Ger Ni extra dos vid svår sepsis/septisk chock? 1. Ja 2. Nej 3. Ibland

IVA del 2

Farmakokinetik vid svår sepsis/septisk chock Förhöjd distributionsvolym (Vd) Kapillärläckage Volymtillförsel Minskad proteinbindning Pleuravätska, acites, drän Ökat renalt clearance Hyperdynamisk cirkulation Minskad proteinbindning till följd av hypoalbuminemi Minskat renalt clearance

Antibiotika Rekommenderad dosering Dosering Aminoglykosid (5)-7mg/kgx1 Ampicillin 2gx3-4 # Bensylpenicillin 3gx3-4 # Cefepim 2gx3 Cefotaxim 2gx3 # Cefuroxim 1.5gx3 # Ceftazidim 1-2gx2-3 # Ciprofloxacin 400mgx2-3 Dikloxacillin/kloxacillin 2gx(3)-4 # Erytromycin 1gx3 Imipenem 0.5-1.0gx3-4 # Klindamycin 600mgx3 Levofloxacin 500mgx2 Meropenem 0.5-2gx3 # Piperacillin/tazobaktam 4gx(3)-4 # Vankomycin 1gx2, laddningsdos 25-30mg/kg

Rekommenderad dosering # innebär rekommendationen att ge en extrados efter halva doseringsintervallet: Om x 3 = var 8:e timme ge extrados efter 4 timmar Om x 4 = var 6:e timme ge extrados efter 3 timmar

Hur doserar Ni Pip/Taz vid svåra infektioner 1. Långtidsinfusion 2. x3 3. x4

Emiprisk antibiotika vid svår sepsis/septisk chock de två första dygnen (Malmö) Iv dos Initial dos Penicilliner Bensylpenicillin 3gx4 Ekvacillin 2gx4 Ampicillin 2gx4 En extra dos ges efter halva dosintervallet mellan första och andra dosen!! Cefalosporiner Cefotaxim 2gx3 Ceftazidim 2gx3 Penicilliner med utvidgat spektrum Piperacillin-Tazobaktam Karbapenemer Imipenem-cilastatin Meropenem 4g bolus, sedan 4g(4h)x4 1g bolus, sedan 1g(4h)x4 1g bolus, sedan 1g(4h)x4 Infusioner (OBS! att infusion påbörjas direkt efter given bolus!)

Antibiotikadosering vid svår sepsis/septisk chock (Malmö) Trimetroprim-sulfametoxazol Makolider Erytromycin Azitromyzin Klindamycin 10mlx2 1gx3 0.5gx1 600mgx3 Vancomycin Laddningsdos 25-30mg/kg, sedan 15-20mg/kg x 3 Zyvoxid Kinoloner Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Aminoglykosider Gentamycin Tobramycin Amikacin Metronidazol 600mgx2 400mgx3 500mgx2 400mgx1 4.5mg/kgx1 (laddningsdos 7mg/kg) 4.5mg/kgx1 (laddningsdos 7mg/kg) 15-30mg/kgx1(laddningsdos 30mg/kg) 1.5gx1 dag 1, därefter 1gx1

Monte Carlo simulering (slumpmässig data simuleringsalgoritm)

Totalt 192 patienter: 102 förlängd infusion vs 92 intermittent Hos patientgruppen med APACHE>17: 14 dagars mortaliteten 12.9% vs. 31.6%, p=0.04 Sjukhusvistelse 21 dagar vs 38 dagar, p=0.02

Distributionsvolym för piperacillin Roberts JA et al 2010, Shikuma LR et al 1990, Bulitta et al 2007, Li C et al 2005)

Serum och vävnadskoncentrationer efter en iv dos av 4g piperacillin hos friska och patienter med septisk chock (från Joukhadar C et al 2001)

Continuous infusion vs intermittent bolus dosing of β- lactam antibiotics in severe sepsis Dulhunty JM et al. Clin Infect Dis 2013;56:236-44 1 of 2 Multi-centre, prospective, double-blind RCT (Australia, Hong Kong) N=60 ICU pts with severe sepsis in previous 48h, receiving continuous infusion (N=30) or intermittent bolus dosing (N=30) of piperacillintazobactam, meropenem and ticarcillin-clavulanate P=0.001 Primary endpoint (pharmacokinetic) N 22 21 8 9 12 11 2 1 *MIC: minimum inhibitory concentration on days 3 and 4

2 of 2 Continuous infusion vs intermittent bolus dosing of β- lactam antibiotics in severe sepsis Secondary endpoints (clinical) Dulhunty JM et al. Clin Infect Dis 2013;56:236-44 Continuous infusion Intermittent bolus dosing P=0.037 P=0.47 P=0.14 P=0.14 P=0.50 7-14 days after study drug cessation; at day 28; *Time to clinical resolution was set at 28 days for 7 and 13 patients in the continuous and intermittent administration groups, respectively, as clinical resolution did not occur during this period In critically ill pts with severe sepsis, continuous infusion of β-lactam antibiotics may lead to higher plasma antibiotic concentrations and higher clinical cure rates than intermittent bolus dosing

Extended or continuous vs short-term infusion of β-lactam antibiotics: systematic review and meta-analysis of clinical outcomes Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2013;56:272-82 1 of 2 Systematic literature review (January 2012) + meta-analysis: articles reporting on comparative outcomes of pts treated with extended ( 3h) or continuous (24h) vs short-term (20-60 min) iv infusion of carbapenems or piperacillin/tazobactam: 14 studies on 1,229 patients included: Study characteristic Category # studies N (pts) Type of publication Full publication 13 ICAAC abstract 1 Study design Type of β-lactam antibiotic Type of infection Causative pathogen Retrospective Prospective RCT Carbapenems Piperacillin/tazobactam Both types Pneumonia Other Gram-negative Gram-negative + gram-positive Not known 8 3 3 6 (4: meropenem) 7 1 6 8 8 4 2 302 806 121

Extended or continuous vs short-term infusion of β-lactam antibiotics: systematic review and meta-analysis of clinical outcomes Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2013;56:272-82 2 of 2 (Sub)group Infusion mode Mortality (# deaths/total #of pts) Extended or continuous Short-term Risk ratio 95% CI P Total 7.7% (44/571) 12.8% (70/545) 0.59 0.41-0.83 0.003 Extended infusion only 10.8% (34/314) 16.8% (46/273) 0.63 0.41-0.95 0.03 Continuous infusion only 3.9% (10/257) 8.8% (24/272) 0.50 0.26-0.96 0.04 Type of β-lactam antibiotic Carbapenems 12.7% (14/110) 17.5% (18/103) 0.66 0.34-1.30 0.23 Piperacillin/tazobactam 5.6% (22/394) 10.6% (41/388) 0.55 0.34-0.89 0.01 Both types 11.9% (8/67) 20.4% (11/54) 0.59 0.25-1.35 0.21 Clinical cure: no statistical difference between extended/continuous and shortterm infusions: Risk ratio=1.13; 95% CI: 0.99-1.28; P=0.08 Mortality seems to be lower for extended or continuous infusion of carbapenems or piperacillin/tazobactam than for short-term infusion

Continuos versus intermittent infusions of antibiotics for the treatment of severe acute infections (Review) Shiu JR, Wang E, Tejani AM, Wasdell M The Cochrane Collaboration, 2013 RCT (vuxna patienter där man jämfört kontinuerlig vs intermittent antibiotika) 29 studier 1600 patienter Ingen skillnad i mortalitet, reinfektion, superinfektioner eller biverkningar Otillräckliga bevis för ett skifte

change in log cfu/ml 4 2 0-2 -4-6 Pneumococci 20 30 40 50 60 % time above MIC log cfu/ml 4 2 0-2 -4 E. coli -6 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % time above MIC.

Continuous beta-lactam infusion in critically ill patients: the clinical evidence Mohd H Abdul-Aziz1, Joel M Dulhunty1,2*, Rinaldo Bellomo3, Jeffrey Lipman1,2 and Jason A Roberts1,2,4 The results of these trials suggest that continuous infusion of beta-lactam antibiotics may have variable efficacy in different patient groups. Patients who may benefit from continuous infusion are critically ill patients with a high level of illness severity. Thus, future trials should test the potential clinical advantages of continuous infusion in this patient population. Annals of Intensive Care 2012,2:37

L. Lo pez-cerero Clin Microbiol Infect 2010; 16: 132 136 Se även Patrick N A Harris, Paul A Tambyah, David L PatersonLancet Infect Dis 2015

Konklusion Ökad Vd vid sepsis Vi behöver ge mer antibiotika vid svår sepsis/septisk chock Under de första 24/48 timmarna? Bolusdos? Intermittent eller infusion? Inokulum effekt?

1. Ja 2. Nej Anpassar Ni antibiotikadosen om patienten är överviktig?

Obesitas Ökande förekomst, inte bara i rika länder Rekommenderad klassificering baserad på BMI; normal BMI 18,5-24,9 kg/m 2 övervikt BMI 25, fetma BMI 30 moderat 30-34,9, svår 35-39,9, morbid 40 Men vad är bästa måttet för dosanpassning vid fetma? BMI Kroppsvikt (TBW) LBM (lean body mass, FFM, fat free mass) IBW (ideal body weight, se formel) ABW (adjusted body weight) Kroppsyta Kreatinin CL Uppmätt koncentration

Vad man vet? 1. Läkemedlets biokemiska/fysikaliska egenskaper avgör dess fördelning i fett jämfört med övrig, mer vattenrik vävnad 2. Distributionsvolymen tillsammans med clearance avgör halveringstid och hur snabbt man når steady state, liksom vad som är lämpligt dosintervall 3. Stabil exponeringsnivå (koncentrationen vid steady state) för ett läkemedel bestäms av underhållsdos i förhållande till clearance

Vad man vet? 1. Läkemedlets biokemiska/fysikaliska egenskaper avgör dess fördelning i fett jämfört med övrig, mer vattenrik vävnad Det absoluta dosbehovet (mg/dag) av ett vattenlösligt läkemedel kommer inte att påverkas lika mycket vid fetma som dosbehovet av ett läkemedel som ffa fördelas till fettvävnad Vid övervikt/fetma ökar även LBM, ej bara fett, så även vattenlösliga läkemedel får en i varierande grad ökad distributionsvolym vid fetma

Vad man vet? 2. Distributionsvolymen tillsammans med clearance avgör halveringstid och hur snabbt man når steady state, liksom vad som är lämpligt dosintervall Det kan vara omöjligt att förstå när man når steady state i perifera compartments jämfört med plasma. Om det perifera compartment (dvs utanför plasma/serum) har stor Vd och lågt clearance kan det ta mycket lång tid innan jämviktsnivåer nås där. Påverkar både terapeutisk effekt och risken för biverkningar i detta perifera compartment över tid I plasma/serum har man för många antibiotika ofta så pass korta halveringstider att steady state nås inom några doser men egentligen handlar ju denna exponering om koncentrationsspikar i plasma. Vad relaterar bäst till antibiotisk effekt (PKPD)?

Vad man vet? 3. Stabil exponeringsnivå (koncentrationen vid steady state) för ett läkemedel bestäms av underhållsdos i förhållande till clearance Clearance bör i princip inte påverkas av mer fettväv men sannolikt är gruppen obesa mycket heterogen beträffande cardiac output och njurfiltration varför data kan se olika ut En del data indikerar att njur-cl ökar vid fetma men att ökningen inte är proportionell till total viktökning (klart mindre), substansberoende och ev mer proportionell till ökning av LBM Skattat kreatininclearance som mått på GFR (formeln baserad på serumkreatinin, kroppsvikt, ålder, kön) fungerar därför sämre vid fetma och man överskattar GFR

Aminoglykosid Bäst studerad farmakokinetik vid fetma Funnit en korrektionsfaktor för excess-vikten ABW = IBW + 0,4 x (TBW-IBW) IBW=Idealvikt=0.91x (längd-152.4)+45.5 för kvinnor och 0.91x (längd 152.4)+50 för män. vilken bör ersätta faktisk kroppsvikt vid mer korrekt skattning av krea CL och fingervisning om dosintervall liksom distributionsvolym och val av laddningsdos. Koncentrationsmätningar starkt rekommenderade!

Ciprofloxacin Mycket begränsat med data som antyder likheter med aminoglykosider beträffande farmakokinetikförändringar vid obesitas Föreslaget att dos i mg/kg bör anpassas efter ABW= IBW + 45% av (TBW-IBW), och inte TBW

Vancomycin Studier antyder att CL ökar i proportion till ökning av TBW Med andra ord kan dos ges i mg/kg TBW Ökat clearance kan kräva tätare dosering Koncentrationsmätningar starkt rekommenderat

Betalaktamer Dåligt studerat Möjligen ett behov av högre doser än ordinärt, men en studie på meropenem visar ingen betydande påverkan på halveringstid då Vd ökar och CL minskar Data på cefotaxim antyder att ökningen i dessa parametrar är mer proportionell mot kroppsyta än TBW Vid kirurgiprofylax finns data som antyder bättre effekt av dubbel dos till patienter med morbid fetma

TDM (therapeutic drug monitoring)

Mätning av antibiotika koncentrationer Antibiotika S-konc Kontakt När Remiss Kostnad Bensylpenicillin SMI Kloxacillin Farmlab, Huddinge 08-58585868 1/v ej fast dag Konsultremiss 1613 Piperacillin/Tazobaktam Farmlab, Huddinge 08-58585868 varje dag Konsultremiss 1613 Cefotaxim Farmlab, Huddinge 08-58585868 vb Konsultremiss 1613 Ceftazedim Farmlab, Huddinge 08-58585868 varje dag Konsultremiss 1613 Ceftriaxone SMI Meropenem Farmlab, Huddinge 08-58585868 varje dag Konsultremiss 1613 Trimetroprimsulfa Farmlab, Huddinge 08-58585868 1/v Konsultremiss 753 Tobramycin Klinisk kemi, Malmö vb Rutin Akut 1 36 Gentamycin Klinisk kemi, Malmö vb Special 1/A4 95 Amikacin Klinisk kemi, Lund vb Egen remiss 323 Vancomycin Klinisk kemi, Malmö vb Rutin akut 1 45 Teicoplanin Farmlab, Huddinge 08-58585868 varje dag Konsultremiss 1613

Ciprofloxacin Farmlab, Huddinge 08-58585868 vb Konsultremiss 1613 Rifampicin Farmlab, Huddinge 08-58585868 vb Konsultremiss 806 Klindamycin SMI Fluconazol Farmlab, Huddinge 08-58585868 1 v a v Konsultremiss 1290 Itrakonazol Farmlab, Huddinge 08-58585868 1/v Konsultremiss 591 5-flucytosin Uppsala Voriconazole Farmlab, Huddinge 08-58585868 1/v Konsultremiss 552 Aciklovir Farmlab, Huddinge 08-58585868 varje dag Konsultremiss 1107 Valaciclovir Farmlab, Huddinge 08-58585868 varje dag Konsultremiss 1107 Ganciclovir Farmlab, Huddinge 08-58585868 varje dag Konsultremiss 1107

Hygiensjuksköterskorna hälsar på

Skall vi tvätta intensivvårdspatienter med klorhexidin? 1. Ja 2. Nej 3. Vad är klorhexidin?

Chlorhexidine: background - Bactericidal and bacteriostatic agent: disrupts membranes http://www.chlorhexidinefacts.com/mechanism-of-action.html

ECCMID Impact of chlorhexidine gluconate (CHG) patient bathing on hospital-acquired and healthcare-associated infections Climo MW et al. N Engl J Med 2013;368:533-42 Design Multi-centre cluster-randomised non-blinded crossover study Period 2007-2009 Patients Intervention arms Duration 7,727 pts from 8 intensive care units (ICU) and 1 bone marrrow transplantation unit Bathing with no-rinse 2% CHG-impregnated washcloths 1x/day Bathing with non-antimicrobial washcloths (control) 1x/day (no washout period) 6 mo/intervention Primary endpoint(s) Mean acquisition rate of multi-drug-resistant organisms (MDROs) and hospital-acquired bloodstream infections

Impact of chlorhexidine gluconate (CHG) patient bathing on hospital-acquired and healthcare-associated infections ECCMID Climo MW et al. N Engl J Med 2013;368:533-42 -23% P=0.03-28% P=0.007-25% P=0.05-19% P=0.29 Overall incidence of skin reactions: CHG bathing: 2.0% - control: 3.4% Patient bathing with CHG reduces the risk of MDROs and hospital-acquired bloodstream infections in ICU populations.

JAMA. 2015;313(4):369-378.

NEJM (Climo study) vs JAMA (Noto study) Climo 24 W jmf 10W. Behövs längre tid för att få effekt? Climo Benmärgstransplantationsenhet inkluderad. Lägre infektionsfrekvens i Noto Study Fler KNS infektioner i Climo (kontaminationer??)

SDD + SOD Selective Decontamination of the Digestive tract Selective Oropharyngeal Decontamination Icke absorberabara antibiotika appliceras var 6:e timme under IVA vistelsen + I.V 3:e gen Cefalosporin första 4 d de Smet AM, Kluytmans JA, Cooper BS, et al. Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients. N Engl J Med. 2009; 360(1):20-31.

SDD + SOD 13 IVA enheter Holland cluster-randomized crossover study SDD/SOD jmf standard beh. 5939 patienter Minskad 28 D mortalitet 13% resp 11% Minskning av AB med 11% (ej signifikant) de Smet AM, Kluytmans JA, Cooper BS, et al. Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients. N Engl J Med. 2009; 360(1):20-31.

JAMA. 2014;312(14):1429-1437.

SDD jmf SOD Mål: Kolla ekologiska effekter alltså hur mycket påverkades res G- 28 d mortalitet Bakteriemier Tid på IVA Bedömdes inte som etiskt i Holland att inte ha SDD eller SOD som kontrollgrupp!!

SDD jmf SOD Ingen skillnad i mortalitet eller ICU-stay Låg förekomst av resistenta bakterier SDD hade färre resistenta gramneg än SOD men fler AG resistenta isolat

Take Home message Inte använda en självklar predisponerad tid för hur länge man skall behandla en viss infektion Förlita sig mer på biomarkörer för att snabbare kunna sätta ut antibiotika = Individualisera mera De-eskalera efter odlingssvar för att minska antibiotikatrycket Försöka att sätta stopptider på antibiotikabehandling Börja använd långtidsinfusion? Extra antibiotikados om pat har septisk chock/svår sepsis Tienams roll vid CRRT och dosering vid pseudomonas Måste vi verkligen använda så mycket Pip/Taz och karbapenemer?