan metastasering till bäckenkörtlar är ovanlig. Vid påvisad körtelmetastasering rekommenderas terapeutisk utrymning. portvaktskörtelbiopsi (SNB) har utförts på ett litet antal fall men det finns ingen utvärdering av större material ifråga om terapeutisk effekt och prognos. Postoperativ strålbehandling har diskuterats men rapporterna är motsägelsefulla (26) och kontrollerade studier saknas. I en studie (27) med 23 patienter behandlade med sfinkterbevarande lokal excision följt av strålbehandling fick ingen patient loko-regionalt recidiv. I dessa fall förelåg dock mikroskopiskt fria marginaler innan strålbehandlingen. 3.3 Uppföljning Det saknas vetenskapligt underlag för hur man bör följa ARM-patienter efter initial diagnos och behandling. Det finns för närvarande ingen konsensus om uppföljning. På grund av den höga risken för återfall rekommenderas de första tre åren kontroll var 3:e månad med varannan kontroll på opererande klinik och varannan på onkologklinik. Vid återfallsfrihet följs patienten under 5 år. 3.4 Prognos Cirka hälften av patienterna avlider under det första året efter diagnos (21,22). Total 5- årsöverlevnad är 15 22 procent. Kvinnor har bättre 5-årsöverlevnad än män. Anledningen är okänd. 3.5 Rekommendationer Rekommendationer för primär behandling baseras på ett begränsat antal retrospektiva serier med stor potential för bias p.g.a. patientselektion och heterogen behandling och uppföljning. Trots allt är resultaten från dessa studier likartade. Det primära melanomet i anorektala regionen bör, i de flesta fall, genomgå lokalt radikal excision. APR är endast indicerat för patienter vars primärtumör inte går att operera med ett begränsat förfarande. Enbart terapeutisk lymfkörtelutrymning rekommenderas vid påvisad metastasering. Fjärrmetastasutredning bör utföras före val av kirurgisk metod. Kirurgisk intervention vid lokalt återfall kan ge god lindring för patienten. Betydelsen av radioterapi (RT) hos patienter med ej adekvata marginaler efter en bred lokal excision eller APR är okänd men RT bör övervägas. Behandlingen av den generaliserade sjukdomen bör vara densamma som behandlingen av hudmelanom. KIT-genen bör analyseras.

Vården av patienter med ARM bör utföras av ett multidisciplinärt team med erfarenhet av behandling av dessa patienter. För dessa rekommendationer gäller Evidensnivå III samt Rekommendationsgrad C. 4. Vulvamelanom 4.1 Bakgrund Vulvamelanom är i Sverige det vanligaste slemhinnemelanomet (Tabell I). Under perioden 1960 1984 minskade incidensen från 0,27 till 0,14 per 10 5 kvinnor men därefter är incidensen oförändrad, liknande internationella rapporter (28-30). Den svenska incidensen är dock fortfarande något högre än dessa. I Sverige utgör vulvamelanom cirka 7 procent (1960 2005) av alla vulvamaligniteter. Vulvamelanom förekommer oftast hos äldre kvinnor där 75 procent är över 60 år vid diagnostillfället. I en svensk undersökning av 219 patienter var 31 procent av melanomen lokaliserade till labia majora varav majoriteten till den mediala hårlösa delen, 19 procent till labia minora, 31 procent till klitoris, 11 procent periuretralt och 5 procent till introitus vaginae (31). Histologiskt var 49 procent av melanomen lokaliserade till glabrous skin, 38 procent till övergången mellan glabrous skin och hårbevuxen hud på labium majus och endast 13 procent enbart till den hårbevuxna huden på labium majus. Fördelningen av majoriteten av melanomen till den centrala delen av vulva stämmer med internationella rapporter. Nästan 40 procent av tumörerna uppvisar klinisk eller makroskopisk ulceration och de är vid diagnostillfället oftast tjocka; 35 68 procent i den svenska serien uppvisande en tjocklek på över 3 mm med de tjockaste tumörerna lokaliserade till klitoris och den centrala delen av vulva. 35 procent av tumörerna hade en polyp-liknande form och cirka 30 procent visade en makroskopisk amelanos vilket tillsammans primärt försvårar rätt klinisk diagnos. Internationellt anges att de regionala inguinala lymfkörtlarna är involverade hos upp till en tredjedel av patienterna vid diagnostillfället och att cirka 25 procent av patienterna har generaliserad sjukdom vid diagnostillfället. Dessa siffror är något lägre i det svenska materialet. De flesta patienter noterar som första symtom en blödning, en amelanotisk polyp eller knöl. Klåda eller smärta är mindre vanliga debutsymtom. Det var ovanligt att patienten noterat ett tillväxande nevus. 4.2 Behandling På grund av tumörens sällsynthet saknas väl etablerade riktlinjer för behandling. Patienterna bör diskuteras vid en multidisciplinär konferens och man kan här diskutera centraliserad behandling. Kirurgi är den grundläggande behandlingen av vulvamelanom. Det finns inte mycket underlag för generella rekommendationer. Det finns retrospektiva studier, men de inkluderar oftast patienter i olika kliniska stadier. Dessutom finns en liten prospektiv studie. På grund av sjukdomens sällsynthet finns inga randomiserade studier som belyser effektiviteten vid olika behandlingsstrategier. Den kirurgiska metodiken har utvecklats från aggressiv kirurgi, t.ex. vulvectomi med bilateral inguinal lymfkörtelutrymning, till en mer begränsad lokal bred excision med resektionsmarginaler fria från tumör. Denna övergång till bred excision har skett eftersom den aggressiva kirurgin inte förbättrar överlevnaden (Tabell 4) utan i stället orsakar ökad morbiditet enligt flera rapporter. I några studier anges dock att man får en större lokal kontroll

med den aggressiva kirurgin. Melanom lokaliserade centralt till klitoris och urethra är dock ofta mycket stora och det kan krävas en mer omfattande kirurgi för att uppnå fria resektionsränder. Anmärkningsvärt är att man i litteraturen sällan anger den kliniska och/eller histopatologiska marginalen på excisionen. I princip rekommenderas en begränsad excision med tumörfria marginaler där marginalstorleken måste baseras på tumörens läge och de anatomiska förhållandena men det är önskvärt med en fri marginal på minst 10 mm. Ett dilemma är att den centrala delen av vulva har minimal submukös fettväv vilket gör det svårt att åstadkomma fria resektionsränder. Förutom MR pelvis bör fullständig fjärrmetastasutredning med t.ex. PET/CT utföras före val av kirurgisk metod. Adjuvant strålbehandling mot tumörområdet kan övervägas om resektionsmarginalerna inte är optimala. Dock medför strålbehandling mot vulva oftast stora biverkningar. De flesta patienter med lokala återfall utvecklar snart en generaliserad sjukdom. Kirurgi vid lokalt recidiverande tumörer medför ingen överlevnadsfördel men kan ofta vara till stor lindring för patienten. Elektiv lymfkörtelutrymning har inte visat sig förbättra resultatet, och är förenad med stor morbiditet. Portvaktskörtelbiopsi har rapporterats i vulvamelanom men det saknas utvärdering av större material ifråga om terapeutisk effekt och prognos. Enbart terapeutisk lymfkörtelutrymning rekommenderas för närvarande. Behandlingen av den generaliserade sjukdomen bör i övrigt vara densamma som behandlingen av hudmelanom. Försök till behandling med imatinib och andra tyrosin kinase-inhibitorer är särskilt aktuella vid vulvamelanom eftersom dessa har en signifikant högre frekvens av KIT-mutationer än andra MMM (14). 4.3 Uppföljning av patienter behandlade för vulvamelanom Det saknas vetenskapligt underlag för hur man bör följa MMM-patienter efter initial diagnos och behandling. Det finns för närvarande ingen konsensus om uppföljning På grund av den höga risken för återfall rekommenderas de första tre åren kontroll var 3:e månad med varannan kontroll på opererande klinik och varannan på onkologklinik. Vid återfallsfrihet följs patienten under 5 år. 4.4 Prognos Sammantaget är prognosen för vulvamelanom dålig, med 27 60 procent 5-årsöverlevnad (29,30,32). 4.4 Rekommendationer Rekommendationerna för behandling baseras på ett begränsat antal retrospektiva serier med stor potential för bias (p.g.a. patientselektion och heterogen behandling och uppföljning) och en liten prospektiv studie. Fullständig fjärrmetastasutredning bör utföras före val av kirurgisk metod. Melanom i vulva hanteras genom bred lokal excision med fria marginaler. En stor tumör, särskilt centralt beläget i vulva, kan dock kräva omfattande kirurgi.

Enbart terapeutisk lymfkörtelutrymning rekommenderas. Kirurgisk intervention vid lokalt återfall kan ge god lindring för patienten. Behandlingen av den generaliserade sjukdomen bör vara densamma som behandlingen av hudmelanom. KIT-genen bör analyseras. Vården av patienter med melanom i vulva bör utföras av ett multidisciplinärt team med erfarenhet av behandling av dessa patienter För dessa rekommendationer gäller Evidensnivå III samt Rekommendationsgrad C. 5 Vaginala melanom Melanom i vagina, cervix uteri och urethra är mycket sällsynt. Av dessa lokalisationer är vagina vanligast. Av tumörerna i vagina växer 70 80 procent i nedre tredjedelen av vagina och majoriteten av patienterna i det svenska materialet hade lokalt avancerad sjukdom vid diagnostillfället och 22 procent hade regional spridning eller generaliserad sjukdom. Medelåldern var 69 år vid diagnos. Den grundläggande kirurgiska målsättningen är komplett kirurgisk excision med fria resektionsränder (33), men oftast krävs då stor extensiv kirurgi. Fullständig fjärrmetastasutredning bör utföras före val av kirurgisk metod. Vid metastasering till regionala lymfkörtlar utförs terapeutisk lymfkörtelutrymning. Risken för lokalt återfall är mycket hög, oavsett omfattningen av kirurgi och/eller strålbehandling, och de flesta patienter avlider i en kombination av lokoregional och generaliserad sjukdom inom en kort tid. Uppföljning av patienter behandlade för MMM i vagina: På grund av den höga risken för återfall rekommenderas de första tre åren kontroll var 3:e månad med varannan kontroll på opererande klinik och varannan på onkologklinik. Vid återfallsfrihet följs patienten under 5 år. Den observerade 5-årsöverlevnaden i Sverige 1960 2005 var drygt 13 procent. Rekommendationer Rekommendationerna för behandling baseras på fallbeskrivningar och ett fåtal små retrospektiva serier. Grundläggande kirurgisk målsättning är komplett kirurgisk excision med fria resektionsränder. Fullständig fjärrmetastasutredning bör utföras före val av kirurgisk metod. Enbart terapeutisk lymfkörtelutrymning rekommenderas. Kirurgisk intervention vid lokalt återfall kan ge god lindring för patienten. Behandlingen av den generaliserade sjukdomen bör vara densamma som behandlingen av hudmelanom. KIT-genen bör analyseras. Vården av patienter med melanom i vagina bör utföras av ett multidisciplinärt team med erfarenhet av behandling av dessa patienter För dessa rekommendationer gäller Evidensnivå IV samt Rekommendationsgrad D.

6 Melanom i de manliga genito-urinvägarna Melanom på de manliga yttre könsorganen och i de nedre urinvägarna är mycket sällsynt. Många patienter har varit medvetna om en redan existerande pigmenterad lesion. Melanomen är nästan alltid lokaliserade till glans penis, d.v.s. glabrous skin och beter sig på liknande sätt som vulvamelanom. Rekommendationerna för behandling baseras på ett mycket begränsat antal små retrospektiva serier med mycket stor potential för bias se tidigare kommentar. Den grundläggande kirurgiska målsättningen är komplett kirurgisk excision med fria resektionsränder. Bred excision med fria resektionsmarginaler snarare än penektomi är lämpligast, om möjligt (34). Fullständig fjärrmetastasutredning bör utföras före val av kirurgisk metod. Vid metastasering till regionala lymfkörtlar utförs terapeutisk lymfkörtelutrymning. Uppföljning av patienter behandlade för MMM på penis: På grund av den höga risken för återfall rekommenderas de första tre åren kontroll var 3:e månad med varannan kontroll på opererande klinik och varannan på onkologklinik. Vid återfallsfrihet följs patienten under 5 år. Den totala överlevnaden är dålig men bättre än för melanom i vulva och vagina. Den observerade 5-årsöverlevnaden i Sverige 1960 1999 var 45 procent. Rekommendationer Rekommendationerna för behandling baseras på fallbeskrivningar och ett fåtal små retrospektiva serier. Grundläggande kirurgisk målsättning är komplett kirurgisk excision med fria resektionsränder, Fullständig fjärrmetastasutredning bör utföras före val av kirurgisk metod. Enbart terapeutisk lymfkörtelutrymning rekommenderas. Kirurgisk intervention vid lokalt återfall kan ge god lindring för patienten. Behandlingen av den generaliserade sjukdomen bör vara densamma som behandlingen av hudmelanom. KIT-genen bör analyseras. Vården av patienter med penis melanom bör utföras av ett multidisciplinärt team med erfarenhet av behandling av dessa patienter För dessa rekommendationer gäller Evidensnivå IV samt Rekommendationsgrad D. Sammanfattning och framtid Det finns goda skäl att prospektivt och konsekutivt samla nationella data om mukosala melanom, genomförda behandlingar och portvaktskörtelbiopsi. På samma sätt bör tumörmaterial sparas för genetiska studier av t.ex. KIT-genen. Möjligheten till randomiserade nationella, nordiska eller internationella studier bör övervägas.

Tabell 1: Kutana och mukosala melanom i Sverige 1960 2009 Lokalisation Totalt antal Män Kvinnor Kutana 56 706 28 722 29 984 Mukosala 1 199 276 923 - Vulva 441-441 - Anus-rektum 320 125 195 - Näshåla 244 104 140 - Munhåla 76 42 34 - Vagina eller cervix 97-97 uteri - Penis 41 41 - - Urethra 21 5 16 Ögonmelanom (3 717) exkluderade Källa: Svenska cancerregistret Tabell 2: Jämförelse kutana och mukosala melanom Kutana Mukosala Medelålder vid 60 år 65 80 år diagnos Stadieindelning AJCC Ingen konsensus, se text Riskfaktorer Solexponering, hereditet, Okända DN Kliniskt amelanotiska 2 8 procent 20 71 procent melanom Histopatologiska subtyper SSM>NM>LMM>ALM MLM (=ALM) >NM>SSM Tumörgenetik KIT-mutationer 5 procent 15 35 procent BRAF-mutationer 50 60 procent <1 procent N-ras-mutationer 11 35 procent 7 procent Källor: Data från Nationella Kvalitetsregistret, avsnitt 6.1. Riskfaktorer, se tabell, avsnitt 6.1. Referenser 7 14,33

Tabell 3: Primär kirurgisk behandling av melanom i anus-rektum Sammanslagen data från 9 publikationer (35) efter 1990, och inkluderande enbart patientserier med mer än 20 patienter med enbart lokal sjukdom. Kirurgisk metod Patienter, N=396 Lokal, bred excision, med eller utan elektiv lymfkörtelutrymning 225 APR, med eller utan elektiv lymfkörtelutrymning 171 Signifikant skillnad mellan grupperna i fråga om Återfall eller återfallsfritt intervall a) Ingen skillnad 5-årsöverlevnad b) Ingen skillnad a) beräknad endast i 4 rapporter b) beräknad endast i 9 rapporter Tabell 4: Primär kirurgisk behandling av melanom i vulva, alla kliniska stadier Sammanslagen data från 11 publikationer (36) inkluderande patient-serier med >20 patienter. Kirurgisk metod Patienter N=554 (100 procent) Lokal bred excision eller 144 (26) hemivulvectomi + lymfkörtelutrymning 53 (10) Vulvectomi 123 (22) + lymfkörtelutrymning 234 (42) Signifikant skillnad mellan grupperna i fråga om Återfallsfritt intervall a Ingen skillnad Överlevnad b Ingen skillnad a) beräknad endast i 3 rapporter b) beräknad endast i 9 rapporter

Referenser 1) Chang, A.E., L.H. Karnell, and H.R. Menck, The National Cancer Data Base report on cutaneous and noncutaneous melanoma: a summary of 84,836 cases from the past decade. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer, 1998. 83(8): p.1664-78. 2) Jangard M, Hansson J, Ragnarsson-Olding B. Primary mucosal malignant melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses - a nationwide study of 186 consecutive Swedish cases 1960-2000. Rhinology, 2013; 51(1):22-30. 3) Ragnarsson-Olding BK, Nilsson BR, Kanter-Lewensohn LR, Lagerlöf B, Ringborg UK. Malignant melanoma of the vulva in a nationwide, 25-year study of 219 Swedish females: predictors of survival. Cancer 1999;86:1285-93. 4) Nilsson PJ and Ragnarsson-Olding BK. Importance of clear resection margins in anorectal malignant melanoma. British Journal of Surgery 2010;97:98 103 5) Edge SE, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A. AJCC Cancer Staging Manual. New York, NY: Springer, 2009. 6) Gal TJ, Silver N, Huang B. Demographics and Treatment Trends in Sinonasal Mucosal Melanoma. Laryngoscope, 2011;121:2026 2033. 7) Jiveskog S, Ragnarsson-Olding B, Platz A, Ringborg U. N-ras mutations are common in melanomas from sun-exposed skin of humans but rare in mucosal membranes or unexposed skin. J Invest Dermatol 1998;111:757 61. 8) Maldonado JL, Fridlyand J, Patel H, Jain AN, Busam K, Kageshita T, et al. Determinants of BRAF mutations in primary melanomas. J Natl Cancer Inst 2003;95:1878 90. 9) Edwards RH, Ward MR, Wu H, Medina CA, Brose MS, Volpe P, et al. Absence of BRAF mutations in UV-protected mucosal melanomas. JMed Genet 2004;41:270 2. 10) Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 2005;353:2135 47. 11) Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol 2006;24:4340 6. 12) Antonescu CR, Busam KJ, Francone TD, Wong GC, Guo T, Agaram NP, et al. L576P KIT mutation in anal melanomas correlates with KIT protein expression and is sensitive to specific kinase inhibition. Int J Cancer 2007;121:257 64. 13) Beadling C, Jacobson-Dunlop E, Hodi FS, Le C, Warrick A, Patterson J, et al. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes. Clin Cancer Res 2008;14:6821 8. 14) Omholt K, Grafström E, Kanter-Lewensohn L, Hansson J, and Ragnarsson-Olding BK. KIT Pathway Alterations in Mucosal Melanomas of the Vulva and Other Sites. Clin Cancer Res, 2011. 17(12);3933-42.

15) Satzger I, Küttler U, Völker B, Schenck F, Kapp A, Gutzmer R. Anal mucosal melanoma with KIT-activating mutation and response to imatinib therapy case report and review of the literature. Dermatology 2010;220:77 81. 16) Guo J, Si L, Flaherty KT, Xu X, Zhu Y, Corless CL, et al. Phase II, Open-labelSingle-Arm Trial of Imatinib Mesylate in Patients With Metastatic Melanoma Harboring c-kit Mutation or Amplification. J Clin Oncol 2011;29:2904-2909 17) Chiu, N.T. and M.A. Weinstock, Melanoma of oronasal mucosa. Population-based analysis of occurrence and mortality. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1996. 122(9): p. 985-8. 18) Nakashima JP, Viegas CM, Fassizoli AL, Rodrigues M, Chamon LAG Silva JHC, et al. Postoperative adjuvant radiation therapy in the treatment of primary head and neck mucosal melanomas. ORL 2008; 70:344 351. 19) Krengli M, Masini L, Kaanders JH. Radiotherapy in the treatment of mucosal melanoma of the upper aerodigestive tract: analysis of 74 cases: a rare cancer network study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65:751 759. 20) Lund VJ, Chisholm EJ, Howard DJ, Wei WI. Sinonasal malignant melanoma: an analysis of 115 cases assessing outcomes of surgery, postoperative radiotherapy and endoscopic resection. Rhinology 2012;50:203-10 21) Ragnarsson-Olding BK, Nilsson PJ, Olding LB & Nilsson BR. Primary ano-rectal malignant melanomas within a population-based national patient series in Sweden during 40 years. Acta Oncologica, 2009; 48: 125-131. 22) Weinstock MA. Epidemiology and prognosis of anorectalmelanoma. Gastroenterology 1993;104:174-8. 23) Cagir B, Whiteford MH, Topham AB, Rakinic J, Fry RD. Changing epidemiology of anorectal melanoma. Dis Colon Rectum 1999;42:1203-8. 24) Kiran RP, Rottoli M, Pokala N, Fazio VW. Long-term Outcomes After Local Excision and Radical Surgery for Anal Melanoma: Data From a Population Database. Dis Colon Rectum 2010; 53: 402 408 25) Bullard KM, Tuttle TM, Rothenberger DA, Madoff RD, Baxter NN, Finne CO et al. Surgical therapy for anorektal melanoma. J Am Coll Surg 2003; 196: 206 211. 26) Moozar KL, Wong CS, Couture J. Anorectal malignant melanoma: treatment with surgery or radiation therapy, or both. Can J Surg 2003; 46: 345 349. 27) Ballo MT, Gershenwald JE, Zagars GK, Lee JE, Mansfield PF, Strom EA, Bedikian AY, et al. Sphincter-sparing local excision and adjuvant radiation for anal-rectal melanoma. J Clin Oncol. 2002;20(23):4555-8.

28) Ragnarsson-Olding B, Johansson H, Rutqvist LE, RingborgU. Malignant melanoma of the vulva and vagina: trends in incidence, age distribution and long-term survival among 245 consecutive cases in Sweden 1960-1984. Cancer 1993; 71:1893-7. 29) Weinstock MA. Malignant melanoma of the vulva and vagina in the United States: patterns of incidence and populationbased estimates of survival. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1225-30. 30) Stang A, Streller B, Eisinger B, Jöckel KH. Population-based incidence rates of malignant melanoma of the vulva in Germany. Gynecol Oncol. 2005;96(1):216-21. 31) Ragnarsson-Olding BK, Kanter-Lewensohn LR, Lagerlöf B, Nilsson BR, Ringborg UK. Malignant melanoma of the vulva in a nationwide, 25-year study of 219 Swedish female: clinical observations and histopathological features. Cancer 1999; 86:1273-84. 32) Verschraegen C, Benjapibal M, SuprakarapongkulW, Levy L, Ross M, Atkinson E, et al. Vulvar melanoma at the M.D. Anderson Cancer Center: 25 years later. Int J Gynecol Cancer 2001; 11: 359-64. 33) Frumovitz M, Etchepareborda M, Sun CC, Soliman PT, Eifel PJ, Levenback CF, Ramirez PT. Primary Malignant Melanoma of the Vagina. Obstetrics & Gynecology 2010;116(6) 1358-1365. 34) van Geel AN, den Bakker MA, Kirkels W, Horenblas S, Kroon BBR, de Wilt JHW, Eggermont AMM, et al. Prognosis of Primary Mucosal Penile Melanoma: A Series of 19 Dutch Patients and 47 Patients from the Literature. Urology 2007;70(1) 143-147 35) Goldman et al 1990, Sweden; Slingluff et al 1990, USA; Brady et al 1995, USA; Roumen et al 1996, Netherlands;Thibault et al 1996, USA; Pessaux et al 2004, France; Yeh et al 2006, USA, Nilsson & Ragnarsson-Olding 2010, Sweden, Kiran RP et al 2010,USA. 36) Prodratz et al. 1983, USA; Davidsson et al. 1987, UK; Rose et al. 1988, USA; Bradgate et al. 1990, UK; Tasseron et al. 1991, Nederländerna; Trimble et al. 1992, USA; Rãber et al. 1996, Tyskland; Scherstroen et al. 1996, Norge; DeMatos et al. 1998, USA; Ragnarsson-Olding et al. 1999, Sverige; Verschraegen et al. 2001, USA.