Diagnostik och behandling av malignt melanom alltid spännande!

of 7 Startsidan 2006-06-19 Diagnostik och behandling av malignt melanom alltid spännande! Malignt melanom tillhör de sjukdomar som ökar mest i vårt land. Trots detta diskuteras den kirurgiska behandlingen i förhållandevis liten utsträckning på våra kongresser. Christian Ingvar, Lund, tillhör de mer initierade i ämnet och delar här med sig till oss andra. Kutant malignt melanom har ju länge varit den maligna sjukdom som ökar snabbast i Sverige. Knappt 2000 nya fall per år registreras nu. Det är lika vanligt hos kvinnor som hos män. Majoriteten orsakas nog av solens ultravioletta (UV) strålning och vi tror att ökningen beror mycket på hur vi beter oss i solen. Melanomet utgår från melanocyten i huden, vars funktion är att bilda melaninpigment, som genom att absorbera UV-ljuset skyddar bland annat vårt DNA från skador. Viktigaste riskfaktorer är en släktanamnes för melanom, många naevi samt om man har ljus hy och tål solen dåligt. Melanom är ovanligt i barnaåren, men redan i ung ålder (20-30 år) är sjukdomen inte helt ovanlig. Medianåldern är kring 60 år, männen något år äldre. Trots den mycket starka incidensökningen gäller fortfarande att män får fler melanom på bålen och kvinnor på extremiteterna. Mer än vart femte melanom som diagnostiserades under 90-talet, var mindre än fem millimeter i diameter, varför det är viktigt att påpeka att alla pigmenterade förändringar som patienter undrar över, bör undersökas och bedömmas. En liten förändring utesluter sålunda inte melanomdiagnosen. Lokal transplantation. Dermatoscopisk bild av hudförändring med oregelbundet pigmentnätverk och kant, många färger, pigmentansamlingar etc. Mycket riktigt ett CMM.

of 7 Ytligt spridande melanom. Asymmetry, Border, Colour, Diameter and Evolving. Histopatologisk typ Vad gäller den histopatologiska typen tar vi mindre och mindre hänsyn till denna i vår diagnostik. Alltjämt gäller att majoriteten av melanomen är av så kallat ytligt spridande typ (superficial spreading melanoma, SSM) medan de som växer på höjden, nodulära melanom (NM), utgör knappt 20 procent. Vidare finns akrolentiginösa (ALM), som ibland utvecklas under naglar och därmed ger lång patients och doktors delay. Lyckligtvis är dessa sällsynta. Till sist finns lentigo maligna melanom (LMM) som vanligtvis sitter i huvud-halsregionen. In situ-varianten, lentigo maligna, diagnostiseras oftast hos den åldrade patienten. Tumörtjocklek Tumörtjockleken, mätt i mm enligt Breslow, har i 25 år nu styrt prognostiken och behandlingen. Av patologerna måste vi förutom tumörtjocklek även få veta infiltrationsdjup (enligt Clark I - V), radikalitet, regressionsfenomen (tumören kan ha varit tjockare) samt ulceration. Vårt nya klassificeringssystem från 2003, som gäller i hela världen, tar i alla tumörtjockleks-grupper hänsyn till om ulceration föreligger eller ej, varför detta alltid måste anges på PAD. Står det inte begär alltid komplettering. Antalet diagnostiserade fall av malignt melanom har ökat kraftigt hos både män och kvinnor sedan 1970-talet. Det anses främst bero på att semesterresor till varmare länder och även solning i t ex solarier ökat under tidsperioden. Källa: Cancerfonden, Cancer i siffror, 2005

of 7 Trots den kraftiga ökningen av antalet fall har dödligheten varit ganska konstant. Det anses framför allt bero på ökad medvetenhet om sjukdomen så att allt fler fall kan diagnostiseras och behandlas i tidigt skede. Källa: Cancerfonden, Cancer i siffror, 2005 Symtom och klinisk bild Skillnaden mellan banala, vanliga naevi och dysplastiska (atypiska) naevi finns, men en gråzon föreligger. Övergången från dysplastiska naevi till in situ melanom och invasivt melanom är ofta svår att bedöma, utan svaret får man efter att förändringen avlägsnats. Tabellen nedan markerar de viktigaste skillnaderna. Diagnostik ABCDE -regeln är en bra minnesregel vid makroskopisk bedömning av pigmenterade förändringar. A (asymmetry), B (border irregularity), C (colour variation), D (diameter) och E (evolving det vill säga förändring över tid ). Viktigaste frågan till patienten är Har du noterat några förändringar, tillväxt, ändrad form, ändrad färg, sårighet etc? Kommer man fram till att förändringen skall opereras bort, görs det lämpligen med en excision med två millimeter marginal för en histopatologisk diagnos. På extremiteterna bör man göra längsgående incisioner, då utvidgad excision lättare är att primärsluta än tvärgående, som oftare kräver delhud. Känner man sig osäker att göra det själv, remittera! Detta gäller exempelvis förändringar i ansikte, händer, fötter genitalt eller perianalt. Man kan då senare ta ställning till, då PAD föreligger, om sentinel node-biopsi ska göras eller ej och detta utförs lämpligen i samband med den utvidgade excisionen. Banala naevi Dysplastiska naevi Färg Form Jämn brun färg, ofta liknar naevi varandra Rund, skarp gräns mellan naevi och omgivande hud Varierande blandning av rosa och beige till mörkt brun färg. Många är olika. Oftast oregelbundna, stora utflytande, dålig avgränsning Storlek Vanligen mindre än 5 mm Oftast större än 5 mm Lokalisation Vanligen på solexponerade ytor. Vanligen på bålen, kan förekomma på andra ställen också. Dermatoskopi Diagnostik av malignt melanom är svårare ju tunnare (tidigare) tumören är, då den som sagt ofta liknar ett vanligt naevus. Dermatoskopi som utvecklats senaste 15 åren, har blivit ett utmärkt diagnostiskt hjälpmedel och består av handhållet förstoringsglas med inbyggd ljuskälla, som smidigt och snabbt kan undersöka huden. Många dermatologer är väl förtrogna med metoden, för flera av oss kirurger är den oumbärlig.

of 7 Man applicerar lite olja på huden för att minska ljusabsorptionen i stratum cornium, på så vis är det som att använda cyklopögon under vatten jämfört med att försöka utan. Den diagnostiska säkerheten går från 60 70 procent vid vanlig makroskopi (occulär besiktning) upp till 80 90 procent med dermatoskopi. Det viktiga utseendet av pigmentnätverket kan inte bedömas med obeväpnat öga. Man måste dock alltid komma ihåg att en del melanom är amelanotiska och för därför inte tankarna till en pigmenterad förändring melanom. Störst nytta av dermatoskopi har man som melanomkirurg i kontrollen av sina patienter, där nya bedömningar av pigmenterade förändringar får göras varje gång och man kan då ofta lättare avstå från onödiga excisioner av benigna förändringar då dermatoskopin ger diagnostisk trygghet. Prognos Prognosen för invasivt malignt melanom är strikt relaterad till tumörtjockleken. Föreligger samtidigt ulceration blir den sämre. Hälften av alla melanom är en millimeter eller tunnare och dessa melanom botas nästan alla. Ytterligt få får metastaser. Här behövs sålunda endast en liten enkel utvidgad excision med en cm marginal göras och har patienten inga dysplastiska naevi eller annat, så behöver man inte ens kontrollera patienten. Patienter med tjockare melanom (>1 mm ) rekommenderar vi att bli opererade med utvidgad excision med två cm marginal till det gamla ärret. Denna utföres precis som vid den mindre excisionen, med medtagande av all subkutan vävnad helt ner till fascian, som lämnas. Märk preparatet för orientering. Geografiska skillnader Förekomsten av malignt melanom varierar kraftigt i olika delar av världen, vilket bland annat anses avspegla olika människors hudtyper. Sjukdomen är vanligast bland den vita befolkningen i Australien, i sydöstra och sydvästra USA samt i Nordeuropa, men ovanlig i Nordafrika, Asien och Mellanöstern. Källa: Cancerfonden, Cancer i siffror, 2005 Sentinel Node Biopsy Samtidigt med den utvidgade excisionen rekommenderas sentinel node-diagnostik (SNB sentinel node biopsy) för melanom över en millimeter tjocklek enligt Breslow. Denna diagnostik som infördes av professor Morton, Santa Monica, USA, i början på 90-talet, har nu mycket stor utbredning i Australien, USA och Europa. I den första randomiserade studien (MSLT-1 randomisering mellan SNB och utvidgad excision och enbart utvidgad excision) ville man visa att detta förfaringssätt, där sedan sentinel node-positiva patienter (det vill säga mikrometastasering till regionala lymfkörtlar) senare opererades med körtelutrymning, var överlägset att enbart göra utvidgad excision. Morton redovisade endast delar av data initialt (2004) som talade för att SNB hade överlevnadsvinster, men vid senare presentation (Världskongressen i Vancouver, september 2005) fanns ingen signifikant skillnad beträffande total överlevnad när man analyserade alla patienter (intention to treat). Detta har ju naturligtvis förvirrat något, men melanomsamfundet håller fast vid SNB, då lymfkörtelmetastaser är den allra starkaste prognostiska faktorn för melanom tjockare än en millimeter, det vill säga en ännu viktigare prognostisk faktor än tumörtjockleken och ulceration. Detta har flera oberoende studier slagit fast och vi ser det även i Sverige (opubl). Härmed är sentinel node-status obligat om patienten ska inkluderas i adjuvanta studier. Svenska Melanomstudiegruppen (SMSG) har diskuterat den uppkomna situationen noga och rekommenderar åtgärden trots allt. Morton har startat en ny studie, MSLT-II, öppen för världssamfundet, där man, på grund av ovanstående fynd randomiserar sentinel node-positiva patienter (cirka 20 % av de SNB-opererade) till antingen körtelutrymning eller wait and see med enbart kontroll med ultraljud av respektive körtelstation. Denna studien inkluderar nu patienter och SMSG rekommenderar inklusion i denna. De första svenska patienterna inkluderades i april i år. SNB teknik Vid SNB sprutas, innan operationen, radioaktivt teknetium bundet till en kolloid, kring det lilla ärret, ett scintigram görs med gammakamera och identifierar hur många lymfbanor, sentinel node, man kan se. Detta är speciellt viktigt vid bålmelanom, som ofta visar dränage till flera olika regional lymfkörtelstationer. I samband med själva operationen sprutas därefter Patent V Blue (färgämne), vilket gör det lättare att lokalisera aktuella körtlar. Obs! Se upp med överkänslighets reaktioner. Under operationen använder man sig av en handhållen gamma-probe. Det finns nu sådana utan sladd som fungerar utmärkt för lokalisation av ansamling av radioaktivtet i SN. Fryssnitt-bestämningar göres ej vid melanom, då risken för falsk positivitet finns i en annan utsträckning än vid motsvarande operation för bröstcancer. Patologen måste få tid att göra en säker bedömning.

of 7 Statistik 2003 Män Kvinnor Antal diagnostiserade fall 960 929 Procent av all cancer 3,7 4,0 Insjuknande per 100 000 21,6 20,5 Antal levande personer 31/12 2003, diagnostiserade 1999-2003 (prevalens) 3 737 3 942 Relativ 5-årsöverlevnad, procent 83,9 90,7 Relativ 10-årsöverlevnad, procent 78,1 86,6 Antal dödsfall (2002) 231 149 Källa: Cancerfonden, Cancer i siffror, 2005 Lymfkörtelutrymning Cirka 20 procent av patienterna är sentinel node-positiva och rekommenderas sålunda för MSLT II-studien. Kan patienten inte ingå i denna (annan cancer, annan sjukdom med mera) är frågan vad man bör göra? SMSG rekommenderar trots allt körtelutrymning, även om överlevnadsvinster inte visats, vilket kan verka motsägelsefullt. Personligen tror jag detta beror på att SMSG har en viss onkologisk övervikt med obehagliga minnen av patienter med okontrollerbar sjukdom i regional lymfkörtelstation och visshet om att övriga motmedel än kirurgi är relativt uddlösa. Vi vet från MSLT-1-studien att tolv procent av patienterna har kvarvarande melanomsjukdom i non-sentinel nodes som man då lämnar, om man ej opererar. Det är väsentligt att man noga diskuterar potentiella för- och nackdelar med den SNB+ patienten. Regional körtelutrymning medför i många fall en inte obetydlig morbiditet, vilken skall vägas mot ett regional recidiv och eventuella vidare risker. Metastaserande sjukdom Patienter med lokalt recidiv, intransit-metastas (växt i lymfbanorna på väg till regional lymfkörtelstation) eller regional metastaserande sjukdom, bör diskuteras på onkologkonferens, där initierad kirurg och onkolog träffas. Denna diskussion leder i de flesta fall fram till att patienten bör utredas noggrannare med CT-thorax, lever, och retroperitoneala körtlar hela vägen ner till ljumsken. Patienter med lokalt metastaserande sjukdom har i ganska hög utsträckning generalisering som bör diagnostiseras direkt. Generaliserad sjukdom bör alltid diskuteras i samråd med regional onkologklinik tumörkonferens. I många fall behövs dock palliativ kirurgi icke minst för att lymfkörtelmetastaser ofta ger stora bekymmer med hudulceration och komplicerade sekundära infektioner. En terapeutisk körtelutrymning bör utföras av van kirurg inom området. I John F Thomsons utmärkta Textbook of Melanoma kan man studera och se att det är stor skillnad mellan axillutrymning vid bröstcancer och melanom. Intransitmetastaser ej lämpade för kirurgi utan för regional hyperterm perfusion. Vid melanom syftar operationen i axillen till att göra en utrymning som avlägsnar fett och lymfkörtlar i nivåerna 1 3. Man strävar efter att hålla sig i den yttre begränsningen av axillen, det vill säga tätt på respektive muskelfascia, följa huvudstammen av v axillaris, som friläges helt på en sträcka av cirka tio cm. Armen måste kläs in separat för att assistenten skall kunna hålla armen över mot andra axeln vid behov en kort stund då man frilägger och mobiliserar axilltoppen (nivå 3). Melanommetastaser är ofta nekrotiska och kan, om man

of 7 opererar nära dem och oförsiktigt, läcka ut tumörceller, som ibland kan leda till ett hastigt och mycket obehagligt regionalt recidiv, som sedan ofta är refraktärt mot all terapi. Tvekar en cytolog på vad som finns i knutan skall man inte, om misstanken på melanom finns, bara operera bort knutan, utan man skall oftast vara beredd att göra en regelrätt körtelutrymning direkt. Som vanligt gäller rådet, vid osäkerhet, ring eller tala med någon som kan. Snittet för denna kirurgi är ofta ett vanligt tvärsnitt som S-format förlänges fram över pectoralisområdet och i den kaudala riktningen rakt ner längs flanken. Har man stora tumörer (se bild) skall man inte tveka att resecera m pectoralis minor som därmed ger en fullständig tillgång till nivå tre (om det nu inte räcker med mobiliserad arm). Vän av ordning frågar sig då: Hur går det med armen? Lymfödem? Eftersom strålbehandling sällan föreslås, är det faktiskt inte något stort problem, i alla fall inte större än för bröstcancerpatienterna. Det svar grundar jag på den journalgenomgång jag gjorde av cirka 2500 körtelutrymningar på melanompatienter i Sydney förra seklet, men som ej redovisades i det arbete som skrevs rörande överlevnad och profylaktisk körtelutrymning (Coates A, Ingvar C et al 1995). Melanom med tidigare ex av primärtumör och delhuds-transplantation. Nu med regional spridning till axillen. Morbiditeten i axillregionen är ofta inte stor, mycket beroende på att man sällan kombinerar med strålbehandling. Ljumskarna är större problem med sårläkning och svullet ben. Ofta krävs kompressionstrumpa under ett halvår efter operation. Till sist Sammanfattningsvis måste vi ha stor misstänksamhet även för små pigmenterade förändringar, det kan vara melanom. Använd dermatoskopet ett utmärkt hjälpmedel. Alltid små excisioner först med ngn mm för histopatologisk diagnos. Patienter med melanom under en millimeters tjocklek enligt Breslow, skall opereras med en utvidgad excision med en cm runt ärret och har en excellent prognos. Patienter med melanom över en millimeter rekommenderas för utvidgad excision med två cm och SNB. Utfallet av SNB är en ännu tyngre prognostisk faktor än tumörtjockleken. SNB-positiva patienter rekommenderas i första hand för studie MSLT- 2, körtelutrymning mot enbart övervakning med ultraljud. Terapeutiska körtelutrymningar bör opereras radikalt av van kirurg. Glöm inte att utreda all metastatisk sjukdom på misstanke om generalisering. Tilläggsbehandlingar ger ofta inte mycket, studier rekommenderas via onkologisk klinik. Recidiverande extremitetsmelanom får oftast (60 70 %) en utmärkt palliation av regional hyperterm perfusion, som är centraliserat till Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg (kontakta Jan Mattsson på kir klin där). Läs mera Textbook of Melanoma. Ed: John F Thompson, 2003. An atlas of the surface microscopy of pigmented lesions. Menzies SW, Crotty KA, Ingvar C, McCarthy WH. Sydney: McGraw-Hill, 2001. Lindholm C, Andersson R, Dufmats M, Hansson J, Ingvar C, Möller T, Sjödin H, Stierner U, Wagenius G; Swedish Melanoma Study Group. Invasive cutaneous malignant melanoma in Sweden, 1990 99. A prospective, population-based study of survival and prognostic factors. Cancer. 2004 Nov 1;101(9):2067 78. Nationella vårdprogrammet malignt melanom. Onkologi.

of 7 Christian Ingvar Lund christian.ingvar@skane.se Svensk kirurgisk förening www.svenskkirurgi.se