LUNDS UNIVRSITET MATEMATIKCENTRUM MATEMATISK STATISTIK BIOSTATISTISK GRUNDKURS, MASB11 PROJEKTUPPGIFT VT-09 Instruktioner I kursens projektuppgift arbetar du tillsammans med en kurskamrat, handledning ges enligt kursschemat. Det är möjligt att ni behöver mer tid utöver det schemalagda för att slutföra uppgifterna. Samtliga datafiler ska ni kunna nå via kursens hemsida eller via usb-minne från lärare. Ni blir tilldelade en av uppgifterna: Preventiv information eller En klinisk prövning. Målsättningen med denna uppgift är bl a att ni: ska träna på att hämta ett problem ur verkligheten och med hjälp av ett insamlat material konstruera en rimlig statistisk modell samt göra en kritisk granskning av modellen och dess förmåga att beskriva verkligheten; ska tillämpa dina kunskaper och med hjälp av SPSS analysera ett biostatistiskt datamaterial; ska träna på att skriftligt redovisa och muntligt antaganden, modeller och slutsatser från en statistisk analys; Redovisningen görs i form av en skriftlig rapport. Era resultat ska presenteras, försvaras och diskuteras under det gemensamma seminariumet tisdagen 28april. Vilka krav det finns på utformningen kan ni läsa om i avsnittet utformning av projektredovisning. Ni lämnar rapporten för slutbedömning till er handledare senast tisdag 28 april kl 17.00. Utformning av projektredovisning Målgruppen för rapporten är en person med bakgrundskunskaper som en student i samma årskurs, som läst den aktuella kursen men inte är insatt i detaljerna i den aktuella uppgiften. Språket i skriften skall vara anpassat för målgruppen och texten skall vara tillräckligt fyllig för att en person i målgruppen utan större ansträngning skall kunna följa med i resonemang och motiveringar. Skriften skall vara korrekturläst så att språk- och skrivfel är rättade. Rapporten ska fungera fristående från laborationshandledningen. Den löpande texten bör vara väl strukturerad med tydliga avsnittsrubriker. Om det motiveras av innehållet och underlättar förståelsen av texten skall skriften vara försedd med figurer, diagram och tabeller. Figurer och liknande skall vara försedda med figurtexter och tydlig numrering samt vara infogade i anslutning till den löpande texten. Rapporten ska ha en inledning där uppgiftens problemställningar beskrivs samt en sammanfattning. Den diskuterande texten skall vara skriven med hjälp av ordbehandlingsprogram. Skriften skall lämnas häftad eller infogad i en enklare mapp. Kommentarer Ett bra sätt för att få ordning på en rapport är be en kamrat granska den, helst någon som inte är direkt insatt i just er projektuppgift. Utnyttja därför denna möjlighet innan ni lämnar in rapporten. Be någon läsa igenom er rapport och ge kommentarer. Till stöd för granskningen finns efterföljande checklista.
Kamratgranskning Några saker att tänka på när man läser sin egen eller någon annans rapport: Du kommer säkert många gånger i ditt kommande arbetsliv att behöva granska rapporter. Du kommer också att skriva rapporter som du kanske vill ha kommentarer på innan de blir mer offentliga. Tag därför din granskningsuppgift på allvar, det kan vara en hjälp både för dig och din kurskamrat. Ett vanligt fel när man skriver denna typ av rapport är att man inte är tillräckligt tydlig. Man är så uppe i sitt eget resonemang att vissa saker är självklara fast det inte är det för läsaren. Kommentera om det brister i tydlighet, om du saknar någon bild eller information som du tror dina kurskamrater kunde ha presenterat. Kommentera naturligtvis om du tycker att den statistiska modellen eller angreppssättet är felaktigt. Ni kommer att ha gott om schemalagd tid att diskutera och korrigera. Stavfel och språkliga fel kan kännas petigt eller tråkigt att kommentera, men dina kommande arbetskamrater (eller chef!) kommer inte att vara lika finkänsliga! Slutligen..., Ha följande visdomsord i åtanke när du arbetar med uppgifterna. Som alltid när man är utkastad i verkligheten: Det finns inte något facit till problemet eller uppgiften, bara bra eller mindre bra lösningar. Som alltid i en kurs: Det är inlärningen under tiden, själva processen, som avgör hur framgångsrikt projektet är. Lycka Till! 2
Checklista för granskning Detta formulär är avsett att användas för granskning av projektuppgiftens rapport men också för att ge en vägledning för rapportens struktur. Anvisningar Granskningsfrågor Frågeställningar angående innehållet Ja Nej 1. Är alla uppgifterna i projektuppgiften utförda? 2. Finns det relevanta figurer och tabeller i rapporten? 3. Har förutsättningar, förenklingar och gjorda antaganden tydligt redovisats? 4. Vid den statistiska analysen finns det relevanta: modellantaganden? rimlighetsbedömning/kontroll av modellantaganden? hypoteser? beräkningar av test eller konfidensintervall? tydliga slutsatser? Frågeställningar kring utformningen Ja Nej 5. Är rapporten försedd med: titelsida med författarnas namn? sammanfattning? innehållsförteckning? sidnumrering? datum? 6. Har rapporten blivit korrekturläst? Är språk- och skrivfel rättade? 7. Är figurer, tabeller och liknande försedda med figurtexter och tydlig numrering? 8. Har alla figurer storheter inskrivna på alla axlar? 9. Är den löpande texten väl strukturerad med tydliga avsnittsrubriker? 10. Är rapporten lättläst och läsbar utan tillgång till laborationshandledningen? 11. Är rapporten anpassad till målgruppen? Kommentarer Nedan finns utrymme för kommentarer till granskningen. Både positiv och negativ kritik bör finnas med. Tänk efter vilka synpunkter ni själva hade haft nytta av, om ni varit rapportförfattare. Om ni svarat nej på någon fråga, bör ni motivera detta. 3
PROJEKTUPPGIFT: Preventiv information Bakgrund 1988 startades ett program i Olofströms kommun i Blekinge med avsikt att försöka reducera en relativt hög dödlighet i hjärt- och kärlsjukdomar. Programmet är ett samarbetsprojekt mellan Länstyrelsen, Olofströms kommun, Volvo (ortens största industri) och Institutionerna för Klinisk Samhällsmedicin i Malmö/Lund. Projektet administreras genom en lokal arbetsgrupp som organiserar informationsmöten, kurser, osv i samarbete med lokala företag, idrottsklubbar, skolor med flera. För att studera effekten av informationsarbetet har man vid tre tillfällen, 1989-1991-1993, genomfört urvalsundersökningar i Olofström. Undersökningarna har genomförts som tvärsnittsundersökningar i åldersgruppen 30-64 år med ett s.k. roterande urval. Vid varje undersökningstillfälle har man från befolkningsregistret valt ut 450 personer enligt följande modell: 1989 togs urvalet bland personer födda den första eller andra dagen i en månad. 1991 togs urvalet bland personer födda den andra och tredje dagen och 1993 bland de som var födda den tredje eller fjärde dagen i en månad. Detta innebar i praktiken att en del av de personer som undersöktes 1991 också var med 1989. Samma förhållanden gäller också mellan 1993 och 1991. De individer som accepterade att vara med i studien fick genomgå en gratis hälsoundersökning kompletterad med information om hjärt- och kärlsjukdomar och deras riskfaktorer. De data som skall analyseras i denna uppgift kommer från dessa hälsoundersökningar. Till de huvudsakliga riskfaktorerna för hjärt- och kärlsjukdomar brukar man räkna olika faktorer som hör samman med individens livstil. Exempel på sådana är rökning, höga kolesterolvärden och högt blodtryck. Datamaterial Information om dessa och en del andra variabler finns i datafilen S:\OLOFSTR\TOTALxx.SAV. Bokstäverna xx skall här ersättas av ett nummer, 01-20, som delas ut till respektive arbetsgrupp av gruppledaren. Varje arbetsgrupp skall alltså använda ett unikt material. Observera att datamaterialet omfattar 800 rader, där varje rad beskriver ett mättillfälle. Detta innebär att samma individ kan förekomma på två rader. Om t ex en individ finns med undersökningen både 1989 och 1991 så finns det en rad för individens värden 1989 och en rad för 1991 års värden. Denna uppläggning gör det möjligt att både se undersökningstillfällena som oberoende av varandra och som beroende (parvisa) observationer. Observera att det senare synsättet kräver att data organiseras om så att varje rad motsvarar en individ. Variabler Kort presentation av variablerna i datamaterialet: S:\OLOFSTR\TOTALxx.SAV Variabelnamn Label NR Identifikationsnummer FODELSE Födelseår SEX Kön (1=Man, 2=Kvinna) UNDER_AR Undersökningsår SBT Systoliskt blodtryck DBT Diastoliskt blodtryck GLUKOS Glukos i blod (mmol/l) KOLESTER Kolesterol i plasma (mmol/l) LANGD Längd (cm) VIKT Vikt (kg) ROKNING Rökvanor (1=Rökare, 2=Icke-rökare, 3=Före detta rökare) 4
Analys 1. En av riskfaktorerna för hjärt- och kärlsjukdomar är att man väger för mycket i förhållande till sin längd. Detta brukar sammanfattas i olika mått som mäter kroppsfetma. Ett mycket vanligt sådant är Body Mass Index (BMI) som definieras som vikt(kg)/[längd(m)] 2. Komplettera datamaterialet med detta mått. Beräkna gärna ditt eget BMI som jämförelse. Passa även på att beräkna åldern för varje individ vid undersökningstillfället. 2. Ett sätt att analysera datamaterialet är att bortse från att vissa individer har upprepade mätningar. (a) Undersök om det finns någon skillnad mellan de olika undersökningstillfällena vad gäller kön och ålder och de studerade personerna. Här räcker det att presentera data i en lämplig tabell. (b) Av speciellt intresse är variabeln SBT och analysen bör göras separat för män och kvinnor. (Ledning: Data>Split File.) Gör histogram för SBT vid några undersökningstillfällen. Verkar normalfördelning en rimlig modell? (c) Testa om det finns någon skillnad i SBT mellan de två undersökningstillfällena 1989 och 1991. Ange modell, hypoteser, teststorhet och slutsats. (d) Rökning är en viktig riskfaktor. Plocka ut något underökningstillfälle och testa om rökvanorna är samma för de båda könen. Undersök sedan om SBT skiljer sig åt mellan rökare och icke rökare. (e) Testa om variablerna SBT och BMI har någon signifikant korrelation med ålder. Gör beräkningarna separat för varje undersökningstillfälle. (f) Välj ut ett undersökningstillfälle och studera nogrannare hur SBT varierar med ålder. Är ett linjärt samband en rimlig modell? Hur mycket ökar SBT i genomsnitt under ett år? Vad är det förväntade värdet på SBT för en sextioårig man? Vad är det predikterade SBT-värdet för en 55-årig kvinna? 3. Vi skall nu ta hänsyn till att vi har upprepade mätningar på samma individer. Detta kräver att data organiseras om så att varje individ har en rad och att mätningarna vid olika tillfällen kommer i olika variabler. Ledning: Bilda först tre separata datamängder, en för varje år. I dessa datamängder ska variablerna som ändrar värden ha olika namn i de olika datamängderna, ex SBT89, SBT91, SBT93. Detta görs enklast genom att man först kallar in det totala datamaterialet. Välj ut endast de som kommer från ett visst år (Data>Select Cases), ta bort de övriga (Delete). Sortera sedan datamaterialet efter Nr och kön. Spara materialet under ett unikt namn. Upprepa denna procedur för de tre tillfällena (1989, 1991 och 1993). Kalla sedan in materialet från 1989. Lägg till 1991 genom att ge Data>Merge Files>Add Variables. Matcha efter Nr och kön. Komplettera sedan med 1993. Testa nu om det finns signifikanta skillnader mellan för det första 1989-1991 och för det andra 1991-1993. Testerna skall göras för SBT. Gör beräkningarna separat för män och kvinnor. Slutsats? Jämför med resultatet i uppgift 2 (c). 4. Sammanfatta era resultat. 5
PROJEKTUPPGIFT: En klinisk prövning Bakgrund "Pulmicort c Turbuhaler versus Cepofan c MDI in the Treatment of Asthma" Overall study design The study will be performed as a double-blind, randomized, multi-centre study of a parallel group design. Starting with a 2 weeks ± 5 days run-in period, one treatment period of 8 weeks ± 5 days duration will follow....... Efficacy will be evaluated from four lung function examinations and from daily diary measurements of PEF, asthma symptoms and b 2 -agonist usage. Safety will be assessed from the occurence of adverse events. Så beskrivs i korthet den kliniska prövning utförd av Astra Draco i Lund som vi ska analysera i denna uppgift. På Astra Draco har man koncentrerat sin forskning kring andningsorganens sjukdomar. När man ska pröva ett läkemedel på människor krävs att man i förväg i en studieplan (clinical study protocol) noga beskriver studiens uppläggning. I studieplanen beskrivs också hur den statistiska analysen ska göras. Denna studieplan ska godkännas av myndigheterna innan studien får påbörjas. Ur studieplanen hämtar vi också följande skiss över studiens uppläggning. Tidsschema: Pulmicort V3 Pulmicort V4 - V1 Standard V2 - Cepofan V3 Cepofan V4 2 veckor 4 veckor 4 veckor Run-in period Behandlingsperiod V1,..., V4 anger de fyra besök (Visits) som alla försökspersoner gör. För att patienterna ska vara jämförbara när behandlingsperioden börjar får alla samma läkemedel (Standard) under den första 2- veckorsperioden och därefter fördelas de slumpmässigt (randomiseras) så att hälften får Pulmicort och hälften får Cepofan. Studien är dubbel-blind vilket innebär att varken patient eller läkare vet vem som får vilken medicin. Medicinerna är endast märkta med en sifferkod och koden bryts inte förrän efter det att alla data matats in i databasen och kontrollerats noga. Delar av databasen finns överförd till de tre SPSS-filer som beskrivs nedan. I samtliga fall skall bokstäverna xx i filnamnet ersättas av ett tal 01,..., 20. Detta tal delas ut till respektive arbetsgrupp av gruppledaren. Data-materialet har ställts till förfogande av den avdelning på Astra Draco som har hand om datahanteringen och den statistiska analysen av kliniska prövningar. Studien är autentisk men vissa data har av sekretessskäl genomgått en slumpmässig förändring. Datafilerna Här följer nu en kort presentation av innehållet i datafilerna. 6
S:\DRACO\PATIENxx.SAV - innehåller bakgrundsdata om patienterna. Variabelnamn Variable label Beskrivning och ev. value labels centre Centre number nummer på den klinik vid vilken patienten fick sin behandling patno Patient number det nummer varje patient tilldelas treatm Treatment behandlingskod (1=Pulmicort 2=Cepofan) sex Sex kön (1=man 2=kvinna) age Age (yr) ålder i år weight Weight (kg) vikt i kg height Height (cm) kroppslängd (cm) race Ethnic origin etniskt ursprung (1=Caucasian 2=Negroid 3=Oriental 4=Other), läkemedelsmyndigheterna i olika länder vill ibland ha separata analyser för olika folkslag smoke Smoking habits rökvanor (1=icke rökare 2=har rökt tidigare 3=rökare) S:\DRACO\VISITxx.SAV - innehåller data från de fyra klinik-besöken (V1 - V4). FEV 1, FVC och FEF 25 75 är några olika mått på patienternas lungfunktion, ju högre värde desto bättre lungkapacitet Värdena beror bl a på individens kön, längd och ålder varför man också har beräknat varje individs förväntade FEV 1 -värde (fev_pred). Variabelnamn Variable label Beskrivning och ev. value labels patno Patient number det nummer varje patient tilldelas treatm Treatment behandlingskod (1=Pulmicort 2=Cepofan) fev_pred Predicted FEV1 (l) förväntat värde på FEV1, en regressionsskattning baserad på kön, ålder och längd v1_fev1 Visit 1:FEV1 (l) FEV1-värde vid besök 1 v1_fvc Visit 1:FVC (l) FVC-värde vid besök 1 v1_fef Visit 1:FEF25-75 (l/s) FEF25-75-värde vid besök 1 v2_fev1 Visit 2:FEV1 (l) FEV1-värde vid besök 2 v2_fvc Visit 2:FVC (l) FVC-värde vid besök 2 v2_fef Visit 2:FEF25-75 (l/s) FEF25-75-värde vid besök 2 v3_fev1 Visit 3:FEV1 (l) FEV1-värde vid besök 3 v3_fvc Visit 3:FVC (l) FVC-värde vid besök 3 v3_fef Visit 3:FEF25-75 (l/s) FEF25-75-värde vid besök 3 v4_fev1 Visit 4:FEV1 (l) FEV1-värde vid besök 4 v4_fvc Visit 4:FVC (l) FVC-värde vid besök 4 v4_fef Visit 4:FEF25-75 (l/s) FEF25-75-värde vid besök 4 S:\DRACO\DIARYxx.SAV - Varje patient får också med sig hem en enklare apparat för att dagligen kunna mäta ett annat lungfunktionsmått, PEF, peak expiratory flow (l/min). Två gånger varje dag, morgon och kväll, görs dessa mätningar och resultaten noteras tillsammans med några andra variabler i en dagbok. För att förenkla arbetet har vi i den här datafilen beräknat medelvärdet för de olika variablerna under runin-perioden resp. den egentliga behandlingsperioden. Antalet puffar är det antal inhalationer av en snabbverkande bronkvidgande medicin (t ex Bricanyl) som patienten tar vid akuta besvär. Ju färre sådana som behövs desto bättre fungerar den andra medicinen. Den asthma symptom score som används dagligen är kodad enligt 0 = None, 1 = Mild, 2 = Moderate och 3 = Severe. I patientens dagbok finns en utförligare beskrivning vad som avses med de olika begreppen. 7
Variabelnamn Variable label Beskrivning och ev. value labels patno Patient number det nummer varje patient tilldelas treatm Treatment behandlingskod (1=Pulmicort 2=Cepofan) ri_pefmo RI:PEF morning (l/min) genomsnittligt morgon-pef under run-in ri_puffn RI:Number of puffs night genomsnittligt antal puffar nattetid under run-in ri_sympn RI:Asthma symptoms night genomsnittlig symptom-score nattetid under run-in ri_pefev RI:PEF evening (l/min) genomsnittligt kvälls-pef under run-in ri_puffd RI:Number of puffs day genomsnittligt antal puffar dagtid under run-in ri_sympd RI:Asthma symptoms day genomsnittlig symptom-score dagtid under run-in tr_pefmo RI:PEF morning (l/min) genomsnittligt morgon-pef under behandling tr_puffn RI:Number of puffs night genomsnittligt antal puffar nattetid under behandling tr_sympn RI:Asthma symptoms night genomsnittlig symptom-score nattetid under behandling tr_pefev RI:PEF evening (l/min) genomsnittligt kvälls-pef under behandling tr_puffd RI:Number of puffs day genomsnittligt antal puffar dagtid under behandling tr_sympd RI:Asthma symptoms day genomsnittlig symptom-score dagtid under behandling Analys 1. Det första som bör göras är att kontrollera att de båda behandlingsgrupperna inte skiljer sig åt vad gäller väsentliga bakgrundsvariabler. Beräkna därför tabeller eller beskrivande mått för de olika bakgrundsvariablerna uppdelat på behandling. Några statistiska test behöver ej göras här, men rapportera om det finns några stora skillnader mellan grupperna vad gäller bakgrundsvariablerna. 2. Vi ska först koncentrera oss på lungmåttet FEF 25 75 (a) Gör separata histogram över FEF 25 75 vid tillfälle V1 för de båda behandlingsgrupperna. Är normalfördelning en rimlig modell? (b) Testa, med ett lämplig test, om det finns någon signifikant skillnad mellan grupperna vid besök 1 (V1), respektive besök 2 (V2). Detta behöver endast göras för ett lungfunktionsmått (FEF 25 75 ). Kan man påvisa skillnader kan det bero på att patienterna i en av grupperna är underbehandlad vid studiens start. Ange modell för data, hypoteser, teststorhet och slutsatser. 3. (a) Testa om vi fått en signifikant förändring av lungkapaciteten om vi jämför resultatet före behandling (V2) med: i) resultatet efter 4 veckors behandling (V3) ii) resultatet efter 8 veckors behandling (V4) Gör jämförelsen inom respektive behandlingsgrupp. (b) Testa sedan om effekten är lika stor i de båda grupperna. Gör jämförelserna endast för FEF 25 75. OBS! För att göra detta måste ni först bilda två nya variabler som mäter förändringen från besök 2 till besök 3 respektive 4. 4. Visa i ett diagram hur FEF 25 75 utvecklas över tiden genom att visa 95% konfidensintervall för FEF 25 75 för varje visit. Givetvis skall separata intervall visas för varje behandling. Ledning: Graphs>Error Bar>Clustered-Summaries of separate variables. Kommentera. 5. Eftersom lungfunktionen beror på en mängd olika saker, t.ex. ålder, beräknar man den förväntade FEV 1 -värdet. Gör motsvarande för FEF 25 75 -värdena, d.v.s. kontrollera först att ett linjärt samband mellan FEF 25 75 och ålder verkar rimligt. Om ett linjärt samband verkar lämpligt, skatta sambandet. Hur mycket förändras FEF 25 75 i genomsnitt under ett år? Behöver vi ta hänsyn till vikt och/eller höjd också? 8
6. Behandlingarna kan påverka symptomen på olika sätt i de två behandlingsgrupperna. Testa om det finns någon signifikant skillnad mellan grupperna under behandlingsperioden avseende: (a) PEF - morgon (b) Puffar - natt (c) Asthma-symptom - natt För varje test, undersök om ett test baserat på normalfördelningsantagande verkar lämligt eller om testet bör vara icke-parametriskt. Utför det lämpliga testet. 7. Sammanfatta era resultat. 9