Farmakologiska laboratoriet Huddinge Erik Eliasson, docent, överläkare, medicinskt ansvarig 200-250 individuella läkemedelsanalyser dagligen Sortiment drygt 100 olika läkemedel Plasma/blodkoncentration som vägledning för dosering Farmakogenetiska analyser inför behandling eller vid problem
Terapikontroll genom koncentrationsmätning Kriterier för att ett specifikt läkemedel ska komma ifråga Samband mellan exponeringsnivå och klinisk effekt Individuell exponering kan inte förutsägas från dos Det terapeutiska intervallet är snävt Den systemiska koncentrationen korrelerar med koncentrationen i målorganet Välfungerande analysmetod
Terapikontroll genom koncentrationsmätning Kriterier för att ett specifikt läkemedel ska komma ifråga Samband mellan exponeringsnivå och klinisk effekt Individuell exponering kan inte förutsägas från dos Det terapeutiska intervallet är snävt Den systemiska koncentrationen korrelerar med koncentrationen i målorganet Välfungerande analysmetod
Skillnader i läkemedelsexponering mellan olika patienter förklaras ofta av skillnader i elimineringskapacitet olanzapin (Zyprexa) dos mg/day Theisen et al., Ther Drug Monit, 2008
Eliminering av läkemedel Hepatisk Huvudsakligen metabolism Individuell kapacitet svår/omöjlig att predicera Många olika vägar/enzymer Genetik och läkemedelsinteraktioner Renal Huvudsakligen glomerulär filtration Kapacitet kan uppskattas från kreatininclearance Gemensam väg för många mindre/medelstora substanser Dosråd i Fass kan saknas eller vara svagt underbyggda
Njurfunktion och vankomycin-dosering vankomycin µg/ml van kom ycin µg /m L vankomycin µg/ml 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 50 40 30 20 10 0 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 12 timmar 0 12 timmar 0 12 timmar 20-åring; GFR 110 ml/min 1 g x 3 65-åring; GFR 75 ml/min 1 g x 2 80-åring, kärlsjuk; GFR 35 ml/min 1 g x 1 Modell av Jonatan Lindh, Karolinska Klin Farm
Terapikontroll genom koncentrationsmätning Kriterier för att ett specifikt läkemedel ska komma ifråga Samband mellan exponeringsnivå och klinisk effekt Individuell exponering kan inte förutsägas från dos Det terapeutiska intervallet är snävt Den systemiska koncentrationen korrelerar med koncentrationen i målorganet Välfungerande analysmetod
Koncentrationsbestämningar Indikationer: Biverkningar och misstänkta förgiftningar Dålig effekt Polyfarmaci Interaktionsmonitorering Compliancebedömning Riskgrupper, tex njur/leversvikt, gravida, äldre
Läkemedelsgrupper Farmlab 1. Immunosuppressiva 2. Antiepileptika 3. Antibiotika, antimykotika, antivirala läkemedel 4. Antidepressiva och antipsykosläkemedel 5. Övrigt, tex digoxin, teofyllin, opioder, bensodiazepiner
2009: 61501 analyser, 101 olika läkemedel Antal TDM-prov/år 1973-2007 TDM-sortiment, antal analyser 1973-2007 60000 100 50000 40000 90 80 70 60 30000 50 20000 10000 0 1973 1976 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006 40 30 20 10 0 1973 1976 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006
antal analyser per år 25000 20000 15000 10000 5000 0 1975 1977 1979 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 year immunosuppr anti-ep
antal antibiotika-analyser Farmlab per år 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008
Analyser av infektionsläkemedel Farmlab Immunoassay, HPLC eller LCMS Aminoglykosider Glykopeptider Cefalosporiner Antimykotika netilmicin amikacin gentamicin tobramycin vankomycin teikoplanin ceftazidim cefuroxim cefepim (cefotaxim) itrakonazol vorikonazol posakonazol flukonazol (caspofungin) Tuberkulostatika Övriga ab Antivirala Anti-HIV isoniazid etambutol (rifamyciner?) meropenem sulfametoxazol trimetoprim kloxacillin piperacillin aciklovir ganciklovir ribavirin oseltamivir (tenofovir) proteashämmare efavirenz nevirapin
Hur och när ska provet tas? Provtagningsanvisningar och sortiment på www.karolinska.se/farmlab Vanligen i plasma, men helblod och serum förekommer Vanligen innan ny dos, som dalvärde, vid steady state standardisering med utgångspunkt från att dalvärdet korrelerar till AUC (total exponering mellan dostillfällena) OBS! ibland är dalvärde INTE TILLRÄCKLIGT VÄGLEDANDE, gäller i synnerhet vissa antibiotika med snabb eliminering där frågeställningen är om man har tillräckligt hög exponering
Hur och när ska provet tas? Provtagningsanvisningar och sortiment på www.karolinska.se/farmlab Vanligen i plasma, men helblod och serum förekommer Vanligen innan ny dos, som dalvärde, vid steady state standardisering med utgångspunkt från att dalvärdet korrelerar till AUC (total exponering mellan dostillfällena) OBS! ibland är dalvärde INTE TILLRÄCKLIGT VÄGLEDANDE, gäller i synnerhet vissa antibiotika med snabb eliminering där frågeställningen är om man har tillräckligt hög exponering
Vid upprepad dosering nås förr eller senare en jämviktssituation i exponering (steady state) Halveringstid venlafaxin 15 h Halveringstid fluoxetin 5 d Plasmakoncentration 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Tid (dagar) Plasmakoncentration 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Tid (dagar)
Hur och när ska provet tas? Provtagningsanvisningar och sortiment på www.karolinska.se/farmlab Vanligen i plasma, men helblod och serum förekommer Vanligen innan ny dos, som dalvärde, vid steady state standardisering med utgångspunkt från att dalvärdet korrelerar till AUC (total exponering mellan dostillfällena) OBS! ibland är dalvärde INTE TILLRÄCKLIGT VÄGLEDANDE, gäller i synnerhet vissa antibiotika med snabb eliminering där frågeställningen är om man har tillräckligt hög exponering
Medicinska svarsrutiner Alla analysresultat bedöms av klinisk farmakolog Kvalitetsgranskade standardkommentarer används oftast Svar går ut elektroniskt till Take Care/associerade system Svarstider varierar från några timmar-samma dag-samma vecka Analyser och bedömningar görs endast dagtid På helgen enbart utvalda akutanalyser På jourtid kan Klin Kem göra digoxin, teofyllin, salicylat, paracetamol på intoxmisstanke
Klinisk Farmakogenetik - gentester 1. Prospektiv användning - screening av de flesta patienter klinisk indikation genotypning läkemedelsval 2. Retrospektiv användning - problemfall - differentialdiagnostik
Tiopurin metyltransferas polymorfism Risk för benmärgsdepression hos patienter med TPMT brist, under behandling med normala doser azatioprin / andra tiopuriner Karolinska-beställningar: kombinerad feno- and genotypning före behandlingsstart Individuell enzymaktivitet analyseras ex vivo med erytrocytlysat Taqman genotypning för TPMT*2, *3A, *3B, *3C Resultaten bedöms tillsammans Svar inom 5 arbetsdagar
TPMT fenotyp (ffa gastroenterologi & reumatologi) No activity Low Intermediate Normal High S Rosenborg 2009
Retrospektiv farmakogenetisk analys 100-200 CYP genotypningar beställs Framför allt från psykiatri Frågeställning ultrasnabb eller långsam metabolism av psykofarmaka Beslut om vilka polymorfa gener som ska analyseras (i relation till pågående behandling) görs av klinisk farmakolog, som även tolkar genotypningen LAB REMISS KLINISKA DATA Läkemedel
Retrospektiv CYP analys exempel 1. Från allmänläkare: En 60-årig man med kronisk ischemisk smärta i benen; ingen smärtlindring trots höga doser kodein frågeställning ultrasnabb omsättning? Analysresultat CYP2D6*4/*4, långsam omsättare utan bioaktivering till morfin. 2. Från psykiater: En kvinna med uttalade biverkningar av ordinära doser citalopram. Frågeställning genotyp som ger långsam metabolism. Analysresultat CYP2C19*1/*2 i kombination med CYP2D6*4/*4. Ackumulering av citalopram och/eller metabolit trolig, koncentrationsmätning och ev. dosjustering rekommenderas. 3. Genom Karolic: Ett fall med självförvållad warfarin-förgiftning som krävt extremt lång antidotbehandling med K-vitamin. Analysresultat CYP2C9*3/*3 och därigenom långsam warfarin-eliminering.