Stockholm 29 januari 2016 Kardiogenetik teori och praktik, genomgång av kunskapsläge och riktlinjer för kardiogenetiska utredningar Stellan Mörner Centrum för kardiovaskulär genetik NUS, Umeå
Kardiogenetik
Kardiogenetik Kardiogenetiska sjukdomar utgörs av olika hjärtkärlsjukdomar som nedärvs i familjer, oftast med autosomalt dominant ärftlighetsgång. t.ex kardiomyopatier, jonkanalsjukdomar, thorakala aortasjukdomar och familjär hyperkolesterolemi. Utredning av anhöriga aktualiseras när en individ diagnostiseras med kardiogenetisk sjukdom. Utredningen är speciell genom att den omfattar både den sjuke individen och dennes familj.
Autosomalt dominant nedärvning
Kardiogenetik Kardiogenetisk utredningen omfattar både kliniska och genetiska undersökningsmetoder. Utredningen kräver multidisciplinär expertis; kardiolog, barnkardiolog, klinisk genetiker, sjukhusgenetiker och genetisk vägledare. I Sverige finns kardiogenetiska mottagningar vid 6 universitetssjukhus.
Polygen (+miljö) Monogen Hypertoni Stroke Förmaksflimmer Hjärtinfarkt, (utom FH) Kardiomyopatier Jonkanalsjukdomar etc
Översikt kardiogenetiska sjukdomar
Kardiogenetik, klinisk applikation Huvudsakligen prediktiv roll, hitta riskindivider! Erbjud kaskadtestning Följ genotyp positiva (fen neg) Lugna genotyp negativa I vissa fall tidigare/aggresivare beh (ex. LMNA) Vid vissa sjd behandlas genotypen (ex LQTS)
Forskningsfronten
NGS-panel Umeå 2015 13 4 13 3 4 19 25 8 5 15 4 LQTS SQTS BrS CPVT IVF HCM DCM/LVNC ARVC RCM FTAAD FH AKAP9 CACNA2D1 ANK2 CASQ2 CACNA1C ACTC1 ACTN2 DSC2 DES ACTA2 APOb ANK2 KCNH2 CACNA1C KCNJ2 CACNA2D1 ACTN2 BAG3 DSG2 MYL2 CBS LDLR CACNA1C KCNJ2 CACNA2D1 RYR2 CACNB2 CSRP3 DES DSP MYL3 COL3A1 LDLRAP1 CAV3 KCNQ1 CACNB2 KCNJ8 GLA DSC2 JUP TNNI3 COL5A1 PCSK9 KCNE1 CAV3 LAMP2 DSP PKP2 TNNT2 COL5A2 KCNE2 GPD1L MYBPC3 LDB3 RYR2 FBN1 KCNH2 KCNE3 MYH6 LMNA TGFB3 FBN2 KCNJ2 KCNH2 MYH7 MYBPC3 TMEM43 MYH11 KCNJ5 KCNJ8 MYL2 MYH6 PKP2 del MYLK KCNQ1 KCNJ8 MYL3 MYH7 SLC2A10 SCN4B SCN1B MYOZ2 NEXN SMAD3 SCN5A SCN3B PLN PKP2 TGFB2 SNTA1 SCN5A PRKAG2 RBM20 TGFB3 TCAP RYR2 TGFBR1 TNNC1 SCN5A TGFBR2 TNNI3 TNNT2 TPM1 TTR TAZ TCAP TMPO TNNC1 TNNI3 TNNT2 TPM1 TTN VCL DMD del/dup
Variants of uncertain significance (VUS)
Sjukvårdsfronten Prio 3, central rekommendation 2015! Tillstånd: Barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDLkolesterol Åtgärd: Specifik diagnostik avseende familjär hyperkolesterolemi
Prio 3, central rekommendation 2015! Tillstånd: Familjär kardiomyopati (HCM), ARVC, DCM, RCM, LVNC), familjär jonkanalsjukdom (LQTS), CPVT, BrS, SQTS), Familjära Thorakala AortaAneurysm och Dissektioner, inkl Marfan syndrom (FTAAD) eller familjär hyperkolesterolemi (FH) Åtgärd: Kaskadtestning
svenskt kardiogenetiskt nätverk www.kardiogen.se (under uppbyggnad) Norra sjukvårdsregionen: Centrum för Kardiovaskulär Genetik, Hjärtcentrum/Klinisk Fysiologi, Norrlands Universitetssjukhus, 901 85 Umeå. Tel: 090-785 1319. www.vll.se/ckg Uppsala/Örebroregionen: Kliniskt genetiska avdelningen, Rudbecklaboratoriet Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala Tel: 018-611 59 43 Fax: 018-55 40 25 Stockholmsregionen: Kliniskt genetiska avdelningen, Karolinska Universitetssjukhuset, 171 76 Stockholm Tel: 08-517 724 72 Fax:08-32 77 34 Västra Götalandsregionen: Postadress: Klinisk Genetik, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, 413 45 Göteborg. Besöksadress: Klinisk Genetik, Medicinaregatan 3B. Tel: 031-343 44 14/ 031-343 42 06 (sekr) Fax: 031-84 21 60 Sydöstra sjukvårdsregionen: Kliniskt genetiska avdelningen, Universitetssjukhuset i Linköping, 581 85 Linköping Tel: 013-22 31 27 Fax: 013-22 31 60 Södra sjukvårdsregionen: Labmedicin Skåne, Genetiska kliniken, Universitetssjukhuset i Lund, 221 85 Lund
www.vll.se/ckg
Start 2007 Barn- och ungdomsmedicin Hjärtcentrum Medicincentrum Laboratoriemedicin
Vad händer internationellt?
Kardiogenetisk utredning, guidelines Ackerman et al, Heart Rhythm, August 2011 Charron et al, European Heart Journal, sept 2010
Kardiogenetisk utredning, guidelines Klass I rekommendation för gentest; Indexfall med tydlig klinisk diagnos + högt positivt prediktivt värde av gentest (sannolikhet för positivt utfall > 40%) OCH/ELLER Gentestet bidrar med antingen diagnostisk eller prognostisk information ELLER Gentestet påverkar val av terapi Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
Kardiogenetisk utredning, guidelines Inte bara ett vanligt blodprov Ett gentest får inte ses som ett enkelt blodprov, det är bara en del av den kardiogenetiska utredningen som omfattar; a) säkerställande av indexpersonens diagnos b) genetisk vägledning inkl. information om genanalysens möjligheter men också begränsningar i form av osäkra eller tveksamma genetiska fynd och c) utvärdering av övriga familjen avseende sjukdomens penetrans och expressivitet. Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
Varför göra kardiogenetisk utredning? Molekylärgenetisk bekräftelse Presymtomatisk testning möjlig Identifiering av släktingar i riskzon att utveckla sjukdom Frikännande av individer i släktträdet som inte löper risk att utveckla sjukdom Behandlingsindikation? - Ja, vissa sjd, t.ex. LQTS Individanpassade behandlings- och kontrollprogram Prognostik? - Ibland, men oftast inte Diagnostik Behandling Uppföljning
När göra kardiogenetisk utredning? Indexpersonens diagnos av ärftlig hjärt-kärlsjukdom är säker Indexpersonen samtycker till utredning Det finns släktingar som kan förväntas ha nytta av utredningen
5 skäl att inte göra ett gentest (Ackerman 2013) Fenotypen är oklar eller obefintlig Ditt diagnostiska svärd är oskarpt (i relation till gentestet) Man förstår inte testets diagnostiska, prognostiska och terapeutiska implikationer = det är säkert något genetiskt Man förstår inte testets förväntade utbyte/ avkastning När man inte respekterar testets osäkerhet, det finns många oklara genetiska variationer, VUSAR. Den genetiska skärselden existerar
Hur stort är problemet i Sverige FH 49 000 Kardiomyopatier 27 300 Jonkanalsjukdomar 10 300 Aortasjukdomar 3 800 (minus bikuspid Ao-klaff) Total prevalens ca 90 400 individer!
Kardiogenetisk utredning, komponenter -Konfirmera monogen sjukdom hos indexfallet -Rita pedigree -Journalsökning/genomgång -Genetisk vägledning/gentest -Klinisk screening av familjemedlemmar -Familjemottagning -Sjukdomsinformation/behandling -Kontrollprogram för fen+ and gen+/fen-
Flödesschema kardiogenetisk utredning Misstänkt ärftlig hjärt kärlsjukdom hos indexperson Remiss till kardiogenetisk mottagning Hur går det till i praktiken? Fördjupad familjeanamnes Upprätta släktträd Journaluppgifter från anhöriga Multidsciplinär rond Ärftlig sjukdom sannolik Genetisk vägledning Genetisk provtagning (blodprov) Blodprov Mutation identifieras Mutation identifieras inte Presymtomatiskt gentest av släktingar Klinisk undersökning av släktingar Diagnosen verifierad molekylärgenetiskt Presymtomatisk testning i släkten möjlig Indexpersonen informeras om det genetiska fyndet och dess betydelse Ett informationsbrev skickas till indexperson som kan spridas i släkten Diagnosen ej verifierad molekylärgenetiskt Presymtomatisk testning ej möjlig Klinisk diagnos av ärftlig sjukdom kvarstår om det finns 2 fall i släkten Indexpersonen informeras Ett informationsbrev skickas till indexperson som kan spridas i släkten Familjemottagning Anlagsbärare mutation identifierad Uppföljningkontrollprogram Ev. förebyggande behandling Icke anlagsbärare Kontroller avslutas Uppföljningkontrollprogram för de som bedöms ha risk att utveckla sjukdom
En familjeutredning börjar alltid med en indexperson (proband)
Princip kaskadtestning Genetisk eller Klinisk
Kaskadtestning av förstagradssläktingar
Kaskadtestning Man behöver, utgående från en sjuk indexpatient, testa (kliniskt eller genetiskt) 1,7-5 förstagradssläktingar för att identifiera en sjuk individ.
En familjeutredning mynnar ofta ut i en familjemottagning (i Umeå) Primär utredning av indexfall Identifierad mutation Ingen mutation identifierad Familjemottagning samla familjemedlemmar genetisk vägledning samlad information råd och behandling planerad utredning / provtagning
Familjemottagning vid CKG HCM/DCM/ARVC, FH, FAP, FAD, LQTS Umeå dec 2005 En proband En familj 2-4 generationer 2-22 individer Barnkardiolog/pediatriker Kardiolog/internist Klinisk genetiker Genetisk vägledare (Kurator) (Dietist)
Familjemottagning
Familjemottagning på distans
Jonkanalsjukdomar Långt QT Syndrom (LQTS) K Na Ca Brugadas syndrom CPVT
Långt QT syndrom (LQTS) Incidens ca 1:2000 (mut.bärare 1:1000)=4500-9000 i Sv! Autosomalt dominant nedärvning (utom JLNS) Förlängd QTc Synkope 5-10% av LQTS pat. har plötslig död som första symptom
Långt QT syndrom (LQTS) Patogen mutation hos ca 75% med korrekt diagnos 10-35% av anlagsbärarna har normal QTc Normal QTc + mutation= ökad risk, ff barn + unga Behandla på genotypen, ev ej vuxna?
LQTS 7 LQTS 3 (LQTS 4,9,10,12,13) LQTS 8 LQTS 2&6 LQTS 1&5 (11) 2014
LQTS - gener Genotyper: LQT1 (KCNQ1) 30-35% LQT2 (KCNH2) 25-30% LQT3 (SCN5A) 5-10% 12 andra gener några % Ingen mutation ca 25% Genspecifikt: T-vågs morfologi utlösande faktorer behandlingseffekt
10mm/mV 150Hz 8.0 SP2 10mm/mV 150Hz 8.0 SP2 /s 10mm/mV 100Hz 8.0 SP2 12SL m/s 10mm/mV 100Hz 8.0 SP2 avl V1 avl V1 I V2 I V2 -avr V3 -avr V3 II V4 II V4 avf V5 avf V5 III V6 III V6 LQT1 Qtc 570 ms 59-årig kvinna LQT2 QTc 485 ms 51-årig man
symtomutlösande faktorer LQT1 LQT2 LQT3 70 60 50 40 30 20 10 0 62 26 3 13 43 29 13 19 LQT1 LQT2 LQT3 Fysisk ansträngning Emotionell stress,ljud Vila 39 n=371 n=234 n=65 Schwartz et al. Circulation 2001;103:89-95
genotyp/fenotyp
LQTS diagnos Familje anamnes Symptom EKG Genanalys
LQTS: En sannolikhetsdiagnos Schwartz score 1 poäng = låg 2-3 poäng = intermediär 3,5 poäng = hög sannolikhet för LQTS EKG A QTc 480 ms 3 poäng 460-479 ms 2 poäng 450-459 ms (män) 1 poäng B 4 min återhämtn.efter Arb-prov 480 ms 1 poäng C Dokumenterad torsades de pointes (TdP) D T-vågs alternans E Notched T-våg i tre avledningar F Låg hjärtfrekvens för ålder Anamnes A Syncope under stress Syncope utan stress B Kongenital dövhet Hereditet A Familjemedlem med diagnostiserad LQTS B Plötslig oväntad hjärtdöd < 30 år hos nära släkting 2 poäng 1 poäng 1 poäng 0,5 poäng 2 poäng 1 poäng 0,5 poäng 1 poäng 0,5 poäng Schwartz et al Circulation 2011;124:2181-2184
När genotypa LQTS? Klass I: 1. Schwartz score 3,5 poäng (=klinisk LQTS) 2. Asymptomatisk individ + QTc >500 ms på flera EKG (vuxna) eller QTc >480 ms på flera EKG (före pubertet) 3. Anlagsbärartestning i familj med känd mutation Klass IIb: Asymptomatisk individ + QTc >480 ms på flera EKG (vuxna) eller QTc >460 ms på flera EKG (före pubertet) Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
N N LQTS 262 Obligat bärare Drunknade i samband med olycka. Avled pga pancreas cancer. Avled pga hjärntumör Inhämtad journal: Misstanke om LQTS, VT svimning och kollaps. KCNQ1 c.940g>a, p.gly314ser KCNQ1 c.1552c>g p.arg518* DNA DNA DNA DNA DNA N Lång QTc tid, insatt betablockerare. Ingår i kontrollprogram Symtomfri Ingår i kontrollprogram Frisk normal, QTc. EKG utseende som vid LQTS, svårvärderad QTc Hjärtstopp, närminnesstörningar. svimmat en gång. AEKG normal QTc vila Lång QTc. Insatt betablockerare. 4 min ea 500 ms.insatt betablockerare. Har fått ICD. Primärprof. ICD. "Hjärtat rusar" Svimmar 2 ggr som barn i smb. med att han ramlade samt när han blev upprörd. DNA DNA DNA N N Låg hjärtfrekvens Lång QTc Symtomfri (2015) Normal QTc Flera "nära-svimnings-episoder" Ingår i kontrollprogram DNA Symtomfri Ingår i kontrollprogram
N N LQTS 262 Obligat bärare Drunknade i samband med olycka. Avled pga pancreas cancer. Avled pga hjärntumör Inhämtad journal: Misstanke om LQTS, VT svimning och kollaps. KCNQ1 c.940g>a, p.gly314ser KCNQ1 c.1552c>g p.arg518* DNA DNA DNA DNA DNA N Lång QTc tid, insatt betablockerare. Ingår i kontrollprogram Symtomfri Ingår i kontrollprogram Frisk normal, QTc. EKG utseende som vid LQTS, svårvärderad QTc svimmat en gång. AEKG normal QTc vila 4 min ea 500 ms.insatt betablockerare. Primärprof. ICD. Hjärtstopp, närminnesstörningar. Lång QTc. Insatt betablockerare. Har fått ICD. "Hjärtat rusar" Svimmar 2 ggr som barn i smb. med att han ramlade samt när han blev upprörd. DNA DNA DNA N N Låg hjärtfrekvens Lång QTc Symtomfri (2015) Normal QTc Flera "nära-svimnings-episoder" Ingår i kontrollprogram DNA Symtomfri Ingår i kontrollprogram
Brugadas syndrom Prevalens 1:2000 1:5000, vanligast i Asien Typ I EKG diagnostiskt Högre frekvens tysta typ 1 EKGn jfr med BrS 90% män SCD och synkope indikerar hög risk ICD till högrisk pat
Brugadas syndrom, EKG typ 1
Brugadas syndrom, EKG typ 2
Brugadas syndrom symtom SCD Synkope Nattlig agonal andning Bangungut (to rise and moan in sleep) Lai tai ไหลตาย (death during sleep) Ofta vid feber, vila, sömn, vagal tonus
Brugadas syndrom genetik Ca 25% av fallen har SCN5A-mutation Autosomalt dominant Många sporadiska fall Många asymtomatiska Ingen prognostisk innebörd i gentest Genbärare utan symtom ska undvika feber och vissa läkemedel http://www.brugadadrugs.org
Brugadas syndrom, diagnos En generös diagnos, el-olyckan
När genotypa Brugadas syndrom? Klass I: Anlagsbärartestning i familj med känd mutation Klass IIa: EKG av typ 1 + symtom och/eller familjeanamnes Klass III: EKG av typ 2 eller typ 3 hos individ utan symptom Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
CPVT Prevalens 1:10 000 Strukturellt normalt hjärta och vilo-ekg Tidiga symtom, ofta < 20 år Synkope/SCD Autosomalt dominant, 60%, RYR2 Autosomalt recessiv, 5%, CASQ2
CPVT
När genotypa CPVT? Klass I: Patient med klinisk diagnos CPVT Klass I: Anlagsbärartestning i familj med känd mutation Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
ARVC Prevalens ca 1/2500 5000 Höger kammare drabbas, ibland även vänster Fett- och bindvävsinlagring Rytmrubbningar, dödsfall vid idrott Medelålder ca 31 år vid diagnos Svår diagnos
ARVC genetik Ärftlig i ca 50% av fallen (30 50%?) Autosomalt dominant, vanligast, minst 8 gener Nedsatt penetrans Autosomalt recessiv, ovanligt. Naxos disease (JUPgenen) och Carvajal syndrom (DSP genen).
ARVC genetik Vuxna med genetisk risk kontrolleras varje 2 5 år Dubbelheterozygoter vanliga, försvårar bedömningen Tolkningen av genfynd kan vara svår Genotyp fenotyp korrelationer osäkra
ARVC diagnoskriterier Reviderade 2010, Marcus et al, Eur Heart J (2010) 31, 806 814 Komplicerat poängsystem, 2major el 1major + 2minor el 4 minor criteria Omfattar RV-funktion, vävnadskarakteristik, elektrofysiologi, kliniska arrytmier, hereditet Marcus et al, Eur Heart J 2010;31: 806-814
När genotypa ARVC? Klass I: Anlagsbärartestning i familj med känd mutation Klass IIa: Patient som uppfyller task force kriterier för ARVC Klass IIb: Patient med möjlig ARVC diagnos enligt task force kriterier (1 major eller 2 minor kriterier) Klass III: Patient med endast 1 minor task force kriterium Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
Remiss 53-årig frisk man Tar upp i förbifarten vid ett besök på hälsocentralen att han fått råd att kontakta kardiovaskulär genetik på NUS. Hade en helbror som avled 24 år gammal 1990 i en hjärtåkomma. En halvsyster som kollapsat på kardiell grund vid 32-års ålder och som fått något slags pacemaker eller liknande nu. Brodern avled i. och halvsystern sköts på.. sjukhus. Patienten själv kan ge mer information.
ARVC 009 + PKP2 mutation Symtomfri EKO/EKG från 1990 u.a + DNA N? PKP2 mutation Symtomfri, har idrottat hela livet. Ingår i kontrollprogram. N DNA Symtomfri Avled plötsligt i samband med tävlingsidrott. Obducerad inga fynd talande för ARVC Erh journal från pliktverket samt Fys lab. Journalgenomgång av Stellan Mörner Vilo EKG med högersidigt infraventrikulärt ledn. hinder Lätta T-vågsförändringar motsv. höger kammare Frekv. VES (tidvis i bigenemi) direkt efter cykelarbete Normal Höger kammare. VK 59mm, bedömd normalt hos idrottare. Sammanf: EKG fynden är observandum, men ej diagnostiska för någon specifik sjukdom PKP2 mutation Klinisk och genetiskt verifierad ARVC, svimmat x flera. Har fått ICD. Symtomfri PKP2 mutation PKP2 mutation Inga symtom, planeras för kliniskaingår i kontrollprogram kontroller
Skärselden
När det blir riktigt fel! Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325 2331
När det blir riktigt fel! SCD Inkomplett RBBB Surrogatindivid Stor DNA-panel Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325 2331
När det blir riktigt fel! SCN5A mutation med svag bioinformatik Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325 2331
När det blir riktigt fel! ICD enbart på det genetiska svaret! Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325 2331
När det blir riktigt fel! Vita cirklar; LQT3 Orange; BrS Gula; Friska Second opinion, SCN5A mutationen granskas = VUS Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325 2331
När det blir riktigt fel! Bioinformatik är en vetenskap! Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325 2331
När det blir riktigt fel! Formalinfixerad /paraffinbäddad vävnad räckte för riktat mutationstest= Negativt! Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325 2331
Konklusion Dålig fenotyp + dålig genotyp Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325 2331
Konklusioner -Kardiogenetiska utredningar en del av vardagen -Kardiologen har en nyckelroll -Samarbeta med kardiogenetisk mottagning -Stegvis utredning; Etiologi, familjeanamnes, gentest, kaskadtestning -Genetisk vägledning före gentest -Gentester kan vara svårtolkade! Undvik den genetiska skärselden