Allmän Onkologi Onkos (grek.) svullnad Tumor (latin) svullnad, svulst Onkologi = läran om tumörsjukdomar I praktiken den ickekirurgiska delen av tumörsjukvården.
Drygt 150 svenskar per dag får cancer Maligna tumörer har sitt ursprung i normal vävnad där reglerande mekanismer är upphävda genom mutationer med förändrade signaler inom och mellan celler som följd
Karakteristiskt för maligna tumörer: Okontrollerad tillväxt Respekterar inte omgivningen (infiltration) Dålig cellsammanhållning: metastaser Nedsatt celldöd (apoptos) Genetiska förändringar (DNA)
tumörtillväxt leukemi coloncancer Subklinisk nivå Ur Onkologi Ringborg et al Libers förlag
Cancer -histopatologi Epitelialt ursprung: skivepitelcancer, adenocarcinom Stödjevävnad: skelett- och mjukdels sarkom Blodbildande vävnad: lymfom, leukemier, myelom Nervvävnad: astrocytom, gliom, schwannom, Könsceller: testikelcancer, germinom
Incidens = antal nya fall per 100 000 inv/år Prevalens = antal sjuka /100 000 inv, vid en given tidpunkt
Cancer överlevnad i Sverige 1980-2003, kumulativ relativ överlevnad 0-14 års ålder 0-89 års ålder Mortalitet = dödlighet Morbiditet = sjuklighet
Orsaker till cancer Miljö 30%? Etniska skillnader Yrkes/omgivningsexposition Trädamm, lösningsmedel, joniserande strålning Livsstil Tobak, alkohol, diet Sporadisk cancer? Spontana mutationer (ålder, telomerförkortning etc) Arv 5-10%? Specifika mutationer, genetisk instabilitet Predisponerande faktorer? Virus, immunsuppression
% Andel (%) dagligrökare bland vuxna (16-84 år) Källa: www.tobaksfakta.org smokers in Sweden 40 35 30 25 20 15 10 5 All Women Men 0 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 Year 2012 32
2012
Alkohol oberoende carcinogen faktor med en synergistisk riskökning tillsammans med tobak. Alkoholens carcinogena effekt är oklar: induktion av carcinogen aktiverande enzymer hämning av DNA repair immunosuppression Näringsbrist kopplat till alkoholbruk slemhinneskador som ökar penetration av carcinogener Blot et al. Cancer Res 48:3282-87, 1988); Fransceshi et al. Cancer Res 50:6502-7, 1990 34
Rökning och alkohol - carcinogen synergi 35
Eva Brun SOK 2011 36
Snus Sedan början av 1980 talet tillverkas svenskt snus med en värmebehandlingsprocess dom destillerar bort de flyktiga nitrosaminerna och gör tobaken i det närmaste fri från mikroorganismer. (Andersson G et al. Tandläkartidningen 88:15, 1996) Två svenska fall-kontroll studier har inte kunnat påvisa någon ökad risk för munhålecancer vid bruk av svenskt vått snus. ( Lewin et al. Cancer 82:1367-75, 1998; Schildt et al. Int J Cancer 77:341-46, 1998) 37
diagnos Finnålsbiopsi för cytologisk diagnos. En tumör som kan palperas och ses på röntgen är c:a 1cm 3 stor =10 9 tumörceller, eller har genomgått 30-40 celldelningar
Biopsi/op.preparat för PAD rutinfärgning Immunhistokemisk färgning; östrogenreceptorer Differentieringsgrad Proliferation Receptorstatus
Stadieindelning- bilddiagnostik Röntgen Datortomografi Magnetresonanstomografi (MR) Skelettscintigram Positronemissionstomografi (PET)
Blodprov? FÅ fungerande blodmarkörer AFP Β-HCG CEA PSA Främst för att följa ett behandlingsförlopp
Screening Hälsoundersökning av befolkningen (eller delar av) för att öka botfrekvensen av en viss sjukdom skall vara botbar och finnas i sådan frekvens att det hälsoekonomiskt kan försvaras bröstcancer, livmoderhalscancer familjärcolonpolypos, dysplastiska naevi, BRCA1/2 familjer - kostnader, oro, falskt positiva fynd
TumorNodeMetastases och stadieindelning
stadieindelning T.ex. TNM-systemet: Tumor Node Metastasis T1 2 cm T2 2-5 cm T3 > 5 cm T4 överväxt på bröstkorgsvägg eller i hud N1-3 lymfkörtlar engagerade M1 fjärrmetastaser Andra system är Clark och Breslow- melanom; växtsätt och djup, Duke s; djupinväxt och lymfkörtelspridning vid coloncancer
Swedish Head and Neck Cancer Registry Sveriges sjukvårdsregioner och universitetssjukhus Samverkan kring kvalitetsregister och nationella riktlinjer för cancerbehandling Regionala Cancer Centra 48
cancerbehandling
Kirurgi/laser Strålbehandling Cancerbehandling Medicinsk behandling Cytostatikabehandling Hormonell behandling/ blockad Antikroppar Annan medicinsk behandling multidisciplinär!
Tungcancer T4N1M0
INTE BOT BOT kirurgi Lokal behandling Generell behandling
Strålbehandling i Sverige Ionizing radiation induces direct DNA damage and indirect damage through the radiolysis of water.
En 100 år gammal terapi Early cures: In 1899, in Stockholm, Thor Stenbeck initiated the treatment of a 49- year-old woman's basal-cell carcinoma of the skin of the nose (above), delivering over 100 treatments in the course of 9 months. The patient was living and well 30 years later. At the same time, Tage Sjögren cured a squamous cell epithelioma with fifty treatments over 30 months. Many patients marveled at the experience of receiving radiation.
Radioterapi Extern strålbehandling Biologi och fysik Brachyterapi boost, återfallsbehandling, gynekologisk cancer Systemisk strålbehandling 131 jod, radioaktivt laddade antikroppar
Strålkänslighet Hög Låg Lymfom, leukemier, myelom Småcellig lungcancer Bröstcancer, skivepitelcancer, prostatacancer Gastrointestinala tumörer Icke-småcellig lungcancer Njur-, pancreascancer Melanom Gliom
Dos Djupdos - fotonstrålning 1.0 0.9 10x10 cm 2, SSD=100 cm 0.8 0.7 0.6 4MV 6MV 10MV 18MV 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Djup (cm)
TCP Tumour Control Probability och tumörstorlek 59
Rebestrålning?- möjligt! Eva Brun SOK 2011
Prognos och prediktion inför behandling Prognostiska faktorer Allmänna; ålder, allmänstillstånd, tumör och utbredning Specifika; avhängigt tumören tumörstorlek, spridning, histologi, mutationer, etc Prediktiva faktorer Ger information om hur en tumör reagerar på tänkt behandling
Behandlingsresultat Remissiongrad Komplett remission(cr) partiell remission, (PR) stabil sjukdom (SD)eller progressiv sjukdom( PD) Lokal kontroll Överlevnad, overall survival eller diseasespecifiv survivalsjukdomspecifik överlevnad Livskvalitet
Fraktionering av palliativ strålbehandling Bättre DNA-reparation i normalvävnad än i tumörer. Är hög dos bättre än låg? 30 Gy/10 fraktioner 20 Gy/5 fraktioner 8 Gyx1
Smärtlindrande effekt? Påverkan på normala celler, som frisätter inflammatoriska mediatorer: prostaglandiner mm? Den smärtstillande effekten är endast delvis beroende av tumörregress. God effekt redan vid låga doser (2 Gy). God smärtstillande effekt även vid rel. strålresistenta tumörer.
Effekten av extern strålbehandling på skelettsmärtor smärtfria bättre oförändrat
CT-simulerad behandling. Sneda bäckenfält för att undvika tarmbestrålning.
Medicinsk tumörbehandling Cytostatika Annan tillväxthämmande behandling; Receptorblockerare: -mab (EGFr antikroppar; Cetuximab, Trastuzumab) Angiogeneshämning (Bevacizumab), Ipilimumab Tyrosinkinashämning: -nib (signalhämning Erlotinib, Imatinib) etc Hormonell blockad (Tamoxifen, antiandrogen blockad- Bikalutamid, TSH suppression vid thyreoideacancer etc.)
Celldöd genom cytostatika behandling
Tilläggsterapi = adjuvant behandling? Neoadjuvant behandling:tumörkrympande inför kirurgi o/e strålbehandling Adjuvant behandling: ges mot mikroskopisk, kliniskt ej påvisbar sjukdom för att öka andelen botade. Efter kirurgisk behandling (= patologisk stadieindelning) fattas beslut om ev. onkologisk tilläggsbehandling
Adjuvant onkologisk behandling: Efter bröstcanceroperation: Strålbehandling? Hormonbehandling? Cytostatikabehandling? Antikroppsbehandling? Radikalitet, tumörstadium, östrogen/progesteronreceptorer, cellproliferation, tillväxtfaktorreceptorer mm avgör.
Estimated percentage still without recurrence as first event Improved Outlook in Early Breast Cancer: Indirect Comparison of ATAC data with EBCTCG 1995 Overview 1 (Hormone Receptor +ve Patients >50 Years) 100 3-year event-free rate: 90 92% 90% 84.6% 80 70 70.5% 0 0 1 2 3 4 5+ years Anastrozole (ATAC data) Tamoxifen (ATAC data) *ATAC data truncated at 42 months Tamoxifen (EBCTCG overview) Control (EBCTCG overview) 1 EBCTCG. The Lancet 1998; 351: 1451 1467
Behandlingsbiverkningar; akuta behandling symptom orsak åtgärd kirurgi Smärtor svullnad nervpåverkan lymfödem analgetika, rörelseterapi Strål behandling Slemhinneirritation diarré Hudrodnad/skada reparationssvikt i normal vävnad symtomlindring, tandhygienist nutritionstillskott cytostatika Illamående Håravfall Infektions/blödning benägenhet Njurpåverkan påverkan på kräkcentrum reparationssvikt i snabbt delande vävnader antiemetika, antibiotika, understödjande terapi hjärtpåverkan
Behandlingsbiverkningar; sena behandling symptom orsak åtgärd kirurgi Strål behandling cytostatika stelhet svullnad smärtor stelhet, fibros nedsatt lungfunktion benpåverkan slemhinnetorrhet smärtor Nervpåverkan Infertilitet hjärtpåverkan Fibros lymfödem nervpåverkan normala cellomsättningen rubbad Icke-reparerbara cellskador analgetika, rörelseterapi lymfödembeh. rörelseterapi saliversättning tandhygienist/ tandläkarbeh analgetika Symtomlindring Kontroller-beh.
Seneffekter av strålning > 3 månader efter avslutad behandling Fibros kronisk inflammatorisk reaktion Störd celldelningsprocess Funktionsvävnaden går under Stödjevävnaden förändras Långvarig - varaktig
Sena effekter efter strålbehandling lungfibros muntorrhet
1193 pat med stad IV lung- eller colorectal cancer som erhöll kemoterapi. Analysen gjordes 4 mån efter diagnosen av generaliserad sjukdom 69% av pat. med lungcancer resp. 81 % av pat. med colorectal cancer hade inte uppfattat att behandlingsintentionen var palliativ Faktorer som korrelerade till denna missuppfattning etnicitet (icke-vita, hispanics) nöjdhet med läkarkontakten
Onkologiska kontroverser PSA-screening för prostatacancer? Hur behandla lokaliserad prostatacancer? När använda nya, dyra behandlingar med visad men begränsad effekt?
Prostatacancer Vilken behandlingsmodalitet ger Störst chans till bot? Minst risk för biverkningar? (inkontinens, impotens) Skall man screena för PSAstegring?
Behandling kontroversiell: Radikal prostatektomi Fulldos extern strålbehandling Intern strålbehandling (brachyterapi) Expektans. Prostatacancer
Prostatacancer Trots tumörmarkör i blodet (PSA) oklart om tidig diagnostik av värde. Överdiagnostik av snälla tumörer som inte skulle ge kliniska problem. Biverkningsfylld behandling (inkontinens, impotens mm).
Onkologiska kontroverser- nya mediciner
Nya behandlingar: När införa nya behandlingar i klinisk praxis? Prospektiva randomiserade kontrollerade studier Livskvalitetsvinster? Förlängd överlevnad- hur länge? Hur värdera i pengar? Vem prioriterar? Vilka behandlingar (diagnoser) skall prioriteras?
Hur få råd att tillämpa ny kunskap (=använda nya dyra läkemedel)? Mabthera (anti-cd20 Mab) vid B-cellslymfom. Ca 100 000 kr per patient. Taxotere (docetaxel) vid metastaserad hormonrefraktär prostataca (medianöverlevnad 16,5 vs 18,9 månader). Kostnad: 13 000 kr/ 3 v. Cetuximab vid metastaserad coloncancer (tillägg till cytostatika. Kostnad tillägg 10 000 kr/vecka. Zytiga vid metastaserad hormonrefraktär prostatacancer 30 000 kr/mån
Hur mäta nya läkemedels effekt? -Överlevnads vinster -Progressionsfri överlevnad -Kostnader- hur?? QUALY (quality adjusted life years)
Mabthera, exempel läkemedelskostnader: 6 cykler CHOP Kostnad, kr Cyklofosfamid 160 kr x 6 960 Doxorubicin 1120 x 6 6720 Vinkristin 625 x 6 3750 Prednison 54 x 6 326 Antiemetika 200 x 6 1200 Mabthera 18316 x 6 110 000 Summa 122 956 Alt. utan M 12 956
European Journal of Cancer 2007
VO Onkologi: Rekvisitionsläkemedel 2009 - Tolv i topp Läkemedel Jan Feb Mar Apr Maj Jun Jul Aug Sep Okt Nov Dec Totalt Trastuzumab, utfall 1 459 476 1 590 188 1 789 723 1 707 825 1 900 776 1 635 178 1 991 272 1 806 709 1 667 803 2 043 757 0 0 17 592 707 Docetaxel, utfall 1 048 956 777 705 768 157 1 234 301 744 890 879 106 1 039 245 1 126 791 1 147 573 1 019 879 0 0 9 786 603 Pegfilgrastim, utfall 872 410 835 021 697 928 959 651 847 484 710 391 1 333 541 922 262 909 799 934 725 0 0 9 023 212 Rituximab, utfall 424 822 754 956 563 018 545 104 611 642 706 331 1 151 627 847 086 632 115 586 050 0 0 6 822 751 Oxaliplatin, utfall 798 690 681 445 488 988 460 264 350 677 378 137 458 723 340 129 308 598 364 855 0 0 4 630 506 Irinotekan, utfall 307 944 410 437 411 947 570 151 414 707 532 344 435 614 326 054 353 734 217 793 0 0 3 980 725 Gemcitabin, utfall 502 952 472 527 387 647 382 777 235 100 295 584 326 326 202 459 287 974 230 061 0 0 3 323 407 Bevacizumab, utfall 189 787 226 136 462 986 587 491 410 796 420 191 432 806 91 700 148 525 322 316 0 0 3 292 734 Cetuximab, utfall 274 914 344 774 423 422 263 857 213 749 239 845 397 141 192 909 206 501 265 849 0 0 2 822 961 Doxorubicin, utfall 120 705 196 251 143 392 251 100 170 198 227 582 257 739 206 607 177 736 172 700 0 0 1 924 010 Paclitaxel, utfall 232 075 252 588 193 194 71 708 46 037 61 093 57 395 68 940 97 603 101 403 0 0 1 182 036 Ondansetron, utfall 100 170 100 819 92 519 93 048 129 595 149 510 79 779 80 374 84 282 79 816 0 0 989 912 Onkologiska kliniken står för en tredjedel av sjukhusets läkemedelskostnader
Exempel rituximab (Mabthera) 400 pat 60-80 år med aggressiva B-cellslymfom randomiserades till CHOP ± rituximab. Rituximab gav förbättrad respons och förbättrad överlevnad. Ingen ökad toxicitet.
Malignt melanom Vemurafinib Antikropp vid spritt, b-raf muterat, melanom Ökar överlevnaden c:a 3 månader Kostnad 800 000 SK per patient
Journal of Clinical Oncology 2006 Fig 2. Disease-free survival based on second questionnaire. MET, metabolic equivalent task. 832 pat. med colon cancer, radikalt opererade, adjuvant kemoterapi