Uppsala den 2012-11-07 Testosteron i hjärnan Fred Nyberg Professor Institutionen för farmaceutisk biovetenskap Uppsala universitet Största rättegången genom tiderna inledd KARLSTAD: Mer än 70 advokater På måndagen inleddes Sveriges mest omfattande rättegång genom tiderna. Chefsåklagare Marina Amonsson började med de människor som finns i den gigantiska dopinghärvans otaliga ändar; hon talade om män med förminskade testiklar, kvinnobröst och allvarliga potensproblem och om kvinnor med tillbakabildade bröst, grova ansikten, skägg och klitoristillväxt. Testosteron och dess historia Biosyntes och metabolism H Cholesterol 1 H 2 2 H H H Pregnenolone 17α-hydroxypregnenolone Dehydroepiandrosterone 3 3 3 H 2 2 4 John Hunter (1728-1793) John Hunter had transplanted testes into capons in 1786 A. Berthold (1801-1863) Adolph Berthold postulated internal secretion from his testicular Transplantation experiments in 1849 Brown-Sequard (1817-1894) testicular preparations were used for therapy, popularised by self-experiments of Brown-Séquard (1889) A. Butenandt (1903-1995) Modern androgen therapy started when T was chemically synthesized in 1935 by Aldolf Butenandt Progesterone H 17α-hydroxyprogesterone H Dihydrotestosterone 7 H H Androsterone 7 Androstenedione 5 H 6 Testosterone H Etiocholanolone 4 H H Estrone 5 Estradiol H 1
Reglering av testosteron-produktionen Hur påverkar testosteron cellerna i kroppen? H Cellkärna Proteiner Effekt DNA mrna Steroid Receptor Steroid/receptor Androgena receptorer Dimerisering av receptorerna H 2 N- Medlem av den intracellulära receptorfamiljen Innehåller bl.a. en ligandbindande domän och en DNA-bindande domän Finns hela kroppen, inkl. hjärnan 559 624 706 NTD DBD LBD 870 919 -CH NTD: N-terminal domän DBD: DNA-bindande domän LBD: ligandbindande domän After binding to the ligand (steroid hormone), steroid receptors often form dimers. In the nucleus, the complex acts as a transcription factor, augmenting or suppressing transcription particular genes by its action on DNA. 2
Vad är AAS? Testosteron och Nandrolon? Endogent testosteron Syntetiskt testosteron Derivat av testosteron H H H Testosteron Nandrolon Testosteron H H H Reglering av testosteron och spermieproduktion N N H Testosteron Nandrolon Stanozolol Hypotalamus Hypofysens framlob + + GnRH LH + FSH AAS (t. ex. nandrolon) H H H H Metandrostenolon xymetolon Tetrahydrogestrinon (THG) Interstitella celler + + + Testosteron Stödjeceller Spermieproduktion 3
Metabolism - huvudvägarna Klinisk användning E-Rec testosteron H nandrolon Tidigare: H Aromatas H Aromatas H Hypogonadism Impotens Katabola tillstånd i samband med bränder, kirurgi, trauma och strålningsterapi 5α-reduktas H A-Rec 5α-reduktas H Anemier Depressioner, melankoli, psykoser (1930-1980) Tilläggsterapi till GH för barn med tillväxthormonbrist H H Klinisk användning Vad vet vi om anabola steroider idag? Idag: Nandrolon: (Deca-Durabol ) Anemi vid nedsatt njurfunktion och benskörhet Åldersosteoporos Utbrända katabola tillstånd Testosteron: (Atmos, Sestoviron-Depot, Undestor ) Hypogonadism Palliativ behandling vid bröstcancer Studier som p-piller för män - Ökat inflöde i landet - Ökat missbruk bland icke - idrottare - Vad händer i hjärnan? - Vem blir steroidmissbrukare? - Behandlingsmöjligheter? 4
Steroider - Från idrotten till våld och droger Anabola androgena steroider Antal beslag i hela landet (tull och polis) Var kommer AAS-preparaten ifrån? - Medelhavsområdet - Östeuropa - Egypten - Thailand - Kina Wanted effects of AAS - Increased muscle mass - Increased muscle strength - Increased energy - Increased self-esteem Unwanted effects of AAS - Cardiovascular effects Gynecomastia Androgenic effect Psychiatric effects 5
Vad vet vi om AAS-relaterade dödsfall? Vad vet vi om AAS-användning? - Dödsfallen ökar? - Hjärtrelaterade dödsfall (ofördelaktig blodfettsprofil) - Självmord - Uppgörelsemord Använder man mycket och länge och effekterna tydligare - Suicid 19% - lycksfall 46% - Homicid 14% (asfyxi, trubb, skott) - Naturliga dödsfall 8% Hur vanligt förekommande är AAS? Årskurs 1: 1995 Totalundersökning 1575 elever AAS bruk Killar: 2.7% Tjejer: 0.4% Årskurs 1: 2002 Stickprov 636 elever AAS bruk Killar: 4.6% Tjejer: 0.4% Gymnasieundersökningar Samband mellan användning av AAS och missbruk av alkohol och narkotika Samband mellan användning av AAS och inblandning i våld 6
Multi substance use as a feature of addiction to anabolic-androgenic steroids. Anabola steroider och droger Vilka samband finns mellan AAS och drogberoende? AAS underlättar för missbruk av andra droger Flera rapporter visar att många AAS-missbrukare hamnar i missbruk av både Alkohol och narkotika Vad händer i hjärnan när man exponeras för narkotika? 7
BELÖNING Belöningssystemet HÄMNINGSKNTRLL AMFETAMIN PFC ACG ENK DYN MINNE/ INLÄRNING FC SCC ENK PIATER Hipp NAcc MTIVATIN GABA VTA Amyg VTA Nucl. accumbens ß-EP ALKHL Hypothalamus mråden i hjärnan som är involverade i drogberoende Volkow/NI Vad händer i hjärnan när man exponeras för narkotika? Belöningssystemet - endorfiner + endorfiner FC NAcc VTA Dopamin FC: Frontal cortex NAcc: Nucleus accumbens VTA: Ventral tegmental area 8
Endorfiner balanserar dopaminaktiviteten i hjärnans belönings system - endorfiner (Dynorfin) Droger och belöningssystemet Amfetamin Kokain Ecstasy Khat + endorfiner (Enkefalin/β-endorfin) - FC + Alkohol Cannabis Nikotin opiater NAcc VTA Dopamin Dysfori - olust Dopamin Eufori - vällust FC: Frontal cortex NAcc: Nucleus accumbens VTA: Ventral tegmental area Dopamin D2 receptorer är lägre hos narkotikaberoende Kokain D2 Receptor Availability Enkefalin-produktionen minskar och dynorfin-produktionen ökar hjärnan hos kokainister Alkohol Icke-Drog missbrukare Heroin Courtesy of Yasmin Hurd, Karolinska Institutet kontroll narkomaner Drog missbrukare 9
Anabola androgena steroider som inkörsport till opiatberoende AAS påverkar effekten av morfin hos experimentdjur (mus) Harrison G Pope och medarbetare: 1990: En (0,5 %) av 197 heroinmissbrukare har börjat med AAS 1999: 21 (9,3 %) av 227 heroinmissbrukare har börjat med AAS 2003: 22 (25 %) av 88 heroinmissbrukare har börjat med AAS AAS dämpar toleransen mot morfin AAS ökar de fysiska abstinensreaktion mot morfin Ökad risk för återfall till opiatmissbruk Celerier E, Yazdi MT, Castane A, Ghozland S, Nyberg F, Maldonado R. Effects of nandrolone on acute morphine responses, tolerance and dependence in mice. Eur J Pharmacol. 2003 Mar 28;465(1-2):69-81. AAS och alkohol - Experiment med försöksdjur Wistar råttor behandlades dagligen med injektioner av AAS (15 mg per kg) eller olje-vehikel under två veckor Därefter tränades råttorna att dricka vatten som innehöll 6% alkohol under en vecka Sedan fick samtliga råttor fri tillgång till både rent kranvatten och till vatten som innehöll 6% alkohol Alkoholintag (g/kg/dag) 1.0 0.5 Förbehandling med AAS ger ökat alkoholintag AAS Control * * 0.0 Vecka 1 Vecka 2 Vecka 3 Johansson P, Lindqvist A, Nyberg F, Fahlke C.Pharmacol Biochem Behav. 2000 ct;67(2):271-9 10
AAS framkallar en obalans i både opioida och dopaminerga system I hjärnan BICHEMICAL STUDIES Dopamine and brain reward system HVA T CMT TH D 1 VMAT Tyr MA Kindlundh AMS, Bergström L, Wikberg J & Nyberg F (2001) European Journal of Neuroscience (13) 291-296 DPAC Magnusson K, Birgner C, Bergström L, Nyberg F, Hallberg M. Neuropeptides (2009) 43:105-111. D 2 Belöningssystemet Sötsak β-endorphin in VTA following chronic treatment with AAS DYN ENK ENK GABA fmol/mg vävnad * * Nucl. accumbens VTA ß-EP Hypothalamus Sötsak Kontroll AAS AAS 5mg/kg 15mg/kg 11
Anabola androgena steroider och kriminalitet Research Report Eur Addict Res 2010;16:213 219 DI: 10.1159/000320286 Is There an Association between the Use of Anabolic-Androgenic Steroids and Criminality? Kurt Skårberg a,b Fred Nyberg c Ingemar Engström a a School of Health and Medical Sciences, Psychiatric Research Centre, Örebro University, and b Addiction Centre, Örebro County Council, Örebro c Dept of Pharmaceutical Bioscience, Uppsala University, Uppsala, Sweden Våld och AAS Ung kvinna torterades i två dygn En helt vanlig 27-årig kvinna sätter sig på en uteservering och börjar prata med en man som ckså har hund.det slutar med två dygns helvete. Han torterar henne, misshandlar henne, injicerar knark i hennes kropp, tvingar henne till sexuella handlingar,hotar att döda henne och slår sönder hennes lägenhet. 22-årig kroppsbyggare slog ihjäl hennes man Han skulle bara ta en kort kvällspromenad och rasta hunden. Klockan var runt fem, hustrun stod med Maten på spisen. Ingvar kom aldrig hem. En 22-årig kroppsbyggare fullproppad med anabola steroider stod i vägen. Mordmisstänkte 36-åringen dopade sig Mannen som misstänks för mordet på fotomodellen Melissa Nordell, 22, har missbrukat dopingmedel. Polisen utreder nu om aggressivitet på grund av missbruket delvis kan ha utlöst mordet. Dopad TV-gladiator misshandlade sambon I tv var den 36-årige gladiatorn en hjälte. Men hemma åkte den tv-putsade gladiatormasken av. Nu sitter han fängslad för dopingbrott och grov kvinnofridskränkning. Jag hoppas att något bra ska komma ur det här och att ungdomar kommer att inse vad doping kan förstöra, Doping gjorde Fredrik galen Fredrik, 15 år: normalbyggd och 70 kilo tung. Några år senare: uppumpad, testosteronstinn och 130 kilo. Jag blev kaxig och mallig, men också utåtriktad och glad. Jag mådde bra helt enkelt. Tio år senare kom smällen. Aggressionstest AAS ger ökad aggressivitet *** 1. Pinne mot nos 2. Jabbar mot bakbenen 3. Luftpuff i nacken Reaktivitetspoäng 4 2 4. Fångst med handske 0 AAS Kontroll Johansson P, Lindqvist A, Nyberg F, Fahlke C.Pharmacol Biochem Behav. 2000 ct; 67(2):271-9 12
AAS gör experimentdjur mer dominanta i en kompetitiv test AAS ger ökad oräddhet Time drinking (sec) 350 300 250 200 150 100 50 0 Baseline AAS * * Competition Controls Fleeing and freezing beteende Figure 1 Lindquist A-S, Johansson P, Nyberg F & Fahlke C (2002) Behav Brain Res Lindquist A-S, Steensland P, Nyberg F, Fahlke C (2002) Behav Brain Res 133 AAS increase neuronal activity (c-fos) in the central amygdala (a brain area involved in aggression) Membrane bound androgen receptor? Amygdala H Substance P Hypothalamus AR Johansson-Steensland, Nyberg F, Chahl L (2002) Eur J Neurosci. 15(3):539-44 PAG Glutamate GABA EFFECT 13
GABAA receptor but also the NM receptor Anabola androgena steroider H H Steroid site Metandrostenolon Nandrolon H H N H N H Stanozolol xymetolon balans i hjärnans beroendecentrum AAS affect memory and cognitive function balans i hjärnans aggressionscentrum AAS-induced effects on memory and cognition (Water maze performance) There are reports indicating that Steroids induce impairments in Memory and cognition in AAS Abusers.. Recent experimental animal studies using water maze have demonstrated that AAS negatively affect memory and cognition Magnusson K, Clausen F and Nyberg F (2009) Neurosci Lett. Magnusson K, Clausen F and Nyberg F (2009) Neurosci Lett. 14
Ökad risk vid Långvarigt användande? Psykosocial miljö? Medfödd sårbarhet? Risk Behandling av steroidmissbrukare Symptomatisk behandling ATG Psykoterapi TATA 5' Läkemedelsbehandling (hormonterapi?) Behandling av steroid- 5' UTR Signal peptide inducerad hjärnskada? Stop 3' 3' UTR (fred.nyberg@farmbio.uu.se) 15