Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancersjukvården. Levercellscancer. Nationellt vårdprogram, kortversion

Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancersjukvården Levercellscancer Nationellt vårdprogram, kortversion Juli 2012

Versionshantering Datum 2012-07-01 Beskrivning av förändring Fastställd kortversion 1.0. Planerad revision under 2013. Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan 2012-07-01 Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum väst Beställningsadress: www.cancercentrum.se/vast/ Nationellt vårdprogram Levercellscancer ISBN: 978-91-637-0321-8 2:2 Juli 2012 2

INNEHÅLL 1. INLEDNING... 4 1.1 VÅRDPROGRAMGRUPPENS SAMMANSÄTTNING... 4 1.2 VÅRDPROGRAMGRUPP... 5 2. MÅLSÄTTNING MED VÅRDPROGRAMMET... 7 2.1 VÅRDPROGRAMMETS FÖRANKRING... 7 2.2 FUNKTIONELLA KRAV PÅ SJUKVÅRDSENHETER... 7 3. EPIDEMIOLOGI... 8 4. NATURALHISTORIA, ETIOLOGI OCH PATOGENES... 9 5. PRIMÄR PREVENTION, EV SCREENING/TIDIG DIAGNOSTIK... 11 5.1 ÖVERVAKNING (SURVEILLANCE) OCH SCREENING... 14 5.2 RADIOLOGISK DIAGNOSTIK AV HCC... 16 5.3 HISTOPATOLOGISK DIAGNOSTIK OCH HANTERING AV PREPARAT... 19 6. STADIEINDELNING VID HEPATOCELLULÄR CANCER... 21 7. MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS... 24 8. PRIMÄR BEHANDLING INKLUSIVE NEOADJUVANT OCH ADJUVANT BEHANDLING... 25 8.1 RESSEKTIONSKIRURGI... 25 8.2 LOKALABLATIV BEHANDLING AV HCC... 27 8.3 LEVERTRANSPLANTATION (LTX) VID HCC... 28 8.4 TRANSARTERIELL LOCOREGIONAL BEHANDLING... 31 8.5 BEHANDLING VID AVANCERAD SJUKDOM... 33 9. LIVSKVALITET, NUTRITION OCH SYMTOMLINDRING VID HCC... 35 10. KVALITETSINDIKATORER... 37 10.1 PROCESSMÅTT... 37 10.2 RESULTATMÅTT... 39 11. KVALITETSREGISTER... 42 12. REFERENSER... 42 13. FÖRSLAG PÅ FÖRDJUPNINGSLITTERATUR... 42 14. RELEVANTA LÄNKAR... 42 15. FÖRKORTNINGAR... 43 3

1. INLEDNING Nationellt vårdprogram för levercellscancer (HCC) Levercellscancer är den vanligaste primära cancer som uppkommer i levern. Levern byggs upp av leverceller, hepatocyter som orsakar hepatocellulär cancer (HCC) = levercellscancer, C22.0 enligt ICD10. Vårdprogrammets giltighetstid Då det sker en snabb utveckling av möjligheterna att behandla HCC är giltlighetstiden satt t.o.m. 2013. Vårdprogrammet är kopplat till det nationella kvalitetsregistret (NLGR), och dess styrgrupp har mandat att årligen inkomma med förslag på uppdateringar. Revisioner, utförda av vårdprogramgrupper planeras vart annat år. Aktuellt VP finns på hemsida www etc. 1.1 Vårdprogramgruppens sammansättning Vårdprogramgrupp bildades efter att NLGR ansökt hos VINK om att få genomföra ett vårdprogramarbete. Styrgruppen för NLGR är också styrgrupp för vårdprogramarbetet, vari representanter ingår från samtliga sex sjukvårdsregioner. 4

1.2 Vårdprogramgrupp Namn Titel Specialitet Tjänsteort/sjukhus Nils Albiin Öl Radiologi KS/Sthlm Christer Andersson Prof. Allmän läk Umeå Mats Andersson Öl Radiologi SU/S, Göteborg Elisabet Axelsson Öl Radiologi KS/Sthlm Stefan Bergström Öl Onkologi/pall.med. Gävle Mikael Björnstedt VC Patologi KS/Sthlm Christian Cahlin Öl Transplantation SU/S, Göteborg Olof Danielsson Spec.läk Patologi KS/Sthlm Ann-Sofi Duberg Öl Infektion USÖ, Örebro Charlotte Ebeling Barbier Spec läk Radiologi UAS, Uppsala Gunnar Eckerdal Öl Pall.medicin Kungsbacka Eva Fernebro Öl Onkologi Växjö Hans Glaumann Prof. Patologi KS/Sthlm L-O Hafström Prof. Kirurgi SU/S, Göteborg Rolf Hultcrantz Prof. Hepatologi KS/Sthlm Bengt Isaksson Öl Leverkirurgi KS/Sthlm Anders Jansson Öl Leverkirurgi KS/Sthlm Gert Lindell Öl Leverkirurgi SUS, Lund Per Lindnér Öl Transplantation SU/S, Göteborg Peter Naredi Prof. Kirurgi NUS, Umeå Anders Nilsson Spec.läk. Radiologi UAS, Uppsala Agneta Norén Öl Leverkirurgi UAS, Uppsala Peter Nygren Prof Onkologi UAS, Uppsala Antti Oksanen Öl Hepatologi Gastrocentrum KS Marie-Louise Pendse Ssk Ssk SUS, Lund Magnus Rizell Öl Leverkirurgi SU/S, Göteborg Per Sandström Öl Leverkirurgi US, Linköping Malin Sternby Eilard Spec.läk Transplantation SU/S, Göteborg Per Stål Öl Hepatolog KS/Sthlm Joar Svanvik Prof. em Kirurgi US, Linköping Lena Söderberg Ssk Onkologi SU/S Göteborg Gunnar Söderdahl Öl Transplantation KS/Sthlm Sven Wallerstedt Prof. Hepatologi SU, Göteborg Staffan Wahlin Öl Hepatologi KS/Sthlm Jörgen Wenner Öl Leverkirurgi SUS, Lund Hans Verbaan Öl Hepatologi SUS, Malmö 5

Sammankallande Magnus Rizell, Transplantationscentrum SU/S. Ordförande i egenskap av registerhållare för det nationella kvalitetsregistret för cancer i lever, gallblåsa och gallvägar (NLGR). Redaktör Joar Svanvik, Prof. em, Linköpings Universitet Stödjande Regionalt cancercentrum Malin Samuelsson, utvecklingssjuksköterska Ann-Sofi Isaksson, vårdutvecklare Erik Holmberg, statistiker Mikael Holtenman, registerkonstruktör Rcc Väst Rcc Väst Rcc Väst Rcc Väst Assisterande bibliotekarier Therese Svanberg och Ulla Wikberg, Klin. Centralbiblioteket, SU Sahlgrenska Hälsoekonomisk expert Ingvar Karlberg, Avd. för Samhällsmedicin och Folkhälsa, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet 6

2. Målsättning med vårdprogrammet Levercellscancer har tidigare snabbt lett till döden. Medicinsk utveckling kan nu erbjuda behandling som leder till förlängd överlevnad och ibland bot. Behandlingsformerna är kostsamma och också krävande för patienten. Det är av stor vikt att patienter kan få en likvärdig evidensbaserad vård i Sverige baserad på gemensamma indikationer. Diagnostik och behandlingsmodaliteter kräver tydliga remissvägar inom regionerna och till transplan-tationsenheterna. Syftet med vårdprogrammet är att inom Sverige få konsensus bland behandlande läkare och sjukvårdshuvudmän för ett program som är aktuellt och vägledande inom samtliga sjukvårdsregioner. 2.1 Vårdprogrammets förankring Svensk Kirugisk Förening sektion för övre abdominell kirurgi, SFÖAK, Svensk Gastro-enterologisk Förening (SGF), Svensk Onkologisk Förening (SOF) och dess avdelning för Gastroonkologi (GOF), Svensk förening för Patologi (SVFP), Svensk Förening för palliativ medicin(sfpm), Svenska Infektionsläkare Föreningen och Svensk Förening för Medicinsk Radiologi (SMR). Handlingsplan för förankring hos patientorganisationer Vårdprogrammet skall initialt, och vid varje uppdateringstillfälle gå på remiss till : Riksförbundet för leversjuka, Box 2918, 187 29 Täby Riksföreningen Hepatit C, http://www.hepatitc.org Sveriges Cancersjukas Riksförbund (SCR), Barksväg 14 nb, Box7107, 170 07 Solna Patientinformation Patienter hänvisas till Cancerfondens: Information rörande lever-gallvägscancer. www.cancerfonden.se/sv/cancer/cancersjukdomar/lever--och-gallvagscancer samt till www.1177.se 2.2 Funktionella krav på sjukvårdsenheter Diagnostiken av HCC baseras och ställer höga krav på en multimodal radiologi och multidisciplinär bedömning. Idag finns kompetens vid de regionala levercentra som finns i Stockholm, Linköping, Lund, Göteborg, Umeå och Uppsala. Vid skälig misstanke om HCC skall dessa enheter ha ansvar för korrekt diagnos och ställningstagande till behandling. I varje region får regionala vårdprogram reglera ansvarsfördelning och utredningskedjor. Patienter som uppfyller kriterier för transplantation, skall bedömmas vid transplantationsenhet. 7

3. EPIDEMIOLOGI Primär levercancer utgörs till c:a 90% av hepatocellulär cancer (HCC) som är den sjätte vanligaste cancerformen globalt sett, och på grund av den dåliga prognosen den tredje vanligaste dödsorsaken i cancer. Hepatit B (HBV) och hepatit C virus (HCV) infektion anses ligga bakom >80% av HCC i världen och det är främst i länder med hög förekomst av kronisk hepatit B och C som HCC är vanlig. Antalet som insjuknar varje år ökar i många länder. I Sverige har incidensen av HCC under flera år varit relativt låg, ca 5/100 000 och år, dubbelt så hög hos män som hos kvinnor, och 50-60 % av patienterna har varit över 70 år. De huvudsakliga riskfaktorerna för HCC är virala (hepatit B och C), toxiska (alkohol, aflatoxin), metabola (diabetes, fettleverhepatit, hemokromatos, porfyri) och autoimmuna (autoimmun hepatit, primär biliär cirros). I länder med hög förekomst av HBV och HCV har 80-90 % av HCC-patienterna en underliggande cirros. I Sverige diagnosticeras HCC hos patienter utan levercirros i upp till 30 % av fallen. Det rör sig främst om äldre patienter och patienter med ovanliga metabola sjukdomar såsom akut porfyri. I Sverige är de vanligaste orsakerna till levercirros alkoholinducerad leversjukdom, HBV och HCV, autoimmuna leversjukdomar samt vissa metabola leversjukdomar. Även icke-alkoholorsakad fettleverhepatit, associerad till typ 2 diabetes och metabolt syndrom, kan ge upphov till cirros och HCC, en allt vanligare orsak till levercirros och HCC i västländer. Sverige är lågendemiskt för virala hepatiter. HBV-relaterad HCC utgör ca 3% och HCV-relaterad HCC utgör ca 10% (men 30% av HCC hos personer under 60 år) av de 400-500 HCC som årligen rapporteras. I Sverige lever 35 000-40 000 personer med känd HCV-infektion. En stor andel är smittade på 1970-80-talet. Troligen kommer HCC-incidensen i denna grupp att öka de närmaste 10 åren. I Sverige lever också c:a 15 000 personer med känd kronisk HBV-infektion, majoriteten kommer från andra länder (c:a 80%) och många är fortfarande unga varför HBV-relaterad leversjukdom kan komma att öka. Andra sjukdomar som kan leda till levercirros och därmed risk att utveckla HCC är hemokromatos (ärftligt järnöverskott) och autoimmuna leversjukdomar. Cirka 0,5 % av den svenska befolkningen är homozygoter för anlaget att kunna utveckla hemokromatos, men endast 1-7% av dessa utvecklar cirros. Autoimmuna sjukdomar som autoimmun hepatit och primär biliär cirros har en incidens på 2/100 000 i Sverige. Ytterligare en patientgrupp med ökad risk för HCC är de med hepatisk porfyri. Akut intermittent porfyri (AIP) är den i Sverige vanligaste akuta hepatiska porfyrin med ca 1000 kända anlagsbärare. Ökad risk för HCC är väldokumenterad hos AIP patienter över 50 år. 8

4. NATURALHISTORIA, ETIOLOGI OCH PATOGENES Alla sjukdomar som kan leda till cirros utgör riskfaktor för HCC. De flesta HCC (cirka 80-90 % i Sydeuropa, cirka 70 % i Sverige) uppstår i en cirrotisk lever. Bland cirrotiker har de med HBV och HCV högst cancerrisk, medan autoimmun hepatit förefaller ha lägst. Vid HCV minskar risken om hepatiten läker ut, vilket indikerar att en aktiv inflammation ökar cancerrisken. HCC kan även uppkomma i lever som inte är cirrosomvandlad, speciellt hos äldre patienter, vid kronisk hepatit B, eller vid akuta porfyrier. Levercirros leder till en låggradig celldöd i levern som resulterar i en kronisk celldelning (regeneration) av leverceller. Det utvecklas regenerativa noduli, med hög celldelning, och i vissa av dessa uppstår DNA-förändringar, dysplasier, och dessa kan vidareutvecklas till HCC. Processen tar i allmänhet 20-30 år. De onkogena mekanismerna skiljer sig mellan HBV och HCV. Hepatit B virus är ett DNA-virus som kan inkorporeras i värdcellens DNA och bidrar till cancerutvecklingen genom DNA-instabilitet, men även via kronisk inflammation och hepatocytregeneration. Hepatit B-relaterad HCC uppträder ffa vid cirros men i 10-20 % även hos patienter utan leverfibros eller cirros. Hepatit C virus är ett RNA-virus som inte integreras i värdcellens DNA men leder till kronisk inflammation, fettinlagring och oxidativ stress. Ökad oxidativ stress anses ligga bakom den ökade cancerrisken vid alkohol-leversjukdom, hemokromatos och fettleverhepatit, där ökad bildning av fria radikaler kan skada cellulära membraner och DNA. Vid akuta porfyrier är carcinogenesen oklar men en porfyrispecifik faktor är sannolik. En möjlig hypotes är en ackumulering av ALA i levern som autooxiderar och bildar fria radikaler som skadar DNA i leverceller. Sammanfattning etiologi och patogenes Kronisk inflammation och cirrosutveckling är viktiga orsaker till HCC. Den kroniska regenerationen vid aktiv cirros bidrar till mutationer i gener för tillväxtreglering. Ökad oxidativ stress är en gemensam carcinogen faktor vid många leversjukdomar med ökad risk för HCC. t ex hemokromatos, fettleverhepatit, akut intermitten porfyri, kronisk hepatit C och alkoholleversjukdom. Hepatit B virus har carcinogena egenskaper. 9

Naturalförlopp och kliniska fynd Prognosen för patienter med HCC är dålig. Hög ålder, avsaknad av underliggande leversjukdom, diabetes, Child-Pugh B-C, och högt AFP är prognostiskt ogynnsamma faktorer. Medianöverlevnad hos obehandlade anges till 2-7 månader. Tumörens tillväxthastighet är av betydelse för att bestämma tidsintervallet mellan eventuella screeningtest. Ju snabbare tillväxt, desto kortare tid bör passera mellan screeningtillfällena för att små, potentiellt kurativa tumörer skall kunna upptäckas. HCC-tumörers tillväxthastighet har undersökts i ett tiotal studier. Tumörvolymens dubbleringstid varierade från 1-20 månader och var i europeiska- nordamerikanska studier i genomsnitt 4-6 månader. Hypervaskulära tumörer förefaller ha en kortare dubbleringstid än hypovaskulära. Recidivtumörer efter behandling har en snabbare tillväxt än de novo tumörer. I mycket sällsynta fall har det rapporterats spontan utläkning av HCC. Symtomen är i allmänhet ospecifika. I ett svenskt material från perioden 1958-1979 hade 20% inte någon form av cancer misstänkts före dödsfallet. Trötthet, viktförlust och aptitlöshet förekom vid tidpunkten för diagnos i >50%. En palpabel lever förekom hos nästan alla, medan ascites bara förekom hos var tredje. Metastaser förekom framför allt i lymfkörtlar, lungor och skelett (42, 18 och 17 %). Sammanfattning naturalförlopp och kliniska fynd I ett svenskt patientmaterial uppstod HCC i 33 % av fallen hos patienter utan känd underliggande leversjukdom. Medianöverlevnaden var 4,7 månader, och bara 15 % levde efter 1 år. Hög ålder, avsaknad av underliggande leversjukdom, diabetes, Child-Pugh B-C, och högt AFP är prognostiskt ogynnsamma faktorer. Evidens: måttlig. Volymsdubbleringstiden för HCC varierar kraftigt. I europeiska-nordamerikanska studier är volymdubbleringstiden i genomsnitt 4-6 månader. Symtomen vid HCC är ospecifika med trötthet, viktförlust, aptitlöshet och buksmärtor som de vanligaste. Det vanligaste statusfyndet är en palpabel lever. HCC metastaserar främst till lymfkörtlar, lungor, skelett och binjurar. 10

5. PRIMÄR PREVENTION, EV SCREENING/TIDIG DIAGNOSTIK Prevention av HCC orsakad av kronisk viral hepatit Prevention avseende HCC vid kronisk hepatit p.g.a. hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) bygger på att dels förebygga smitta, dels upptäcka och behandla patienter med kronisk virushepatit för att hindra risken för HCC. 1. Förebyggande av hepatit B och C smitta Kronisk hepatit B (och relaterad HCC) förebyggs effektivt med spädbarnsvaccination. I Sverige rekommenderas vaccination av nyfödda vars mödrar är bärare av HBV, detta ger 95% skyddseffekt. Vaccinet kombineras med hepatit B immunglobulin vid höggradig smittsamhet hos modern. I dessa fall kan även antiviral behandling till modern ges de tre sista graviditetsmånaderna. Även andra riskgrupper såsom intravenösa missbrukare bör erbjudas vaccination. Blodgivarscreening och goda hygienrutiner inom vården är också viktiga preventiva åtgärder. 2. Screening för upptäckt av hepatit Många personer med kronisk viral hepatit är inte identifierade, vilket har motiverat HCV-testning för riskgrupper såsom de som fått blodtrans-usion före 1992 och de med tidigare eller pågående i.v missbruk. 3. Behandling av kronisk hepatit B Idag saknas behandling som läker ut HBV infektionen men antiviral behandling kan minska risken för leverskada. Behandlingstiden är mångårig, kanske livslång, med risk för resistensutveckling hos viruset, varför behandling endast ges vid stor risk att utveckla cirros och/eller HCC. Höggradig virusreplikation och långdragen inflammation med förhöjt ALAT är prognostiskt ogynnsamt, liksom lång infektionsduration, genotyp C, hög ålder, manligt kön och högt alkoholintag. 4. Behandling av kronisk hepatit C Behandling med pegylerat interferon plus ribavirin vid kronisk HCV-infektion ger utläkning hos ca 50%. Behandlingssvaret är beroende av HCV genotyp och förekomst av cirros. Behandling innan allvarlig fibros kan förhindra cirrosutveckling och minska risken för HCC. HCC-incidens hos cirrospatienter utan virologiskt svar på behandling påverkas ej av långtidsbehandling med lågdos pegylerat interferon. 11

Prevention av HCC orsakad av icke viral leversjukdom 1. Alkohol I västvärlden är ett högt alkoholintag hos patienter med cirros den vanligaste enskilda riskfaktorn. Alkohol ökar HCC-risken vid kronisk HCV-infektion, diabetes och NASH. Abstinens är av värde vid leversjukdom p.g.a. alkohol eller kronisk viral hepatit och troligen även vid annan genes. 2. NASH (fettleverhepatit) och diabetes mellitus typ 2 Tillförsel av metformin samt viktminskning och ökad fysisk aktivitet för att ge en förbättrad insulinkänslighet och lägre oxidativ stress minskar den inflammatoriska aktiviteten och cellskadan i levern vid NASH och diabetes mellitus typ 2. E-vitamin förbättrar den histologiska cellskadan. 3. Genetisk hemokromatos Risk för HCC vid hemokromatos föreligger hos fall med levercirros. Tidig upptäckt och mobilisering av järnöverskottet är angeläget för att minska cirrosrisken. 4. Porfyri Akuta porfyrier: Risken för HCC är störst vid förhöjda ALA nivåer som ffa ses vid manifest porfyri, dvs hos dem som haft porfyriattacker. Åtgärder för att förhindra utveckling till manifest AIP kan vara av betydelse. Porfyria cutanea tarda (PCT): Behandling av bakomliggande faktorer samt behandling av PCT reducerar risken för HCC utveckling till ca 0,25 % i årlig incidens. 5. Övrigt Risken för HCC har rapporterats vara lägre hos personer med en hög nivå i serum av selen och vitamin A, liksom hos personer som dricker minst två koppar kaffe per dag. Det finns dock inga långsiktiga prospektiva studier som stödjer detta. Sammanfattning - riktlinjer för prevention av HCC Hepatit B profylax skall ges till nyfödda vars mödrar är HBV-bärare. Evidens: hög. Rekommendation: använd. Screening för HBV och HCV hos riskgrupper bör göras på mödravårdcentraler, behandlingshem och vårdcentraler. Hepatit B vaccination bör erbjudas till riskgrupper. Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen. Behandling av kronisk hepatit B bör erbjudas patienter med aktiv inflammation och tecken på fibros/cirrosutveckling. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmod-ligen. Behandling av kronisk hepatit C bör ges till till lämpliga patienter f.allt vid fibrosutveckling.. Evidens: hög. Rekommendation: använd. Långtidsbehandling med lågdosinterferon till patienter utan virologiskt svar har ingen preventiv effekt på HCC-incidens. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmod-ligen inte. Prevention vid övriga leversjukdomar bygger på att förhindra cirrosutveckling och minska incidensen av HCC genom tidig diagnos och behandling enligt följande: Alkoholleversjukdom: alkoholabstinens. Evidens: hög. Rekommendation: använd. Autoimmun hepatit: immunosuppression. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd. Icke-alkoholorsakad fettleverhepatit (NASH): viktminskning, ökad fysisk aktivitet Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen. 12

Genetisk hemokromatos: blodtappningar. Evidens: hög. Rekommendation: använd. Prevention vid akuta porfyrier och porfyria cutanea tarda (PCT) - Utredning och åtgärder bör genomföras av bakomliggande riskfaktorer vid PCT såsom etyl, hepatit, hemokromatos, östrogentillförsel, hepatotoxiner, cirros och porfyrin-utsöndring. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen. - Åtgärder bör vidtagas för att förhindra utveckling till manifest AIP och snabb behandling bör insättas vid akuta attacker. Evidens:låg. Rekommendation: Använd förmodligen. - Behandling av PCT bör göras med venesectio och/eller lågdos klorokin som reducerar porfyrin nivåerna. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen. 13

5.1 Övervakning (surveillance) och screening Generella förutsättningar för övervakning Övervakning innebär upprepad screening av en utvald riskgrupp i syfte att upptäcka HCC i ett skede där kurativt syftande behandling är möjlig. Övervakning skall vara en del i ett strukturerat program där metodik, diagnostisk uppföljning och behandling vid positiva fynd är standardiserade och kvalitetskontrollerade. Det innefattar också beslut om vid vilken HCC-risk som övervakning skall påbörjas, vilken testmetod som skall användas och ett definierat screeningintervall. Målet med surveillance är förlängd överlevnad och för att nå detta krävs att: HCC-incidensen måste vara tillräckligt hög för att vara ekonomiskt försvarbar Metodik skall ha en hög sensitivitet och kostnaden skall vara rimlig Misstänkta fynd skall bekräftas eller uteslutas med en tillförlitlig diagnostisk algoritm med hög sensitivitet och specificitet till en rimlig kostnad Kurativt syftande behandling skall kunna ges inom rimlig tid Insatt behandling skall leda till sänkt mortalitet och högre QoL Patienter som erbjuds övervakning skall ha ett tillräckligt gott allmäntillstånd och tillfredsställande leverfunktion Patienter som erbjuds övervakning måste ges en noggrann information om programmet och hur länge det kan tänkas pågå Ett övervakningsprogram bör ha gemensamma riktlinjer för hela landet och bör omfatta alla lämpliga patienter Ett övervakningsprogram förutsätter adekvata resurser och väl utbildade radiologer Följden av ett övervakningsprogram kan innebära behov av ökade resurser för ett adekvat omhändertagande Metod för Surveillance 1. Ultraljud (UL) Den enda radiologiska metod som visats ha nytta vid surveillance är UL. Tidig detektion av HCC i en cirrotisk lever är svår och förmågan att upptäcka en liten tumör är undersökarberoende. Kontrastförstärkt UL har i ett svenskt opublicerat material inte visats ge en bättre sensitivitet men förbättrar möjligheten att karaktärisera misstänkta fynd. 2. DT och MR Det finns inget stöd för att undersökning med datortomografi (DT) eller med magnetkamera (MR) skulle vara att föredra för screening, trots att DT och MR med kontrast tycks ha en bättre sensitivitet och specificitet än UL. Både DT och MR leder till högre kostnad och risk för kontrastmedelsreaktioner. DT ökar risker för ogynnsam strålbelastning. Dessa metoder rekommenderas dock då UL ej är lämpligt pga kvalitetsproblem (t.ex patient habitus). 3. α-fetoprotein (AFP) och des-gamma-karboxy protrombin (DCP) eller Prothrombin Induced by Vitamin K Absence II (PIVKA II) Dessa serumtester har otillräcklig sensitivitet och specificitet för detektion av små HCC, vilket även gäller om de kombineras med UL eller om man analyserar dessa serumprovers förändring över tid. 14

Screeningintervall I europeiska retrospektiva studier ger screeningintervall på 6 och 12 månader samma reduktion av mortaliteten, medan en kinesisk studie på HBV-patienter antyder att ett intervall på 6 månader är att föredra. Intervallet styrs av tumörernas tillväxthastighet. Samman-fattningsvis är det rimligt att rekommendera att övervakning genomförs med ett intervall på minst 6 och högst 12 månader. Patientfaktorer En förutsättning för övervakning är att upptäckt av HCC skall leda till en kurativt syftande behandling (resektion, ltx eller RF). Hänsyn måste tas till leverfunktion, allmän funktion ( performance status ), komplicerande sjukdomar och compliance. Se stadieindelning sida 16. Övervakningen skall avslutas om kurativt syftande behandling inte längre kan erbjudas vid ändrade förhållanden. Underliggande diagnoser Enligt AASLD är det rimligt och troligen kostnadseffektivt att övervaka patienter med cirros (oavsett etiologi) om HCC incidensen är minst 1,5 % och kroniska hepatit B bärare redan när incidensen överstiger 0,2 % per år. Följande underliggande diagnoser medför ökad risk för HCC-utveckling Kronisk hepatit B. Vid kronisk HBV-infektion föreligger i Europa risk för HCC nästan enbart hos personer med cirros, men i Asien och Afrika även utan cirros. I Europa är HCC-incidensen per 100 personår 0,02 vid inaktivt HBV-bärarskap, 0,1 vid kronisk infektion utan cirros, men 2,2 vid HBV-relaterad cirros. Vid HBV-infektion utan cirros är risken för HCC förhöjd (minst 0,2 %) hos asiatiska män över 40 år, asiatiska kvinnor över 50 år, afrikaner över 20 år och för dem med en nära släkting med HCC. Kronisk hepatit C. Vid HCV-relaterad cirros beräknas den årliga incidensen av HCC vara 2-8 %. Risken för HCC är förhöjd (men i lägre grad) vid avancerad fibros utan cirros. Alkoholleversjukdom. Vid etylorsakad cirros är den årliga incidens av HCC minst 1,5 %. Primär biliär cirros (PBC). Risk för HCC föreligger bara vid PBC med avancerad fibros och vid cirros, där den årliga incidensen rapporterats vara lika hög som vid kronisk HCV Genetisk hemokromatos. Risken för HCC föreligger vid samtidig cirros, som kan undvikas genom tidig upptäckt och mobilisering av järnöverskottet. Autoimmun hepatit (AIH). I en engelsk studie anges den årliga incidensen för HCC hos patienter som utvecklat cirros till 1,1 % för både män och kvinnor. Svenska data saknas i nuläget. Alfa-1-antitrypsinbrist (ATT). Uppgifter saknas om årlig incidens av HCC vid ATT. NASH. Årlig incidens av HCC har rapporterats vara 2,6 % vid NASH-relaterad cirros. Akut intermittent porfyri (AIP). Årlig incidens av HCC vid AIP hos patienter över 50 år är 0,8-1 %. Porfyria cutanea tarda (PCT). Årlig risk för HCC hos patienter med PCT bedöms låg (0,25 %), om sedvanlig behandling ges mot PCT och åtgärder vidtas mot riskfaktorer. Kostnadseffektivitet av surveillance Vid surveillance utgör screeningkostnaderna en mindre del. Den stora kostnadsökningen ligger på behandlingen och beror på, att när fler små tumörer upptäcks blir fler behandlingsbara med mer kostsamma terapier. Kostnaden för surveillance av de underliggande diagnoserna vid HCC i Sverige har grovt beräknats till 250-500 000 kr per QUALY. Med stöd t.ex. från guidelines från Amerikanska leversällskapet, AASLD, och enkla kalkyler, kan man motivera försök med surveillance av de aktuella patientgrupperna även i Sverige. Eftersom underlaget för analyserna är bräckliga även internationellt är det angeläget att övervakningen genomförs så den kan utvärderas vetenskapligt. 15

Sammanfattning riktlinjer för surveillance av HCC En förutsättning för övervakning är att upptäckt av HCC skall leda till en kurativt syftande behandling (resektion, ltx eller RF). Det rekommenderade screeningverktyget är ultraljud utan kontrast (Evidens: måttlig. Rekommendation: använd). DT kan inte rekommenderas generellt som metod för HCC-surveillance och medför en påtaglig stråldos. MR är p.g.a. hög kostnad och relativt låg tillgänglighet olämpligt för surveillance. Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen inte. AFP rekommenderas inte som screeningtest för tidig upptäckt av HCC Evidens: måttlig. Rekommendation: använd förmodligen inte. Tidsintervallet mellan screeningundersökningarna bör vara inom 6-12 månader. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd. Surveillance bör företas på patienter med cirros orsakad av alkohol, hepatit B, hepatit C, NASH, PBC och genetisk hemokromatos. Evidens måttlig. Rekommendation: använd. Underlaget avseende surveillance på patienter med cirros orsakad av AIH eller Alfa-1- antitrypsinbrist, eller cirrospatienter med utläkt hepatit C är otillräckligt. Evidens: låg. Rekommendation: använd förmodligen. Surveillance rekommenderas på patienter med kronisk hepatit B utan cirros om nära släkting haft HCC, samt för asiatiska män äldre än 40 år och asiatiska kvinnor äldre än 50 år. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd. Surveillance kan övervägas för afrikaner äldre än 20 år med kronisk hepatit B utan cirros Evidens:låg. Rekommendation: använd förmodligen. Underlaget avseende rekommendation för surveillance på patienter med kronisk hepatit B utan cirros med många samtidiga riskfaktorer för HCC-utveckling är otillräckligt. Evidens:mycket låg. Rekommendation: använd förmodligen. Patienter med akut hepatisk porfyri bör erbjudas surveillance från 50 års ålder. Evidens: måttlig. Rekommendation:använd. HCC-surveillance kan inte rekommenderas vid behandlad PCT utan cirros. Evidens: måttlig. Rekommendation: använd inte. Ett surveillanceprogram bör utformas på så sätt att det går att utvärdera vetenskapligt. 5.2 Radiologisk diagnostik av HCC De rekommenderade radiologiska, diagnostiska kriterierna i EASL som 2005 modifierades av AASLD bygger på tumörernas vaskularisering. Vid utvecklingen till HCC sker nybildning av blodkärl vilka, till skillnad från regenerativa respektive dysplastiska noduli, får sin försörjning från den arteriella cirkulationen. Denna process kan påvisas med hjälp av dynamiska undersökningsmetoder, kontrastförstärkt ultraljud, datortomografi (DT) och magnetisk resonanstomografi (MRT), där scanning sker såväl i den arteriella fasen efter kontrastmedelstillförseln, som i venös respektive i sen fas. För att öka den diagnostiska specificiteten för HCC så angavs i AASLD-riktlinjerna typiskt kontrast-uppladdningsmönster som, förutom ökad arteriell uppladdning, även innefattade minskad uppladdning i förhållande till leverparenkymet under ven- och/eller senfasen ( wash-out ). Vid radiologisk misstanke om att en tumör i levern är HCC är det viktigt att eftersöka tecken på cirros. Den diagnostiska säkerheten är högst för MRT, följt av DT och ultraljud. Diagnostik av lindrig fibros är däremot ofta inte möjlig med konventionell bildteknik. För diagnostik av manifest cirros är leverparenkymförändringar (heterogenitet och regenerativa noduli), morfologiska förändringar (atrofi av höger leverlob och mediala segmentet, hypertrofi av det laterala segmentet och lobus caudatus, vidgat perikolecystiskt och periportalt spatium) och manifestationer av portal hypertension (splenomegali, dilatation av mjältvenen, kollateraler och ascites) de bästa prediktiva tecknen. 16

Definitiv diagnostik av små nodulära förändringar i cirroslever är oftast svår. De flesta < 1 cm stora noduli är inte maligna men riskerar att utvecklas till HCC över tid. Rekommendationen är att följa dessa, vid UL surveillance påvisade små lesioner, med upprepade ultraljudundersökningar var 3:e-6:e månad (figur 1). Förändringar > 1 cm kan diagnostiseras som HCC utan hjälp av biopsi om de visar arteriell uppladdning och wash-out. Eftersom detta tecken i utförda valideringsstudier visats ha mycket hög specificitet för HCC, har kravet på påvisande av tecknet för 1-2 cm stora noduli i de uppdaterade AASLD-riktlinjerna från 2010 sänkts från tidigare två modaliteter till en. Om kontrast-uppladdningsmönstret inte är typiskt bör en andra kontrastförstärkt undersökning utföras och om även denna är negativ bör biopsi övervägas. Enligt den nya AASLD-algoritmen för bilddiagnostik utan behov av biospsi är det fyrfas DT eller MRT som åsyftas. Kontrastförstärkt UL eller leverspecifik MRT har ännu inte tillräcklig evidens för att implementeras i denna diagnostik. Om biopsin är negativ bör fortsatt uppföljning med DT eller MRT utföras med 3-6 månaders intervall. Om förändringen ökar i storlek, men fortfarande uppvisar ett för HCC atypiskt kontrastuppladdningsmönster, rekommenderas förnyad biopsi. Noduli, med atypisk uppladdning (arteriell uppladdning eller wash out, > 2 cm i storlek är oftast HCC men om de inte uppvisar det typiska kontrastuppladdningsmönstret krävs enligt riktlinjerna biopsi för säkerställande av diagnosen även för > 2 cm stora förändringar. Det kan nämnas att ca 8 % av < 3 cm stora HCC är hypovaskulära och de kan således inte diagnostiseras med hjälp av detta imaging-tecken enbart. Bedömningarna förutsätter att radiologen är erfaren i leverdiagnostik och bildunderlaget bör granskas vid hepatobiliär, multidisciplinär konferens innan diagnos fastställs. MRT är den teknik som har den högsta sensitiviteten för det typiska kontrast-uppladdningsmönstret vid HCC. I en metaanalys var den sammanställda sensitiviteten och specificiteten för detektion av HCC med MRT 81 respektive 85 % jämfört med 68 och 93 % för DT. MRT med leverspecifik kontrast har i flera studier under de senaste åren visats vara av värde för att differentiera mellan benigna och maligna noduli. Avsaknad av kontrastupptag i den leverspecifika fasen talar för malignitet. Kompletterande undersökning med leverspecifik kontrast av de noduli som inte uppfyller de radiologiska EASL/AASLD-kriterierna har således visats öka sensitiviteten för HCC och därmed minska behovet av biopsier. En risk med en sådan strategi kan dock vara att intrahepatiska cholangiocarcinom (ICC) kan komma att misstolkas som HCC. Risken för förväxling mellan ICC och HCC är, enligt de uppdaterade AASLD-riktlinjerna, orsak till att kontrastförstärkt ultraljud (CEUS) inte bör användas som enda modalitet för diagnostiken av HCC. Diffusionsviktad lever-mr (DWI) är av värde för att detektera små HCC i cirroslever pga hög kontrast mellan tumörer och lever och bra undertryckning av signal från blodkärl och gallvägar. Utvärderingen av de diffusionsviktade sekvenserna bör dock alltid utföras tillsammans med konventionella MRsekvenser, eftersom det föreligger stor överlappning mellan benigna respektive maligna förändringar. 17

< 1 cm > 1 cm Förnyat UL efter 3 mån 4- fas DT / MRT Tillväxt/förändrat utseende Oförändrad Arteriell uppladdning OCH venös/sen washout Utred utifrån storlek Ja HCC Annan kontrastmetod (DT/MRT) Arteriell uppladdning OCH venös/sen washout Nej Biopsi Ja Nej Figur 1. Diagnostisk algoritm för HCC-misstänkt leverförändring hos patient med levercirros (Källa: Bruix J, Sherman M. AASLD practice guideline. Management of hepatocellular carcinoma: an update. http://www.aasld.org/practiceguidelines Förmågan att detektera små HCC vid multislice DT (MDCT) kan förbättras genom att använda optimerade undersökningsprotokoll. Även om minskad uppladdning i tumörerna jämfört med omkringliggande leverparenkym ( wash-out ) oftast kan påvisas i den venösa fasen, förekommer det att wash-out endast ses i sen fas (3-5 minuter efter kontrast). I de uppdaterade AASLD-riktlinjerna rekommenderas därför att datortomografin alltid bör utföras som en s.k. 4-fas undersökning. Ultraljud med andra generationens intravenösa kontrastmedel är av värde för att karakterisera fokala förändringar i levern. Vid påvisande av oklara förändringar i cirroslever bör undersökningen alltid kompletteras med undersökning efter kontrasttillförsel (CEUS). Det saknas dock evidens för att rutinmässig användning av ultraljudskontrast hos alla cirrospatienter ger en ökning av antalet detekterade HCC. FDG-PET har låg sensitivitet för att påvisa HCC och ingår därför inte i utredningen. HCC kan även uppträda i en icke-cirrotisk lever. Eftersom dessa tumörer har ett långt asymptomatiskt förlopp är de oftast tämligen stora vid upptäckten. De har ofta ett välavgränsat, lobulerat utseende med oregelbunden, intensiv kontrastuppladdning i artärfas. De kan innehålla områden med blödning, nekros, fettdegeneration och fibros. Typiska fynd är även intilliggande satellit-tumörer och tumörkapsel som uppvisar kontrastuppladdning i sen fas. Ibland är dock fynden mera ospecifika och ofta krävs biopsi för definitiv diagnos. 18

Checklista för röntgenutlåtande vid HCC: Tekniskt utförande och kvalitet (tillräckligt god teknisk kvalitet? undersökning i sen fas?) Tecken på cirros (förändring av leverns form, storlek och struktur)? Tecken på portal hypertension (splenomegali, venösa kollateraler, ascites)? Tumörens storlek, antal tumörer, segmentell lokalisation (enligt Couinauds segmentindelning) Dynamiskt kontrastuppladdningsmönster (arteriell uppladdning wash-out ) Trombos eller tumörtromb i v porta levervener? Dilatation av gallvägar? Lymfadenopati (svårbedömt, exkluderar vanligtvis ej) Fjärrmetastaser (lymfkörtlar, lungor, skelett och binjurar) Leverbiopsi Biopsi ska inte användas rutinmässigt vid utredning av levertumörer. Det finns en risk för tumörcellsseeding, blödning från levern och för falskt negativa biopsier. Förändringar < 1 cm skall ej biopseras. Vid förändringar i cirroslever > 1 cm i storlek bör biopsi övervägas när diagnosen HCC inte stöds enligt de diagnostiska EASL-AASLD riktlinjerna, efter att åtminstone två röntgenologiska metoder (4- fas DT och MRT) utförts. Ställningstagande till om biopsi ska utföras kan med fördel ske på den hepatobiliära multidisciplinära tumörkonferensen. 5.3 Histopatologisk diagnostik och hantering av preparat Leverbiopsier och leverresektat Vid oklara radiologiska förändringar enligt ovan bör nålbiopsi tas för histologisk undersökning. Vid frågeställningen tumör bör minst två biopsier tas, en (eller flera) från misstänkt tumör och en från förväntat tumörfri del av levern. Det är viktigt att utesluta eller verifiera om cirrhos föreligger inför ställningstagande till ev. operation. Opererade primära levertumörer kan färgas för endotelmarkör för att bättre kunna bedöma invasiv växt. Därutöver görs immunfärgningar (se nedan) vid behov med ledning av anamnestiska uppgifter eller klinisk frågeställning. Insändaren av provet skall ange indikationen för biopsi samt förekomst av underliggande leversjukdomar. I utlåtandet beskrivs rutinmässigt: Längd, fragmentering och grundstruktur samt bedömning av fibrosstadium. Portazoner: Antal i biopsin, förekomst av gallgångar och ev. deras antal, ev. inflammation som graderas enligt tex Batts och Ludwig eller Ishak et al., vid kronisk hepatit. Lobuli: Levercellsbalkar med hepatocyter, sinusoider med innehåll (inkl. Kupfferceller), centralvener. Biopsin bör innehålla minst tio portazoner och vara minst 20 mm lång för optimal bedömning. Mikroskopiskt mönster och histologisk differentieringsgrad av HCC: Majoriteten av HCC har ett monomorft mönster men i en minoritet kan svårigheter i differentialdiagnostiken mot gallgångcancer och metastaser vara påtagliga. Immunhistokemi är då ofta till hjälp. HCC kan indelas histologisk i någon av följande typer: (1) Trabekulära eller sinusoidala; (2) pseudoglandulära eller acinära; (3) scirrösa eller solida, och beroende på celltyp (4) pleomorfa och (5) klarcelliga. För samtliga gäller avsaknad av portazoner inom tumören. På basen av den cytologiska/histologiska differentieringen finns följande grader: GX.: Kan icke fastställas., GI: Högt differentierad, GII: Medelhögt differentierad, GIII: Lågt differentierad, GIV: Odifferentierad /anaplastisk 19

Differentialdiagnostik: levercellsadenom mot högt differentierad HCC Det kan vara mycket svårt eller omöjligt att på en leverbiopsi skilja mellan adenom och högt differentierad HCC. Följande karakteristika utmärker HCC och förekommer inte i adenom: 1.Trabekelformationer tjockare än två cellager, 2. Infiltration genom tumörkapsel eller växt ut i icke neoplastisk levervävnad (tunglika projektioner), 3. Mitoser (dock sällsynta även i HCC), 4. CD34 påvisar sinusoidal kapillärisering kraftigt i HCC. Ki-67 (Mib-1) färgar en del kärnor i HCC hot spots men visar ingen eller mycket sparsam färgning i adenom. Diagnostik av premaligna nodulära förändringar och utveckling till HCC Kontroll av högriskpatienter för utvecklande av HCC har lett till upptäckt av ett ökande antal små nodulära förändringar hos patienter med cirrhos eller kronisk hepatit B. Av dessa noduli (< 2 cm) är en del benigna andra maligna eller med malign potential och dessa kräver histologisk diagnostik för optimal klinisk handläggning om inte de radiologiska fynden är karakteristiska för HCC. Tidig HCC ( Small well-differrentiated HCC of vaguely nodular type ) Diagnosen tidig HCC ställs på det cytoarkitektuella mönstret (atypi, cellträngsel, trabekeltjocklek, pseudoglandulärt mönster) med stöd av histokemiska (Gomoris silverfärgning för retikeltrådar) och immunfärgning med CK 7 och 19 för att bedöma stromainvasion. Om denna färgning visar duktuliproliferation är det inte fråga om tumör-invasion utan duktulär reaktion. CD34 underlättar för att påvisa kapillärisering av sinusoi-derna och färgning för glatt muskulatatur påvisar unpaired artärer, dvs. artärer som inte är förbundna med gallgångar som i en portazon i normal levervävnad. Dessa isolerade artärer återspeglar neoangiogenes och är den mikroskopiska motsvarigheten till hypervasku-lariseringen med wash-out i porta/venös fas i kontrasförstärkta bilder. Immun-histokemiska markörer för malign transformation främst glypican-3 (och även heat-shock protein 70 och glutaminsyntas) underlätter diagnostiken. Vid histopatologisk undersökning av resektat beskrivs/ identifieras följande: Antal identifierade tumörer makro- och mikroskopiskt Storlek av identifierad tumör/tumörer Differentiering (grading) och histologiskt växtsätt Radikalitet makro-och mikroskopiskt och marginal i cm till resektionsytan Genomväxt av leverkapsel, engagemang av intilliggande strukturer (såsom gallblåsa) Makro och mikrovaskulär kärlinvasion (porta eller leverven). Associerad cirros/fibros med eller utan dysplasi. Antal lymfkörtlar med cancer/antal undersökta. TNM 20