Morgondagens Alzheimerläkemedel kan man stoppa förlusten av hjärnceller?

Relevanta dokument
ALZHEIMER OCH ANDRA DEMENSSJUKDOMAR

Forskning om diagnos och behandling vid Alzheimers sjukdom

Demens aktuella och framtida läkemedel gör vi nytta med behandlingen medicinskt och ekonomiskt?

Alzheimers. 46 neurologi i sverige nr 2 15

BEHANDLING vid Alzheimers sjukdom, teori och praktik

Åldrande och framtidens äldrevård de senaste forskningsrönen

Demensbehandling - mer än bara piller

Demens, vad vet vi just nu? Om mekanismer och tidig diagnostik vid Alzheimers sjukdom

alzheimer Kunskapsakuten/

Nationella riktlinjer för vård och omsorg vid demenssjukdom

Nationella riktlinjer för vård och omsorg vid demenssjukdom

Alzheimers och andra demenser. Specialist i Neurologi

Kognitiv sjukdom, exemplet Alzheimer

Varför utreda vid misstanke om demenssjukdom:

Stiftelsen Silviahemmet Startade år 1996 Ordförande HMD Silvia

Information om. Reminyl (galantamin)

Om betydelsen av självupplevd kognitiv försämring hos patienter på en minnesmottagning

Demenssjukdomar: sjukdomsbilder, utredning + behandling. ÖL Sibylle Mayer, Minneskliniken SUS Malmö

Information om Reminyl depotkapslar (galantamin)

Finns det kopplingar mellan traumatiska hjärnskador och demens?

BPSD. Behavioural and Psychological Symptoms in Dementia (IPA: International Psychogeriatric Association)

Vilka är de vanligaste demenssjukdomarna och hur skiljer man dem åt?

Demenssjukdomar och ärftlighet

En uppdatering kring forskning och klinik av demenssjukdomarna med särskilt fokus på Alzheimers sjukdom

Proteinklumpar i nervsystemet en mekanism bakom flera sjukdomar

Senaste nytt om Alzheimers sjukdom

Regionala riktlinjer för utredning av patienter med misstänkt ärftlig demens

Symptom, diagnos och läkemedelsbehandling

Hur kan man förebygga demens?

Demenssjukdomar- Alzheimer En del nytt inom forskningen Lars-Olof Wahlund

Demenssjukdomar-Alzheimer En del nytt inom forskningen. Lars-Olof Wahlund Professor NVS-institutionen Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge

Åldrandet får vi alla demenssjukdom på gamla dar?

Spelar fysisk aktivitet någon roll för äldres psykiska tillstånd? Ingvar Karlsson

Sara Ekvall, doktorand Inst. för immunologi, genetik & patologi Uppsala universitet Handledare: Marie-Louise Bondeson & Göran Annerén

Demenssjukdomar. Utredning, behandling, uppföljning. Västra Götalandsregionen

Regionala riktlinjer för utredning av patienter med misstänkt ärftlig demens i Region Skåne

LÄKEMEDELSBEHANDLING VID DEMENSSJUKDOM. Michael Holmér Chefläkare Informationsläkare LMC Region Örebro Län LIVVdag

Livkoranalyser spegeln till hjärnan vid Alzheimer. Kaj Blennow

Demens före 65 år vad är viktigt att veta?

Demenssjukdomar. Utredning, diagnos och behandling Karin Lind

Är ett framtida vaccin mot Alzheimers sjukdom möjligt?

Demenssjukdom. Stöd för dig som har en demenssjukdom och för dina närstående. Sammanställt av Signe Andrén leg. sjuksköterska dr med vetenskap

Helle Wijk. Sahlgrenska Akademin Institutionen för Vårdvetenskap och Hälsa Göteborgs Universitet

Vaskulär demens Vad krävs för diagnosen? Katarina Nägga, Öl, Med Dr Neuropsykiatriska Kliniken Universitetssjukhuset MAS Malmö

Utmaningen men en åldrande befolkningen vilka framsteg görs inom demensforskningen?

Kloka Listan Expertrådet för geriatriska sjukdomar. Stockholms läns läkemedelskommitté

Reliability of Visual Assessment of Medial Temporal Lobe Atrophy

Situationen för yngre med demenssjukdom på Åland 2015 & Huntingtons sjukdom - en översikt

Demens: nutid och framåtblickar. Vesna Jelic Geriatriska kliniken Karolinska universitetssjukhus - Huddinge

Bilaga Läkemedelsbehandling

Demenssjukdomar Översikt, tidig diagnos och behandlingstrategier. Vesna Jelic Geriatriska kliniken Karolinska universitetssjukhus - Huddinge

Alzheimers sjukdom Vaskulär demens. Christer Nilsson Docent, överläkare Minneskliniken Skånes universitetssjukhus

Skallskador och risken för demens, är det visade sambandet kausalt? Peter Nordström, Professor/Överläkare, Enheten för Geriatrik, Umeå Universitet

ALZHEIMER HOS BANANFLUGOR

Erik Stomrud, ST-läkare, med dr, Emmaboda hälsocentral, Enheten för klinisk minnesforskning, SUS. Kriterier: Minnesnedsättning. Sämre jfr med tidigare

KLOKA LISTAN. Expertrådet för geriatriska sjukdomar

Patologiska egenskaper hos proteinerna beta-amyloid och tau och deras påverkan på nervcelldöd vid Alzheimers sjukdom

Demenssjukdomar-Alzheimer En del nytt inom forskningen. Lars-Olof Wahlund Professor NVS-institutionen Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge

Hur verkar passiv vaccinering vid Alzheimers sjukdom?

Röntgenveckan Lars-Olof Wahlund Professor Centrum för Alzheimerforskning NVS Institutionen, Karolinska Institutet

Nationella riktlinjer för vård och omsorg vid demenssjukdom 2010

Läkemedelsbehandling vid Alzheimers sjukdom

Informationsteknik & Alzheimers sjukdom

Demenssjukdomar beskrivning och behandling

Demens på molekylär nivå

Kognitiv svikt vid Parkinson-relaterade sjukdomar

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) jakten på the Holy Grail

Systematiska kunskapsöversikter inom arbetsmiljöområdet. Kjell Torén, Maria Albin och Bengt Järvholm

Familjär hyperkolesterolemi

Inflammation och immunologi - vad en psykiater bör veta Susanne Bejerot, Daniel Eklund, Eva Hesselmark, Mats Humble

Symptomanalys vid demensutredning

Gilenya (fingolimod) Information för dig som ska starta behandling med GILENYA. För fullständig GILENYA information se bipacksedeln eller

Demens State of the art + lite glesbygd

Neuropsykologiskt batteri DTS-studien patienter med MCI vid baseline Baseline 2 år 4 år 6 år 10 år

Läkemedelsupptäckt och utveckling (Drug discovery and development)

Tentamen i Allmän farmakologi, 2 hp

TILL DIG MED HUDMELANOM

Nationella riktlinjer för MS Quality Hotel Ekoxen, Linköping 1 oktober 2014

Hur bra är våra läkemedel vid Alzheimers sjukdom och vad kan vi förvänta oss av morgondagens?

Risk Vad är känt Förebyggande möjligheter

BESLUT 1 (5) Janssen Cilag AB Kontaktperson: Roland Parneving Box SOLLENTUNA SÖKANDE SAKEN. Ansökan inom läkemedelsförmånerna BESLUT

DELOMRÅDEN AV EN OFFENTLIG SAMMANFATTNING

Olika demenstillstånd

Demenssjukdomar: fakta och frågetecken. Lena Kilander överläkare, docent Minnes- och geriatrikmottagningen, Akademiska sjukhuset

KLOKA LISTAN Expertrådet för geriatriska sjukdomar. Stockholms läns läkemedelskommitté

SATS. Swedish Alzheimer Treatment Study. Unik svensk studie

Alzheimers sjukdom diagnostik och behandling och senaste forskningsrönen

Personcentrerad omvårdnad i samverkan problem och möjligheter

BESLUT. Namn Form Styrka Förp. Varunr AIP (SEK) AUP (SEK) Stelara Injektionsvätska, 45 mg Injektionsflaska, , ,00

Medfött långt QT syndrom ärftlig svimning

Läkemedelsprövningar och slutsatser

VASOBRAL, skårad tablett g/1 g av 100 ml. VASOBRAL, oral lösning i en injektionsflaska

Alzheimers sjukdom. Gustava Påhlzon. Bakgrund samt förebyggande åtgärder

02/ BEN-SWE-0057 Broschyr Biologiska & sjukdomar BIOLOGISKA LÄKEMEDEL OCH INFLAMMATORISKA SJUKDOMAR

Acetylkolinesterashämmare vid Alzheimer s sjukdom

Hur effektiv och säker är behandling med monoklonala antikroppar vid Alzheimers sjukdom?

BioArctic meddelar positiva 18 månaders resultat i Fas 2b-studien med BAN2401 i tidig Alzheimers sjukdom

ALZHEIMERS SJUKDOM. Kunskap och stöd för den sjuka och hans anhöriga

Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.

DEMENS. Seminarium för ST-tandläkare i Orofacial medicin. Malin Höglund-Wetter Sjukhustandvården Värmland

Transkript:

THE SAHLGRENSKA ACADEMY INSTITUTE OF NEUROSCIENCE AND PHYSIOLOGY DEPARTMENT OF PSYCHIATRY AND NEUROCHEMISTRY Morgondagens Alzheimerläkemedel kan man stoppa förlusten av hjärnceller? Anne Börjesson Hanson Överläkare, Medicine Doktor Minnesmottagningen Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Dagens demensläkemedel Acetylcholinesterashämmare NMDA-receptor antagonist Tacrin (Cognex) Donepezil (Aricept) Rivastigmin (Exelon) Memantin (Ebixa) Galantamin (Reminyl) Exelon depotplåster Patent slut billiga kopior 1990 1995 2000 2005 2010 2015

Acetylcholinesterashämmare Symtomatisk behandling, full effekt dröjer ofta flera månader: Mer aktiv, förbättrad uppmärksamhet, gladare, mindre oro, återupptar aktiviteter - förebygger BPSD 2 1 Mean change (95% C I) from baseline MMSE 0-1 -2-3 -4-5 -6 0 2 6 12 18 24 30 36 Time (months) 3 års behandling med galantamin SATS-data Åsa Wallin Lunds universitet Malmö

Förhoppningar Nytt läkemedel som verkligen påverkar sjukdomsförloppet - en verklig bromsmedicin mot Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom Alois Alzheimer (1864-1915) Aguste D Alzheimer beskrev senila plack och neurofibriller 1906

Neuropatologi vid Alzheimers sjukdom (AD) Amyloida plack Beta-amyloid - minskar i likvor Tangles Tau ökar i likvor CSV = CSF = likvor = ryggmärgsvätska = ryggvätska

Lumbalpunktion genomförs med patienten sittande eller liggande på sidan Man mäter halten av Beta-amyloid (minskar vid AD) Total-tau (ökar vid AD) Fosfo-tau (ökar vid AD)

Beta-amyloid ansamling kan ses med hjälp av en PET-undersökning Ligand binder till amyloid (god korrelation till β-amyloid i likvor)

Vad är det som startar sjukdomsutvecklingen vid Alzheimers sjukdom? Olika uppfattningar De flesta anser att beta-amyloid spelar en viktig roll tidigt i sjukdomsförloppet Flera mutationer i APP-genen Alzheimers sjukdom APP= Amyloid Prekursor Protein, det protein som klipps av när betamyloid bildas. APP-genen sitter i kromosom 21, vilket gör att personer med Downs syndrom får en överproduktion av betaamyloid Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom - utveckling över tid biomarkörer och tester Abnormal CSF Aβ 42 (lumbalpunktion) Amyloid PET Glukos PET MR - hippocampusatrofi CSF Tau Kognitiva tester Funktion(ADL) Glukos- PET Hippocampusatrofi MR CSF Aβ 42 Amyloid PET Kognitiva tester Funktion(ADL) CSF Tau Normal Presymptomatisk Lindrig kognitiv svikt Demens Tid Modifierad efter Aisen PS et al. Alzheimers Dement 2010

Plack-bildning vid Alzheimers sjukdom Normalt β-amyloid Beta-amyloid börjar klibba ihop (dimerer) Alltmer beta-amyloid klibbar ihop (oligomerer) Mer och mer klibbar ihop till fibriller Fibriller bildar senila plack Hjärncellerna förtvinar Niels.andreasen@karolinska.se Modifierat efter Blennow K, et al. Lancet. 2006;368:387 403

Alzheimers sjukdom: Beta-amyloid senila plaque Teckning: Kaj Blennow Senila plack β-amyloid

Principer för anti-amyloid behandling 1. Minska bildningen av beta-amyloid Enzymhämning (β- och γ-sekretas) Enzymstimulering (α-sekretas) 2. Förhindra aggregation av beta-amyloid 3, Lösa upp eller eliminerabeta-amyloid/plack Vaccin eller immunisering

Metabolism av APP: icke-amyloidogen väg KPI OX-2 APP 1 770 α-ctf α-sapp 687 α-secretas insida APP = Amyloid Prekursor Protein Kodas av en gen på kromosom 21 cellvägg Teckning: Kaj Blennow

Metabolism av APP: amyloidogen väg KPI OX-2 APP β-ctf β-sapp 671 β-secretase AICD Aβ 1 40-42 Mutationer som orsakar familjär alzheimers sjukdom: γ-secretase PSEN 1 i romosom 14 PSEN 2 i kromosom 1 Presenilin gammasekreteas

Metabolism av APP: amyloidogen väg KPI OX-2 APP β-ctf β-sapp 671 β-secretase AICD Aβ 1 40-42 X Gammasecretas hämmare γ-secretase

Gamma-sekretashämmare Har provats, tablettstudie En studie fick avbrytas då patienterna som fick aktiv substans blev sämre och man såg en ökad förekomst av hudcancer bland de som fick aktiv behandling Andra studier har fortsatt längre

Metabolism av APP: amyloidogen väg KPI OX-2 APP β-sapp 671 X β-ctf Betasecretas hämmare = BACE hämmare β-secretase Aβ 1 40-42 AICD γ-secretase

Beta-sekretas-hämmare BACE-hämmare Tydligt visat att produktionen av beta-amyloid minskar Flera studier i olika faser pågår Man försöker gå in med behandlingen så tidigt som möjligt

Principer för anti-amyloid behandling 1. Minska bildningen av beta-amyloid Enzymhämning (β- och γ-sekretas) Enzymstimulering (α-sekretas) 2. Förhindra aggregation av beta-amyloid 3, Lösa upp eller eliminerabeta-amyloid/plack Vaccin eller immunisering

Plack-bildning vid Alzheimers sjukdom Normalt β-amyloid Beta-amyloid börjar klibba ihop (dimerer) Alltmer beta-amyloid klibbar ihop (oligomerer) Mer och mer klibbar ihop till fibriller Fibriller bildar senila plack Hjärncellerna förtvinar Niels.andreasen@karolinska.se Modifierat efter Blennow K, et al. Lancet. 2006;368:387 403

Antikroppar mot beta-amyloid Aktiv immunisering (vaccin) Passiv immunisering Aβ-fragment Aβ-fragment Mus bildar antikroppar Människa (patient) bildar antikroppar

PIB PET Bilder Ref. J. Rinne, Lancet Neurol. 2010 Apr;9(4):363-72. Epub 2010 Feb 26.

Aktiv eller passiv immunisering? Aktiv Troligen bäst hos yngre patienter med risk för AD (prodromal AD) Välfungerade immunsystem krävs Injektion som ges kanske var 3:e månad billigare och enklare än passiv Passar bättre på vårcentraler Passiv Känd mängd väl karaktäriserade antikroppar Minskad risk för irreversibla autoimmuna komplikationer Viss risk för anti-antikroppar som kan leda till utebliven effekt eller i värsta fall ge inflammation Ges oftast intravenöst i ett dropp Måste upprepas med 2-4 veckors intervall dyrt och besvärligt Svårt att administrera på vårcentraler

Studier med passiva amyloid-antikroppar De flesta studier bygger på att man klonat antikroppar mot den form av beta-amyloid som finns hos personer med familjär Alzheimers sjukdom. I en pågående studie har man istället klonat naturliga amyloidantikroppar från väldigt gamla människor som inte utvecklat demens. Den studie som hittills visat bäst kliniskt resultat i fas 2 Fas 3 pågår

Pågående studier Flertalet studier på patienter med mild-medelsvår Alzheimers sjukdom Otillräcklig effekt kan bero på att det är för sent På senare år alltfler studier på prodromal Alzheimers sjukdom Enstaka studier på asympromatiska personer som bevisligen har beta-amyloidinlagring i hjärnan (PET/CSF)

Dominant Inherited Alzheimer Disease, DIAN study En fas 2-3 studie med personer 18-80 år gamla med risk att utveckla Alzheimers sjukdom inom 10-15 år Tillhör familj med dominant ärftlig form av Alzheimers sjukdom med känd mutation och är själv bärare (testning krävs) Behandling med amyloid-antikropp eller placebo var 4:e vecka Leds från USA (Washington University, St. Louis MO), men det finns ett studiecenter i London och de kan betala resor för svenska deltagare.

Beta-sekretas-hämmare BACE-hämmare Nystartad fas-3 studie med personer som inte har symptom, men har en förhöjd risk att utveckla Alzheimers sjukdom Förhöjd risk innebär att de har en ökad ansamling av beta-amyloid i hjärnan som bekräftas av endera: Sänkt beta-amyloid i ryggvätska Positiv beta-amyloid PET Ska pågå i 5 år med 150 studiecenter runt om i världen varav ett i Sverige, i Göteborg

Stora krav på tidig diagnostik - utmaning för sjukvården Normalt åldrande Funktionsnivå Demenssjukdom Ålder

De flesta studier inriktade mot beta-amyloid

Neuropatologi vid Alzheimers sjukdom (AD) Amyloida plack Beta-amyloid - minskar i likvor Tangles Tau ökar i likvor CSV = CSF = likvor = ryggmärgsvätska = ryggvätska

Neuropatologi vid Alzheimers sjukdom (AD) Neurofibriller = tangles - ansamling av tau i döda nervceller Amyloida plack Beta-amyloid - minskar i likvor Tangles Tau ökar i likvor CSV = CSF = likvor = ryggmärgsvätska = ryggvätska

Alzheimers sjukdom: Beta-amyloid senila plaque Fosforylering av tau neurofibriller(tangles) Neurofibriller Fosfo-tau(p-tau) tau Teckning: Kaj Blennow

Tau patologi Frisk nervcell Sjuk nervcell X Fosforylering av tau-proteinet Uppkomst av neurofibrillära förändringar

Anti fosfo-tau behandling Tau-vaccin/tau-antikroppar pågående studier i tidig klinisk fas Modifiering av proteinuttrycket i hjärncellerna så att man förhindrar att det onda tau-proteinet bildas studier med intratekal behandling planeras i Sverige intratekal = läkemedelet sprutas in i livorsystemet via en nål i ryggslutet (samma ställe som lumbalpunktion görs)

Framtidens Alzheimerläkemedel? När kommer de? Varför tar det så lång tid? X? Tacrin (Cognex) Donepezil (Aricept) Rivastigmin (Exelon) Memantin (Ebixa) Galantamin (Reminyl) 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030

Utveckling av nya läkemedel Identifiering av potentiellt läkemedel: små molekyler eller biologiskt läkemedel patentregistrering! Patent varar i 20 år. Prekliniska studier: Cell- och vävnadsodlingar för att undersöka effekt på t ex receptorer, celldelning, toxicitet Djurstudier (råtta, hund, apa) för att undersöka påverkan på olika organ Transgena möss mus som fått en sjukdomsframkallande gen. För att få en effekt bekräftad. Kliniska studier: Fas 1: 50-100 friska frivilliga försökspersoner/patienter. Fas 2: 100-300 patienter för att bevisa läkemedlets mekanism Fas 3: 1000-10 000 patienter för att bevisa effekten 2-10 år REGISTRERING GODKÄNNANDE förhandling med TLV om pris och om det ska omfattas av läkemedelsförmånen (högkostnadsskydd) eller inte apotek Fas 4: Uppföljningsstudier, långtidseffekter

Pågående studier ACI-24 Preclinical Phase I Phenylthiazolylhydrazide tau aggregation/phosphorylation RS-0406 AFFITOPE AD01* Phase II AFFITOPE AD02 PF04360365 SEN1269 ACC-001 GSK933776 AN-1792* Phase III IVIg MABT5102A SP-233 CAD-106 Bapineuzumab Phase IV Rhodanines AL-208* Minocycline AL-108* MTC/LMT* Ab anti-tau Nicotinamide Valproate* NP12* Lithium* N744 R1450 Solanezumab ELND005 Donepezil NGF Rivastigmine Antioxidants Tramiprosate* SB742457 M30* V950 PBT1* Galantamine Statins NogoR EGCg PRX03140* Exebryl-1 Memantine Dimebon PBT2* Tarenflurbil* PUFAs* E2012* Phenserine* PF04494700 AF102B* BDNF Semagacestat NIC5-15 Rosiglitazone* ABT089* NGXsc MK0752* CHF 5074* GSM-1 CTS21166* Aβ aggregation Aβ clearance (immunotherapy) PrP C Bryostatin-1 AZD3480* Talsaclidine* Ladostigil Huperzine-A* EHT-0202* Pioglitazone* EPV6124* AF267B BMS-708163 Memoquin PF3084014* Begacestat Cholinergics Others Aβ production BBS1

När? Oktober 2016 ska sista patienten vara klar i en fas-3 studie med antikroppen Solanezumab (Lilly) Studierapport klar i December 2016 Ansökan om registrering under Q1 2017 Temporärt godkännande under 2017 Tillgängligt i Sverige 2018?

Framtidens Alzheimerbehandling? Olika behandling beroende på när behandlingen sätts in Skräddarsydd behandling beroende på biomarkörer MR, PET och Lp-fynd

Framtidens Alzheimerbehandling? Presymtomatiskt skede Tabletter med BACE-hämmare Injektioner med aktivt amyloid-vaccin Prodromalt skede Tabletter med mrna-behandling mot tau Tabletter med QC-hämmare Tau vaccin Passiva amyloid-antikroppar Klinisk demens - Passiva amyloid-antikroppar Passiva tau-antikroppar