l Alkoholberoende Återfallsförebyggande akamprosat Campral preparat disulfiram Antabus + vitamin C

Psykiatri PSYKIATRI l ADHD atomoxetin metylfenidat Se Bakgrundsmaterialet l Alkoholberoende Återfallsförebyggande akamprosat Campral preparat disulfiram Antabus naltrexon Naltrexon Vitaflo Vitamintillskott folsyra 1) Folsyra* ) l Bipolär sjukdom vitamin B-komplex + vitamin C Oralovite litium Lithionit 75+ valproinsyra Ergenyl Retard 75+ olanzapin 1) Olanzapin* ) 75+ quetiapin 1) Quetiapin* ) 75+ l Depression Vuxna sertralin 1) Sertralin* ) mirtazapin 1) Mirtazapin* ) Barn och ungdom fluoxetin 1) Fluoxetin* ) l Psykotiska symtom/schizofreni Peroral behandling olanzapin 1) Olanzapin* ) 75+ risperidon 1) Risperidon* ) 75+ l Sömnstörning Vuxna zopiklon 1) Zopiklon* ) 75+ Vid missbruk propiomazin Propavan 75+ Barn och ungdom Se Bakgrundsmaterialet l Tillfällig ångest alimemazin Theralen 75+ hydroxizin Atarax 75+ oxazepam 1) Sobril/Oxascand 75+ l Ångestsyndrom (inkl. tvångssyndrom) sertralin 1) Sertralin* ) Om inte annat anges ovan gäller samma rekommendation för vuxna, barn och ungdom. Se även Äldre särskilda behandlingsrekommendationer. 1) * ) Se sid 4. 188 Allmänt om vuxna kontra barn/ungdom Rekommendationerna är i första hand framtagna för vuxna patienter. För andra grupper som barn, ungdom och äldre finns det ofta mycket begränsad vetenskaplig dokumentation och därför måste de i allmänhet byggas på rekommendationer för vuxna. Vi har fortlöpande i texten bakat in rekommendationer för barn och ungdom med vuxna. Där det finns läkemedel som är specifikt godkända för åldersgruppen har dessa oftast angetts som förstahandsval. Psykofarmakabehandling av barn och ungdom bör normalt skötas av barn-

och ungdomspsykiatrin. Hjärnan hos barn/ungdom är inte fullt utmognad, vilket kan betyda att läkemedlen inte har samma effekt som hos vuxna. Man vet inte heller vad det ger för påverkan av hjärnans struktur och funktion om man under dess utveckling står på läkemedel som påverkar CNS. Dessutom är barn i mycket högre grad än vuxna beroende av omgivningsfaktorer för sin psykiska hälsa, vilket hänger samman med att barn i mycket liten utsträckning själva kan påverka sin omgivning, som sin familj, skola och vilka kamrater som finns tillgängliga. Det är därför svårare att diagnostisera psykiatriska syndrom hos barn och ungdom där successiv mognad och psykosociala förhållanden hela tiden interagerar med eventuella iakttagbara sjukdomsprocesser i tidigt skede. Läkemedel bör användas restriktivt och alltid som ett stöd för annan behandling. Vid svårare tillstånd kan dock läkemedel vara en förutsättning för att annan behandling skall ha effekt. Till barn/ungdom användes huvudsakligen samma typer av preparat som till vuxna. Yngre är ofta mera biverkningskänsliga än vuxna samtidigt som de ibland kan kräva högre doser per kg kroppsvikt då de kan ha effektivare nedbrytning av läkemedel. Inom varje indikationsområde finns, när så av TG bedömts påkallat, för vissa diagnoser/preparat särskilda underrubriker för barn och ungdom, både på listan och i bakgrundsdokumentationen. Kapitlet om neuropsykiatriska tillstånd innehåller fylliga beskrivningar av gängse läkemedelsbehandling av sjukdomar som vanligen börjar i barn- och ungdomsåldrarna men sedan oftast fortsätter när vuxenåldern inträder. Alkoholberoende Behandling abstinens Vuxna Bensodiazepiner (oxazepam, diazepam med flera) hjälper mot bland annat svettning, darrning, svår ångest och hjärtklappning. De hjälper också till att förebygga kramper och delirium tremens. Bensodiazepiner påverkar hjärnan delvis på samma sätt som alkohol och måste därför användas mycket försiktigt och under kontrollerade former. Risken är annars stor att man hamnar i ännu ett beroende. En expertgenomgång 2010 av Läkemedelsverket har visat att bensodiazepiner är bäst vetenskapligt dokumenterade vid abstinensbehandling. Ett annat preparat som är kliniskt väl beprövat och vanligt använt men avsevärt sämre dokumenterat är klometiazol (Heminevrin), ett beroendeframkallande, lugnande och sömngivande läkemedel. Båda preparatgrupperna bör förbehållas abstinensbehandling (populärt kallat avgiftning) under mycket kontrollerade former, vanligen i slutenvård. Har man ett system med van personal och välfungerande utdelningsrutiner kan abstinensbehandling med beroendeframkallande preparat även förekomma i den öppna vården genom regelbundna besök och noggrant fördelad utdelning av medicin. Vid abstinensbehandling i öppenvård används i övrigt i första hand icke beroen deframkallande ångestdämpande preparat som alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och som sömnpreparat propiomazin (Propavan) alternativt 189

zopiklon under kortare tid. Vanligaste krampprofylax mot abstinensepilepsi är preparat innehållande karbamazepin. Användningen av dessa preparat är sedan länge etablerad men liksom klometiazol är de i realiteten svagt vetenskapligt dokumenterade. Mineral/ Vitamintillskott i abstinensbehandling Som vitaminpreparat i öppenvård rekommenderar terapigruppen för peroral behandling Oralovite, ett multivitaminpreparat (B-komplex + vitamin C) med högt innehåll av tiamin men utan folsyra och B12. Behandlingen bör fortgå i lägre doser även efter avslutad akut abstinens (veckor månader). Det är välkänt att dålig nutrition som följer av långvarigt alkoholmissbruk ofta är förenad med folsyrabrist varför peroralt folsyratillskott med tablett Folsyra under två veckor är att rekommendera. Mer än hälften av alla patienter i akut abstinens har magnesiumbrist och det är känt att detta kan bidra till att försämra abstinensbilden varför magnesiumtillskott ges generöst per os förutom tiamin vid konstaterad magnesiumbrist; området är ännu ofullständigt kartlagt varför konsensus ännu ej finns. Brist på vitamin B12 utvecklas kliniskt med stor fördröjning p g a kroppens normalt stora depåer men vid det långvariga nutritionsdeficit och ofta svårt komprometterade organfunktioner som följer av långvarigt missbruk menar man kliniskt att även B12-tillskott kan bli aktuellt i vissa fall. I abstinensbehandling i slutenvård används vid långvarigt missbruksåterfall ofta parenteral B-vitaminberedning som Neurobion (B1, B6, B12). Tillförsel av vitamin B1 är viktigt vid misstänkt Wernicke-encephalopati där symtomatologin beror på akut tiaminbrist. Tidigare Betabion (med innehåll av enbart B1), som även kunde ges intravenöst, avregistrerades under 2011 och godkänd ersättning finns inte i Sverige. Är det absolut obligat med intravenös tillförsel (t ex vid uttalad trombocytopeni och vid stark misstanke på Wernickeencephalopati då enbart stora mängder B1 bör tillföras) måste numera licensberedning (ansökan göres via Läkemedelsverket, 2 veckors leveranstid). Därför måste licensberedning finnas tillgänglig. Ungdom Ungdomar har mycket sällan hunnit missbruka så länge att de utvecklar delirium eller svåra abstinenssymtom. Därför räcker det i allmänhet med att använda icke-beroendeframkallande ångestdämpande preparat som alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och som sömnpreparat propiomazin (Propavan) alternativt zopiklon under kortare tid. Sällan behövs krampprofylax eller vitamintillskott. Återfallsförebyggande behandling Vuxna och ungdom Disulfiram (Antabus) har fortfarande sin plats inom behandlingen av alkoholberoende även om det mesta av den vetenskapliga dokumentationen är av äldre datum. Preparatet är dock kliniskt mycket väl beprövat. Antabus får aldrig ges utan patientens vetskap eftersom det ger obehagliga effekter vid samtidigt alkoholintag (aversioneffekt). Patienten bör noga informeras om verkningsmekanis 190

men och riskerna vid samtidig alkoholkonsumtion. Behandling fungerar bäst om patienten hämtar medicin hos vårdgivare eller någon utomstående. Den kan påbörjas redan under abstinensen så snart nollpromillenivå nåtts. I underhållsbehandling är doseringen av Antabus individuell, i normalfallet räcker det med intag två gånger per vecka i doseringen 200 400 mg vid varje tillfälle. Enskilda patienter kan behöva högre och tätare dosering. Akamprosat (Campral) kan i kombination med andra behandlingsåtgärder (även icke-medikamentella åtgärder) minska risken för återfall i alkoholberoende. Ett annat preparat som också påverkar sug och merbegär efter alkohol hos alkoholberoende individer är naltrexon (Naltrexon Vitaflo), en opioidantagonist. Båda preparaten tolereras oftast mycket väl och ger inte heller ogynnsamma effekter vid alkoholintag som med disulfiram. Det har inte gått att identifiera vilken patient som är lämpligast för vilket preparat, varför klinikern får pröva sig fram i samarbete med patienten. Allmänt kan sägas att akamprosat bidrar till att öka antalet alkoholfria dagar (genom minskat sug craving och troligen interaktion med GABA-systemet) medan naltrexon genom sin blockad av opioidreceptorer dämpar själva rusupplevelsen och därför minskar frekvensen okontrollerat berusningsdrickande. Är behandlingsmålet totalnykterhet är Antabus oftast bästa alternativet initialt under en kortare eller längre period. Preparaten fungerar bäst om de kombineras med strukturerade motiverande och stödjande psykosociala åtgärder, men kan fungera utan annan behandling eller med stöd av enklare, mera begränsade stöd- och motivationsinsatser tillgängliga på en dispensär i primärvården. Det är möjligt att kombinera medlen och behandling förutsätter inte heller total avhållsamhet från alkoholbruk. T o m alla tre preparat; disulfiram, acamprosat och naltrexon kan kombineras i enskilda fall för att stödja patienten. Även intermittent behandling inför risksituationer med potentiell överkonsumtionsrisk kan vara av värde för alla tre preparaten. Det föreligger fortfarande en betydande omotiverad underanvändning av förebyggande preparat mot alkoholberoende i klinisk praxis. Preparaten kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende förekommer, i praktiken de allra flesta, och behöver inte förbehållas psykiatrin eller primärvården. Förväntade behandlingseffekter i form av sk effect-size /NNT för preparaten är, vid god motivation och compliance, goda till måttliga och fullt jämförbara med andra medicinska behandlingar vid folksjukdomar som t ex hypertoni eller hyperkolesterolemi. De springande punkterna är att aktivt utan moraliska förtecken våga aktualisera alkoholkonsumtion som kan innebära en risk, att sedan fånga patienten i rätt fas av problematiken/sjukdomen och framgångsrikt motivera för behandlingsinsatser med realistiska behandlingsmål/ insatser. Dessa bör vara anpassade till patientens egna behov. Till hjälp finns härvidlag flera framgångsrika, beprövade modeller för intervention att lära sig att tillämpa i praktisk klinik. En workshop i Läkemedelsverkets regi om läkemedelsbehandling vid alkoholberoende finns sammanfattad på verkets hemsida samt utgiven i skrift 2007 (se referenslistan). 191

Nalmefen (Selincro) är liksom naltrexon en opioidreceptorantagonist och liknar i såväl aktivitet som struktur naltrexon. Selincro har indikationen reduktion av alkoholkonsumtion hos vuxna patienter med alkoholberoende med en hög risknivå (> 60 g/dag för män och > 40 g/dag för kvinnor) utan fysiska abstinenssymtom och som inte kräver omedelbar avgiftning. Selincro ska förskrivas tillsammans med psykosocialt stöd med fokus på följsamhet till behandlingen och minskad alkoholkonsumtion. Preparatet är godkänt för vid behovs medicinering för att reducera alkoholkonsumtion, men ingår ännu inte i läkemedelsför månen. Det är ett ytterliggare tillskott i terapiarsenalen men preparatets plats i relation till de övriga läkemedelsalternativen är för tidigt att uttala sig om. Kvalitetsmåltal Ökad användning av förebyggande preparat mot alkoholberoende (Antabus, Campral, Naltrexon, Selincro). Dessa läkemedel kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende patienter förekommer. Opiatberoende Vuxna Som underhållsbehandling vid långvarigt opiatberoende används buprenorfin (buprenorfingenerika, Suboxone m fl), en partiell opioidagonist, eller metadon, en full opioidagonist. Suboxone är ett kombinationsläkemedel av buprenorfin och naloxon (en opioidantagonist) avsett att användas på samma sätt som rent buprenorfin men förhindrar genom sin beredningsform felaktig användning som intravenöst missbruk. I buprenorfinbehandling föredras därför Suboxone såvitt inte patienten är gravid eller är dokumenterat allergisk mot preparatet eller citrustillsatsen i medlet. Sedan 2005-01-01 får endast psykiatrispecialister anslutna till en sjukvårdsinrättning som är särskilt inrättad för beroendevård förskriva buprenorfin och metadon för läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende (SOSF 2009:27). Läkemedelsverket har efter en hearing 2009 om metadonbehandling kommit fram till att dygnsdoser över 100 mg bör EKG-monitoreras eftersom metadon kan ge påverkan på hjärtats QT-tid. Endast undantagsvis bör dygnsdoser överskridande 150 mg tillämpas. Vid avgiftning från opiatberoende används i uttrappningen i första hand buprenorfin med eventuell komplettering med annan symtomatisk behandling mot abstinenssymtom. Ungdom Barn och ungdom har endast i undantagsfall utvecklat ett sådant tungt beroende att underhållsbehandling kan bli aktuell. Om det bedöms indicerat till person under 18 år måste, enligt nu gällande regler, dispens sökas hos Socialstyrelsen. 192

Depression Målsättningen med depressionsbehandling ska vara fullt tillfrisknande från depressionssymtom (s k remission) med återvunnen arbetsförmåga och social funktion. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer för behandling av olika depressionsoch ångesttillstånd (2010) anses kognitiv beteendeterapi (KBT) som ett likvärdigt förstahandsalternativ till läkemedelsbehandling vid lätt till måttlig depression och vissa ångesttillstånd. Det finns ingen motsättning i valet av KBT och farmakologisk behandling och vissa belägg finns för att kombinationen kan ha mer gynnsam effekt jämfört med varje enskild behandlingsmetod för sig. Vid svårare tillstånd är behandling med läkemedel alltid nödvändig. ECT (elektrokonvulsiv behandling) kan vara indicerat vid behandlingsrefraktära tillstånd vid svår depression utan eller med psykotiska symtom eller melankoliska drag samt depression med hög suicidrisk. Man får komma ihåg att det läkande läkarsamtalet bör vara en integrerad del av läkarens professionella hållning vid varje ansats till behandling. Övriga viktiga livsstilsförändringar såsom sömnhygien, motion, kost samt försiktighet med alkoholintag och livsstressorer etc berörs inte närmare i denna bakgrundstext. Utöver den kliniska diagnosen på basen av noggrann anamnes och status är det mycket viktigt att regelmässigt använda enkla skattningsskalor som t ex MADRS. Vi rekommenderar bedömarskalan, som utförs av läkaren, framför självskattningsskalan. Skalan fångar upp förändringar/förbättringar och stödjer läkaren i beslut om initiering av terapi och terapiförändringar som ofta kan vara svåra vid psykisk sjukdom där objektiva kvantitativa effektmått saknas. För den enskilda patienten kan man på förhand inte peka ut vilket läkemedel som kommer att ge bäst effekt. Upprepade kliniska undersökningar har visat att terapisvikt är vanligt vid förstagångsbehandling med antidepressiva. Olika läkemedel måste oftast prövas efter varandra för att uppnå tillfredsställande effekt. En stor amerikansk studie (STAR*D) har visat att man, även då ett preparat används i tillräckligt hög dos och tillräckligt lång tid, i många fall måste byta flera gånger mellan olika preparatgrupper eller kombinera dessa för att uppnå remission. Därför är det mycket viktigt att vara bekant med flera olika medikamentella alternativ och hur man väljer mellan dessa för att uppnå bästa kliniska effekt och därmed kostnadseffektivitet. Effekten av antidepressiv terapi sätter in gradvis och det är sällan motiverat att byta regim med tätare intervall än tre veckor. Endast mycket besvärande biverkningar eller en kliniskt tillspetsad situation (suicidalitet, svåra symtom såsom psykos eller mat- och dryckesvägran) motiverar sådana akuta ändringar i behandlingsregimen. I ett sådant läge blir inläggning och eventuellt ECT alternativ som måste övervägas. Efter uppnådd symtomfrihet under läkemedelsbehandling är den rekommenderade behandlingstiden minst 6 månader för att minska risken för återfall. Återfallsrisken reduceras ytterligare om behandlingstiden förlängs till 12 månader. Utsättning av psykofarmaka innebär många gånger akut insättande (inom 193

några dagar) av så kallade utsättningssymtom som inte bör förväxlas med återinsjuknande i en depressiv episod. Försiktig nedtrappning brukar minska risken för utsättningssymtom. Se under utsättningsanvisningar i slutet av kapitlet psykiatri. Barn och ungdom Läkemedel för depression hos barn och ungdom har betydligt mindre evidens än för vuxna. Man ser i studier dessutom en stor effekt av placebo-behandling. Måttlig depression som inte svarat på psykoterapi/psykosociala interventioner kan behandlas med läkemedel, likaså svårare depressioner med psykotiska symtom och i detta fall bör läkemedelsbehandling vara förstahandsval. Läkemedel rekommenderade förstahandsalternativ Vuxna Sertralin Förstahandsmedlet vid farmakologisk depressionsbehandling är en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI). På listan rekommenderas inom SSRIgruppen sertralin i generisk form. Till SSRI-gruppen hör också fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram och escitalopram. Olika SSRI-preparat har i stora drag likvärdig effekt gällande effektparametrar i jämförande studier. Terapi gruppen har i sin förstahandsrekommendation vid depression valt att enbart rekommendera generiskt sertralin. Citalopram Citalopram var tidigare sedan länge ett etablerat förstahandsval i SSRI-gruppen. Sertralin är mer fördelaktigt då det förefaller vara säkrare ur toxicitetssynpunkt vid överdosering, har ett bredare godkänt indikationsspektrum (bl a omfattande erfarenhet bland barn/ungdom) samt bedömts vara mera lämpligt vid graviditet/amning. Citalopram har enligt nya strukturerade undersökningar/rekommendationer publicerade 2011 från FDA, EMA, Läkemedelsverket samt fallrapporter rapporterats kunna ge en dosberoende QTc-förlängning i tidigare normaldos intervall. Därför har myndigheterna sänkt rekommenderad maxdos för vuxna till 40 mg/dygn samt till 20 mg/dygn för äldre. Liknande fall med QTc-påverkan har också rapporterats för vissa andra SSRI-preparat, inklusive enantiomeren av citalopram, escitalopram. Flera SSRI-preparat förefaller kunna ge risk för QTc- påverkan (en s k klasseffekt ) men effekten verkar mest uttalad för just citalopram med risk för överdödlighet framför allt vid överdosering. QTc-förlängning utgör en viktig riskfaktor till Torsades de Pointes. Detta måste beaktas särskilt om QTc-förlängningen förekommer i uttalad grad och i kombination med andra riskfaktorer. Regelbunden monitorering med EKG rekommenderas särskilt för äldre och andra högrisk patienter. De patienter som har kronisk hjärtsvikt, bradykardi, predisposition för elektrolytrubbningar, nyligen genomgått hjärtinfarkt eller har hjärtpåverkande läkemedel samt vid polyfarmaci bör behandlas med försiktighet. Området (läkemedels QTc-påverkan) är ett dynamiskt forskningsfält som 194

inte bara berör olika psykofarmaka utan även andra många läkemedel varför bestämda rekommendationer är svåra att ge. För mer utförlig och uppdaterad information se hemsidan (www.crediblemeds.org) som listar alla läkemedel som rapporterats ha QTc-påverkan med försök till riskvärdering i olika kliniska situationer. SSRI biverkningar i övrigt Vissa andra skillnader kan finnas på biverkningssidan. För den enskilde patienten kan dessa skillnader vara av betydelse och motivera att flera preparat i gruppen prövas. Typiska SSRI-biverkningar som illamående, huvudvärk, gastro-intestinala besvär och initial ångest är vanligtvis övergående. Sexuella biverkningar, i form av framför allt fördröjd orgasm/ejakulation och minskad libido, förekommer i hög frekvens (30 60%) men normaliseras vid utsättning av preparatet. Denna biverkan är en vanlig anledning till att patienten spontant sätter ut medicinen efter remission eller vid långvarig profylaktisk ångestbehandling. Det finns olika strategier att reducera denna biverkningsrisk (t ex buspirontillägg under kortare period, drug holidays, dosreduktion, byte till icke-serotonerga preparat som mirtazapin, bupropion eller agomelatin). Mera ovanliga, men kliniskt viktiga och ofta förbisedda, biverkningar av SSRI är hyponatremi, blödningsbiverkningar och skeletturkalkning. Detta har särskild relevans i akutsammanhang hos t ex äldre och i samband med samtidig behandling med diuretika och antikoagulantia. Mirtazapin Vuxna Mirtazapin i generisk form finns sedan länge på listan som ytterligare ett förstahandsalternativ eller som tilläggsbehandling. Mirtazapin har sederande egenskaper och saknar de typiska serotonerga biverkningarna. Risken för ökad initial ångest, störd sömn eller sexuell dysfunktion är betydligt mindre än för SSRI-gruppen. Munlöslig beredning (s k munsönderfallande mirtazapin) rekommenderas inte p g a större risk för biverkningar från munhålan och bör endast erbjudas patienter som inte kan svälja tabletter. Substansen är en centralt verkande presynaptisk alfa-2-antagonist. Dessutom har mirtazapin en blockerande effekt på serotoninreceptorerna 5HT2 och 5HT3. Det resulterar i ökning av både den noradrenerga och den specifika 5HT1 serotonerga transmissionen. Biverkningarna är i första hand sedation och viktuppgång. Sedation tros bero på substansens höga affinitet för histamin H1-receptorn där det verkar som antagonist. Mirtazapins unika farmakodynamik gör att den sederande antihistaminerga aktiviteten är mest framträdande vid låga doser och i början av behandlingen. En effekt som sedermera motverkas delvis vid högre doser genom att den noradrenerga effekten sätter in. Doser lägre än 15 mg rekommenderas därför inte pga risk för kraftig sedering. Till deprimerade patienter, som i symtombilden uppvisar mycket ångest, agitation, rastlöshet, sömnstörning eller vid förväntade sexuella biverkningar är 195

mirtazapin ett bra förstahandsalternativ till de mera aktiverande SSRI-preparaten. Ångest och sömnstörning kan dock också tillfälligt hanteras med kortvarigt tillägg med sedativa och sömnmedel. Doseringsintervallet för mirtazapin i FASS är 15 45 mg per dag. Barn och ungdom Mirtazapin har inte visats ha effekt för barn och ungdom, varför det endast är ett andrahandspreparat i den gruppen, särskilt för de som i symtombilden uppvisar mycket ångest, agitation, rastlöshet och sömnstörning. Förstahandspreparat för barn och ungdom Fluoxetin/Sertralin Det enda godkända läkemedlet för depressionsbehandling av barn och ton åringar är fluoxetin som kan ges från 8 års ålder. Till äldre tonåringar, som passerat puberteten kan man även initialt prova sertralin som idag är förstahandsmedel för vuxna samt är godkänt för barn och ungdom för ångest-/tvångssymtom. Sertralin och citalopram är inte godkänt för depressionsbehandling i denna åldersgrupp men har visats ha viss effekt på depression hos barn och ungdom (evidensgrad B). Vid terapisvikt i depressionsbehandling grundprinciper Vuxna, barn och ungdom Med optimerad behandling menas att dosen för den individuella patienten titrerats upp till adekvat nivå (inte ovanligt att man stannar vid alltför låga doser) och att den inledande behandlingstiden är minst tre veckor, ibland längre. Dessutom måste följsamheten till behandlingen ha kontrollerats. Om symtomen ökar (bortsett från övergående medicinbiverkningar) under pågående behandling krävs en farmakologisk strategiförändring tidigare än efter tre veckor. I så fall kan man antingen välja att kombinera två antidepressiva preparat med olika verkningsmekanismer eller byta till ett preparat med annan verkningsmekanism. Viss men inte fullgod effekt talar för kombination. Utebliven eller svag effekt talar för ett preparatbyte. Att byta mellan olika SSRI-preparaten ökar som regel inte behandlingseffekten. Med dagens mångfald av preparat bör det vara möjligt att undvika eller minimera biverkningar för den enskilde patienten och optimera effekten så långt som möjligt. Upplevda skillnader i effekt av preparatbyte inom samma grupp kan ibland förklaras av depressionens naturalförlopp, compliance eller upplevda biverkningar. Mätning av serumnivåer kan vara av värde vid förekomst av oväntade biverkningar, utebliven effekt trots långvarig behandling i adekvat dos eller om misstanke om dålig compliance. Det saknas säkra referensintervall eller ett samband mellan dos/effekt/blodnivå. I sammanhanget bör beaktas samsjuklighet och samtidiga psykosociala stressfaktorer, som kan variera i intensitet och påverka sjukdomsförloppet. 196

Vid byte till annat preparat andrahandsalternativ Här följer en kort genomgång av övriga alternativ i alfabetisk ordning. Agomelatin Den kända kemiska verkningsmekanismen är en kombination av blockad av hjärnans 5-HT2C-receptorer och samtidig stimulering av melatoninreceptorer (MT-1 och MT-2). Valdoxan ges vid sänggåendet, rekommenderad dos är 25 mg. vid otillräcklig symtomlindring efter 2 3 veckor kan dosen ökas till 50 mg. Den exakta verkningsmekanismen är okänd men en antidepressiv effekt likvärdig med SSRI och andra antidepressiva har påvisats i flera studier. Medlets biverkningar är milda. Sexuella biverkningar och utsättningssymtom som vid SSRI-behandling har inte noterats. Levertransaminasstegringar har setts och leverenzymprover rekommenderas därför under behandlingstiden. Behandling med detta preparat är kontraindicerad vid nedsatt leverfunktion och hos patienter som är 75 år och äldre. Leverfunktionstester skall utföras hos alla patienter: vid början av behandlingen och sedan periodvis efter cirka tre veckor, sex veckor (slutet på akut fasen), tolv veckor och tjugofyra veckor (slutet på underhållsfasen) och därefter när det är kliniskt indicerat som t ex vid doshöjning. När dosen ökas skall leverfunktionstester på nytt utföras med samma frekvens som när behandlingen påbörjades. Preparatet ingår i förmånen som ett andrahandsmedel för patienter som p g a biverkningar inte tolererat och därmed inte nått behandlingsmålet med SSRI eller annat läkemedel mot depression. Utifrån preparatets verkningsprofil kan det användas som tilläggsbehandling även om vetenskaplig dokumentation saknas. Preparatet kan lämpa sig som andra- eller tredjehandspreparat till vissa patienter med svårbehandlade biverkningar (t ex sexuella). Avsaknad av bredare klinisk erfarenhet gör att preparatet bör användas restriktivt och fortfarande efter några års klinisk erfarenhet främst förbehållas specialistpsykiatrin. Barn och ungdom Valdoxan är inte utprovat på barn och ungdom, men har en intressant ny verkningsmekanism, och kan eventuellt vara ett tredjehandsalternativ för äldre tonåringar som passerat puberteten. Bupropion Bupropion är godkänt på indikationen rökavvänjning som Zyban och för depression som Voxra. Preparatet verkar som återupptagshämmare på dopamin och noradrenalin. Utifrån denna verkningsmekanism har preparatet hävdats vara särskilt effektivt vid depressioner som präglas av energilöshet. Det har dock visat sig vara omöjligt att karakterisera kliniska depressioner som just bupropion har särskilt god effekt på. Det är ett alternativ till SSRI/SNRI vid främst intolerabla serotonerga biverkningar. 197

En fördel med preparatet är mindre frekvens sexuella biverkningar. Det föreligger högre dosberoende risk för kramper med bupropion jämfört med SSRI, vilket särskilt är att beakta vid överdosering. Rekommenderad maxdos (300 mg/dygn) bör av samma skäl inte överskridas! Voxra ingår i läkemedelsförmånen endast som ett andrahandsmedel för patienter som på grund av biverkningar inte tolererar och därmed inte når behandlingsmålet med SSRI eller annat läkemedel mot depression. Voxra blir härvidlag ett värdefullt bytes- och tilläggsalternativ. För barn, ungdom och vuxna är det värt att notera att det finns viss evidens för att bupropion även ger effekt på ADHD-symtom och kan av den anledningen vara ett andra- eller tredjehandsalternativ för personer med samsjuklighet ADHD-depression. Duloxetin Cymbalta (duloxetin) är ett preparat med kemisk verknings- och biverkningsprofil liknande venlafaxin på både serotonin- och noradrenalinsystemen (SNRI). Liksom venlafaxin ger duloxetin mera biverkningar än SSRI. Mot bakgrund av verkningmekanism bör duloxetin underkastas samma typ av säkerhetsöverväganden och kontroller som venlafaxin (toxicitet i överdos, blodtryck, hjärtsjukdom). Se rekommendationer och säkerhetsresonemang under rubriken venlafaxin! Övriga godkända indikationer i Sverige för duloxetin är måttlig till svår ansträngningsinkontinens (Yentreve), smärtsam diabetesneuropati (Ariclaim) och generaliserat ångestsyndrom, GAD. TLV klassificerar duloxetin som ett tredjehandsalternativ, med begränsad förmån, som kan användas vid depression när två förstahandsval visat otillräcklig effekt. Ett av dessa skall vara venlafaxin. För att uppnå kostnadseffektivitet bör, om inget annat talar emot det, generiskt venlafaxin väljas i första hand, före duloxetin, när SNRI-behandling är indicerad. Det fastslås även av TLV:s genomgång att duloxetin inte visats ha bättre effekt än SSRI vid samsjuklighet depression/ångest och smärta, något som en längre tid tidigare hävdats av tillverkaren med hänvisning till smärtindikationen. Kliniskt signifikant depression och smärtsyndrom förekommer dock ibland samtidigt i behandlingskrävande form. För behandling av smärtsyndrom ska riktlinjer under kapitlet Smärta i bakgrundsmaterialet följas. Escitalopram Cipralex (escitalopram) är ett preparat i SSRI-gruppen med samma verkningsmekanism och biverkningsmönster som övriga SSRI-preparat. Escitalopram innehåller den renframställda S-enantiomeren av den racemiska blandningen citalopram där den inaktiva och för återupptagshämningen negativt verkande R-enantiomeren eliminerats. Huruvida detta innebär entydigt kliniskt signifikant och relevant förbättrad antidepressiv effekt är inte klarlagt i praktiken på ett sådant sätt att man generellt kan rekommendera övergång till escitalopram vid terapisvikt i primärbehandling med något av de billiga generiska SSRI-medlen. 198

P g a strukturlikheten med citalopram och den avsevärda prisskillnaden, och det faktum att QTc-förlängning med arytmi även har rapporterats för escitalopram, gör att detta läkemedel nu även bör klassas som ett andra- eller tredjehandsläkemedel att användas vid framför allt terapirefraktära depressionstillstånd. Den maximala rekommenderade dosen för äldre patienter har av myndigheterna sänkts till 10 mg/dygn som en försiktighetsåtgärd utifrån noterad QTc-förlängning även beträffande escitalopram. En nytillkommen munsönderfallande beredningsvariant av escitalopram bedömes av terapigruppen endast indicerad till patienter som absolut inte kan svälja tabletter men tillför i övrigt inget ur terapisynpunkt och rekommenderas därför inte. Patentet för escitalopram har gått ut 2014. Mianserin Mianserin är en alfa-2-antagonist som verkar på noradrenalinsystemet. Preparatet liknar den vidareutvecklade substansen mirtazapin men är mindre väl dokumenterat. Mianserin är ångestdämpande och sömnförbättrande, åtminstone initialt, beroende på en ofta övergående antihistamineffekt. Biverkningar är viktuppgång och sedation. Blodbildspåverkan (leukopeni) har även rapporterats för mianserin. Preparatet har använts mycket till de äldre samt som tillläggsalternativ i kombination med SSRI-preparat. Den kliniska användningen av mianserin är liten sedan snarlika generiska mirtazapin tillkom i arsenalen. Moklobemid Moklobemid är en selektiv reversibel MAO-hämmare (RIMA-gruppen). Den annorlunda verkningsmekanismen kan ibland bryta en terapisvikt. Biverkningarna är framförallt yrsel, huvudvärk, illamående, diarré och sömnstörning. Det finns inga sexuella biverkningar rapporterade. För att få bra effekt gäller det oftast att gå upp till maximala dosen (600 mg). Medlet har liten klinisk användning. Det bör inte kombineras med andra antidepressiva av icke-specialist. Reboxetin Reboxetin är en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare (NARI-gruppen). Biverkningar är svettningar, muntorrhet, förstoppning, sömnbesvär, hjärtklappning, svindel-/yrselkänsla och miktionsstörning. Preparatet kan ibland vara gynnsamt på grund av den annorlunda verkningsmekanismen och kan med fördel kombineras med ett SSRI-preparat. Preparatet är ett andrahandsmedel med liten klinisk användning. Tri- och tetracykliska (TCA) Tricykliska och tetracykliska antidepressiva (TCA) är kraftfulla till sin antidepressiva effekt, men är tyngda av biverkningar och toxicitet. Dessa medel bör därför med undantag för smärtbehandling (se avsnitt Smärta) anses vara rena specialistpreparat. Venlafaxin Venlafaxin är ett SNRI-preparat som ökar såväl den centrala noradrenerga som den serotonerga neurotransmissionen genom återupptagshämning av både serotonin och noradrenalin. Preparatet har följaktligen en kombinerad noradrenerg och serotonerg biverkningsprofil innefattande bland annat hjärtklappning, huvudvärk, yrsel, illamående, svettningar och sexuella störningar. 199

Venlafaxin är ett värdefullt och mycket använt medel vid terapisvikt på förstahandsalternativen. Terapigruppen vill understryka att för att utnyttja medlets dubbla verkningspotential fullt ut måste doseringen vara 150 375 mg per dag. Vid dosering på 75 mg/dygn är venlafaxins effekt begränsad till serotonin systemet utan någon egentlig behandlingsfördel gentemot de olika förstahandsalternativen inom SSRI-gruppen. Venlafaxin har bedömts kunna vara mera toxiskt i överdos/intoxikation än SSRI och mirtazapin men mindre toxiskt än de äldre tricykliska medlen. Särskilt vid suicidrisk rekommenderas användning av små förpackningar. Högre doser på 300 mg och däröver bör om möjligt handläggas i samråd med psykiatrispecialist. Försiktighet bör iakttas vid behandling av personer med hypertoni och hjärtsjukdom. Terapigruppens bedömning är att man ska vara liberal med blodtrycksmätning vid venlafaxinbehandling och att det bör göras ett par gånger om året vid högre doser (särskilt vid doser över 150 mg/dygn och vid dosupptitrering) samt före insättning för att utesluta obehandlad hypertoni. Barn och ungdom Venlafaxin kan övervägas som andrahandsalternativ för äldre tonåringar som passerat puberteten. Vortioxetin Preparatet har blivit godkänt av EMA (Europeiska läkemedelsmyndigheten) och saluförs under namnet Brintellix. Verkningsmekanismen tros vara relaterad till modulering av serotonerg receptoraktivitet och hämning av serotonintransportören. TLV (Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket) har bedömt att preparatet subventioneras enbart som ett andrahandsmedel (biverkningar, utebliven effekt) vid behandling av egentlig depression. Örtpreparat Extrakt av Hypericum perforatum, herba [johannesört] (Laif ) Detta är ett örtpreparat som innehåller etanol- och metanolextrakt av johannes ört i högdos. Preparatet är godkänt för behandling av lindrig till medelsvår depression och har i studier bedömts ha likvärdig effekt som gängse antidepressiva medel. Biverkningarna är färre, men det har betydande interaktionspotential med ett flertal läkemedel t ex p-piller och warfarin. Preparatet är receptbelagt men ingår inte i läkemedelsförmånen. Beakta att många patienter använder hälsokostbranschens medel med liknande innehåll utan att informera förskrivaren och därmed följande ytterligare medi cinska risker (fråga därför alltid aktivt!). Kombinationsbehandling Denna behandlingsstrategi kan vara värdefull vid otillräcklig behandlings effekt. Den här metoden är vanlig men kan öka biverkningsrisken. Det faller därför på den enskilde läkaren att utifrån egen erfarenhet välja lämpliga kombinationer. Man kan antingen kombinera flera olika antidepressiva läkemedel med olika verkningsmekanismer (benämnes på engelska som combination ) eller för- 200

stärka ett antidepressivum med tillägg av andra läkemedelstyper eller andra kemiska substanser, kosttillskott m m (benämnes på engelska som augmentation ) som man tror kan förstärka effekten (t ex östrogener, thyreoidea hor moner, litium, neuroleptika, inositol, tryptofan, vitaminer m m). Det finns ett fåtal små studier som påvisar förstärkt antidepressiv effekt av kominationsbehandling av olika antidepressiva. Ett förslag är kombination av SSRI-preparat med mirtazapin eller mianserin. En annan möjlighet är tillägg av reboxetin eller bupropion till ett SSRI-preparat. Bäst dokumentation för förstärkning med andra läkemedelstyper eller kemiska substanser har tillägg med litium till annan antidepressiv terapi, vilket dock får anses som en psykiatrispecialistangelägenhet. En annan strategi är att vid terapisvikt lägga till ett andra generationens antipsykospreparat till ett SSRIpreparat. Quetiapin är det enda antipsykospreparatet som är godkänt som tillläggsbehandling vid egentlig depression. Särskilda behandlingsgrupper behandling i primärvård eller psykiatrin? Farmakologisk behandling av depressioner hos barn och ungdomar under 18 år är en specialistangelägenhet då det kan krävas speciella hänsynstaganden beträffande kontroller och uppföljning (se rekommendationer från Läkemedelsverket i referenslistan). Suicidnära patienter, patienter med bipolär depression eller depression med psykotiskt inslag bör behandlas inom specialistpsykiatrin. Psykotiska symtom/schizofreni Vuxna, barn och ungdom De senaste 20 åren har ett antal nya antipsykotiska läkemedel blivit godkända. Dessa brukar benämnas andra generationens neuroleptika. På den svenska marknaden finns substanserna aripiprazol, klozapin, olanzapin, paliperidon, quetiapin, risperidon, sertindol och ziprasidon. Kvar på marknaden finns fortfarande en rad traditionella antipsykotiska medel ursprungligen introducerade från 1950-talet och ofta benämns medlen som första generationens preparat. Terapigruppen har valt att som förstahandsalternativ rekommendera olanzapin och risperidon i generisk form. Det finns lång klinisk erfarenhet av båda preparaten och vid en dokumentationsgenomgång av SBU 2012 bedöms de som mest effektiva tillsammans med andrahandsmedlet klozapin. Socialstyrelsen och Läkemedelsverket förslår vid nyinsjuknande i schizofreni och schizofreniliknande tillstånd även aripiprazol på grund av gynsam biverkningsprofil. Vid långvarig schizofreni och schizofreniliknande tillstånd föreslås risperidon eller olanzapin. Aripiprazol behöver oftast doseras högre vid sådana tillstånd än vid nyinsjuknande. Det är oklart om högre doser kommer att ge fler biverkningar. Andra generationens antipsykospreparat skiljer sig med avseende på verkningsmekanism delvis från de äldre preparaten (första generationens neuroleptika). 201

Detta avspeglas bland annat i biverkningsprofilen, som är annorlunda jämfört med de äldre preparaten. Både på kort och lång sikt ger de en mindre förekomst av såväl motoriska biverkningar (extrapyramidala symtom) såsom psykiska biverkningar med utslätning av engagemang och känsloliv (s k neuroleptikainducerat deficitsyndrom NIDS). Däremot finns det risk för metabola biverkningar (viktuppgång, påverkan på blodsocker och blodfetter så kalllat metabolt syndrom). Vikt och somatiska parametrar bör följas på varje patient för att långsiktiga ogynnsamma kroppsliga hälsoeffekter ska kunna undvikas och förebyggas med snabba interventioner. Kraftig viktuppgång och/eller metabol påverkan bör föranleda försök till preparatbyte. Nya antipsykotiska läkemedel har samma effekt som äldre på schizofrenins positive symtom, men anges även ha gynnsam effekt på negativa och affektiva symtom samt kognition. Metaanalyser av inbördes jämförelser mellan andra generationens medel beträffande antipsykotisk effekt indikerar att klozapin har en effektfördel liksom att det finns en viss fördel även för olanzapin och risperidon gentemot övriga nyare preparat i breda s k metaanalyser av effekt. Fördragbarheten och den lägre risken för extrapyramidala biverkningar och psykiska deficitsymtom med andra generationens antipsykotiska läkemedel förbättrar dock ofta rehabiliteringsmöjligheter, behandlingsföljsamhet och livskvalitet, vilket kan motivera användningen av dessa även ur hälsoekonomiskt perspektiv. De patienter som har konventionella antipsykospreparat utan besvärande biverkningar behöver inte tvunget bytas till andra generationens antipsykospreparat. Trenden över tid är dock att man hela tiden höjer behandlingsmålen, även för äldre välfungerande individer, som genom detta även kan kvalificera sig för att få pröva något av den andra generationens antipsykospreparat som alternativ till en slentrianmässig fortsatt oförändrad terapi. Vid långvariga, allvarliga och funktionshindrande sjukdomar som schizofreni måste varje behandlingsfördel utnyttjas maximalt. Det är viktigt att så långt som möjligt optimera den farmakologiska behandlingen beträffande dosering, fördragbarhet, återfallsrisk, behandlingsföljsamhet, funktionsbortfall och hälsoeffekter. Små preparatskillnader kan ha stor betydelse för att kunna motivera ibland livslång terapi. Det är terapigruppens bedömning att specialistpsykiatrin utifrån dessa faktorer ska kunna välja lämpligt preparat utan att först pröva det på listan först rekommenderade risperidon eller olanzapin. Rekommendationen på listan ser vi som en vägledning främst för icke-specialister och för okomplicerad korttidsbehandling av övergående psykossymtom. Dock är antalet patentskyddade antipsykotika numera så litet att man bör, om det bedöms möjligt och inte olämpligt ur klinisk synvinkel, i första hand även inom specialistpsykiatrin överväga att först pröva generiska alternativ. Avbrott i läkemedelsbehandling är den vanligaste orsaken till försämring/åter 202

fall i psykossjukdom. Psykiskt funktionshinder medverkar till den vanligt förekommande bristen på sjukdomsinsikt som innebär att patienten får svårt att se att läkemedlet lindrar och förebygger sjukdomssymtom och inte bara förorsakar oönskade biverkningar. I sådana situationer måste ofta flera olika antipsykotika prövas för att uppnå bästa möjliga behandlingsresultat med optimerad hälsosituation och livskvalitet. Parenteral behandling med antipsykotika akutbehandling och depotmedicinering Vid rekommendation av antipsykotiska läkemedel har inte hänsyn tagits till om dessa finns för parenteral användning eller inte. Injektionsbehandling med antipsykosmedel, såväl akut som i depotform, är vanligen en specialistangelägenhet. För specialistbruk finns numera flera av de andra generationens antipsykospreparat både som injektion för akutbruk och i injektionsdepotform för långtidsbruk. Depotberedning har som fördel för den enskilda patienten att minimera biverkningar med noggrann, jämn tillförsel av läkemedel och att minska återfallrisken kopplad till återkommande behandlingsavbrott. Akutberedning i injektion används av psykiatrispecialister och akutläkare till patienter som inte vill eller kan ta emot medicin peroralt. Det har kommit ett nytt preparat i inhalationform för användning vid akut agitation år 2014. Av själva substansen, loxapin finns det mångårig erfarenhet av utomlands men beredningsformen är ny (Adasuve). Preparatet är prissatt men ingår inte i läkemedelsförmånen. Att använda andra generationens antipsykotika i akut injektionsform minimerar risken för akuta ofta mycket besvärande motoriska biverkningar (EPS) och har likvärdig effekt jämfört med traditionella antipsykotika i akut injektionsberedning. Direkta effektjämförelser mellan äldre och nyare preparat i depotform finns inte med godtagbar design. Eventuella fördelar i denna beredningsform för nyare medel vilar på huvudsakligen indirekta evidens vid depotbehandling samt från studier gjorda med perorala jämförelseberedningar. Vid inledning av behandling med Risperdal Consta måste tabletter eller injektioner av annat preparat löpa parallellt under två veckor, den tid det tar för risperidon att lösas ut i tillräcklig mängd i cirkulation från depotberedningen en egenskap som skiljer medlet från konventionella depotberedningar som börjar verka i stort sett omedelbart efter injektion. Risperidon i depotform rekommenderas särskilt av Socialstyrelsen vid samtidigt missbruk och beroende. Xeplion, paliperidonpalmitat, en konventionell depotinjektionsberedning av huvudmetaboliten till risperidon (paliperidon) som inte kräver inledande parallell tablettbehandling utan ger omedelbar effekt som traditionella depotpreparat. På sikt kan förväntas att Xeplion p g a det förenklade handhavandet ersätter Risperdal Consta. Ett tredje alternativ är en depotberedning av olanzapin, Zypadhera. Detta preparat kräver en särskild kontrollregim med observation av patienten tre timmar efter injektionstillfället. Detta eftersom det i prövningsprogrammet inträffat ett fåtal fall där mycket höga blodnivåer av olanzapin gett svåra biverkningssymtom, som uttalad sedation, svimning, etc ( postinjektionssyndrom ). Denna biverkan är ovanlig och förebyggs genom aspiration av sprutan för att 203

utesluta intravasal injektion. Annars fungerar Zypadhera som ett traditionellt depotpreparat med omedelbart effekttillslag utan krav på inledande parallell tablettbehandling. Det finns fortfarande flera traditionella antipsykotika i depotform såsom flupentixol, zuklopentixol, haloperidol, perfenazin och flufenazin. Den långsiktiga trenden är att urvalet av traditionella antipsykotika minskat successivt över tid, med både avregistreringar p g a ogynnsamma biverkningar och minskande global användning. Terapirefraktär schizofreni Till gruppen patienter med terapirefraktär schizofreni är klozapin bäst dokumenterat. Klozapin är ett specialistpreparat på grund av biverkningsprofilen men får ändå anses vara kraftigt underanvänt p g a omotiverad rädsla för allvarliga biverkningar och den nödvändiga fortlöpande blodkontrollregim som tyvärr ofta inte tillräckligt vägs mot möjligheten att uppnå en bättre antipsykotisk effekt för patienten. Preparatgenomgång biverkningsprofil avgör ofta valet Det är främst biverkningsbilden som avgör valet mellan de nyare preparaten i det enskilda patientfallet. Med tanke på att alla preparat förutsätts användas framför allt av specialister redogörs här bara mycket kortfattat i alfabetisk ordning utan inbördes rangordning för några huvudsakliga viktiga behandlingsaspekter. För fördjupning hänvisar vi till våra referenser och andra kunskapskällor. Aripiprazol: Verkningsmekanism med både dopamin2-receptorblockad och en egenstimulerande effekt på dopamin kan i vissa fall riskera att förvärra psykossymtom om insättning/byte sker för snabbt, i övrigt har medlet få biverkningar med relativt liten risk för viktuppgång och metabol påverkan. Det är osäkert om dessa fördelar består vid högre dosering av läkemedlet. Medlet beräknas förlora sitt patent under 2014. Aripiprazole finns också som depot form och saluförs under namnet Maintena. Dosen ska ges en gång per månad. Det krävs dock kompletterande peroral medicinering under de första 14 dagarna vid nyinsättning. Klozapin: Ett utpräglat specialistpreparat. Man behöver tidigare erfarenhet av preparatet samt även kunna genomföra regelbundna blodkontroller på patienten på grund av risk för agranulocytos. Preparatet har en rad potentiellt allvarliga biverkningar som viktuppgång, blodbildpåverkan, samt påverkan på metabolism och circulation. Preparatet har dokumenterad suicidförebyggande effekt. QTcförlängning finns beskriven för preparatet. Olanzapin: Ett av förstahandvalen vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd. Stor risk finns för viktuppgång, sedation och metabolpåverkan på blodglukos och blodfetter. Om dessa biverkningar uppstår under längre tid i uttalad form bör man överväga om annat preparat med gynnsammare riskprofil ska prövas i långtidsbehandling. 204

Paliperidon: Quetiapin: Risperidon: Sertindol: Ziprasidon: Samma biverkningsbild som för risperidon. Preparatet är en aktiv metabolit av risperidon (9-OH risperidon) och ges i engångsdos i ett rekommenderat dygnsdosintervall på 3 12 mg. QTc-förlängning finns beskriven. Vid behandlingsstart finns risk för sedation och yrsel (BT-påverkan) som tillsammans med ett brett rekommenderat doseringsintervall nödvändiggör en successiv upptitrering av dygnsdos. En mindre grupp patienter får kvarstående trötthet och yrsel, särskilt på högre doser. I övrigt finns biverkningar med risk för viktuppgång och metabolpåverkan. En peroral depotberedning som ges i en gång per dygn har underlättat insättningsförfarandet och gjort det lättare att uppnå måldoser. Den kortverkande beredningen som ges i två gånger per dygn är generisk och betydligt billigare. QTc-förlängning finns beskriven för preparatet. Ett av förstahandsvalen vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd. Risk för prolaktinstegring och i doser över 3 4 mg risk för extrapyramidala symtom. Viss risk för viktuppgång och metabol påverkan. QTc-förlängning finns beskriven för preparatet. Kräver, på grund av QT-påverkan, EKG-monitorering i insättnings- och upptrappningsfas. Av denna anledning ett definierat andrahandspreparat i godkännandet. Begränsad risk för viktuppgång och metabol påverkan. Relativt liten risk för viktuppgång och metabolpåverkan. Preparatet tas sämre upp i kroppen om preparatet tas på fastande mage. Risk för QT-påverkan på EKG, som därför måste kontrolleras. Barn och ungdom För barn och ungdom är det äldre medlet haloperidol (Haldol) det enda läkemedel som är godkänt på indikationen psykos, medan risperidon bara är godkänt för korttidsbehandling av beteendestörningar hos barn och ungdom med nedsatt intellektuell funktion. Aripiprazol och paliperidon är godkänt vid psykos för barn från 15 år. Olanzapin och risperidon används i praktiken som förstahandspreparat vid psykos även i denna åldersgrupp när neuroleptika är indicerat. Andra generationens preparat används också som hos vuxna. Tidigt debuterande schizofrena psykoser är svårbehandlade och terapirefraktära där klozapin ofta måste tillgripas i slutändan. Sömnstörning Vuxna Som farmakologisk behandling av sömnstörning rekommenderar terapigruppen zopiklon och propiomazin (Propavan). Zolpidem har tagits bort från listan men är fortsatt det givna andrahandsalternativet till zopiklon. Zopiklon bör normalt prövas först mot bakgrund av kliniska erfarenheter med ökad missbruksrisk för zolpidem och visserligen relativt ovanliga men besvä 205

rande biverkningar av zolpidem delvis relaterade till snabbt tillslag (sömngång, minnesstörningar, psykossymtom etc). Vissa patienter upplever en besk smak av zopiklon, som uppkommer av en metabolit som snabbt utsöndras i saliven. Risken för beroende med zopiklon och zolpidem förefaller vara sammantaget mindre än för andra sömnpreparat som verkar på GABA-systemet såsom bensodiazepinerna. Dock finns ökande dokumentation för att det förekommer. En värdering av alla tillgängliga data bekräftar att nyttan med zolpidem fortsätter att överväga riskerna, men ändringar i produktinformationen införs för att minska den redan kända risken för nedsatt körförmåga och vakenhet dagen efter intag. Tillslaget för både zopiklon och zolpidem är snabbt och preparaten bör tas i direkt anslutning till sänggåendet. Insomningspreparatet zaleplon (Sonata) rekommenderas inte pga snabbt tillslag, kortvarig effekt, missbruk och ogynnsamma reaktioner. Propiomazin (Propavan) kan användas vid risk för beroende eller missbruk. Eftersom detta är ett äldre preparat är dokumentationen svag. Viss risk för motoriska biverkningar och dagen-efter-effekter finns. Den antikolinerga effekten gör att försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre. Sömnpreparat tillhörande bensodiazepingruppen bör användas först i tredje hand. Nitrazepam är mest lämpligt inom gruppen, men har en lång halveringstid vilket måste beaktas. Förskrivning av flunitrazepam skall undvikas på grund av missbruksrisk och felanvändning i samband med kriminalitet. Preparatet är av dessa skäl förbjudet i många länder. Även det kortverkande medlet triazolam skall undvikas. Circadin (melatonin) depottabletter är godkänt på indikationen monoterapi för kortvarig behandling (upp till 13 veckor) av primär insomni kännetecknad av dålig sömnkvalitet hos patienter som är 55 år och äldre. Preparatet ingår inte i läkemedelsförmånen. Effekten av Circadin i studier bedöms som blygsam med en gynnsam biverknings- och säkerhetsprofil. Direkta jämförelser med andra sömnpreparat saknas. Preparatet kan vara värt att pröva när annat inte fungerat eller bedömts olämpligt. Då varningstriangeln sedan länge tagits bort från FASS och läkemedelsförpackningar är det särskilt viktigt att patienter vid förskrivning informeras om risken för sedation och dagen-efter-effekter av sömnpreparat, särskilt vid hög dos, långverkande profil av preparatet och om sömnpreparatet intas för sent på kvällen. Dokumentationen för behandling med sömnpreparat begränsar sig huvudsakligen till korttidsbruk eller tillfälligt bruk (inte längre än fyra veckor). Före förskrivning av sömnpreparat är det viktigt att överväga andra tänkbara somatiska och psykiatriska differentialdiagnoser som orsak till sömnbesvären liksom möjligheterna till icke-farmakologiska interventioner (sömnhygieniska åtgärder). Det är sällan motiverat att skriva ut stora förpackningar och med flera uttag på sömnmedicin. Sömnstörning kan vara relaterat till en rad olika mer eller mindre vanliga sömnrelaterade somatiska syndrom som restless legs syndrome, sömnapné- syndrom, narkolepsi etc, vilka vanligen utreds och behandlas vid specialiserade 206

enheter i multidisciplinärt samarbete mellan neurologer, internmedicinare, öronläkare och psykiater m fl. Terapigruppens rekommendationer omfattar inte läkemedelsbehandling vid dessa tillstånd utan begränsar sig enbart till insomni i sömnstörningen. Barn och ungdom För barn och ungdomar är alltid icke-farmakologisk behandling förstahandsalternativ. Noggrann sömnanamnes och rådgivning runt sömnhygien ska alltid genomföras. Om sömnhygien och givna råd samt eventuell psykologisk behandling inte hjälpt barnet/ungdomen kan man från två års ålder överväga kortvarig läkemedelsbehandling. Melatonin kan provas för behandling av sömnstörningar hos barn och ungdomar även om det har ett svagt vetenskapligt stöd. Vid insomningsproblem kan melatonin (kortverkande) provas och tas cirka 45 minuter innan sänggående. Vid upprepade uppvaknande och svårighet att somna om kan melatonin som depottablett provas (Circadin). Dessa preparat används i praktiken som förstahandsval vid läkemedelsbehandling av sömnstörning hos barn och ungdomar med ADHD och/eller autismspektrumstörning. Alimemazin, hydroxizin och prometazin är godkända till barn > 2 år för behandling av sömnstörning. På grund av långvarig sedering samt andra biverkningar och säkerhetsrisker som till exempel extrapyramidala symtom, risk för förlängd QT-tid och torsade de pointes, bör dessa substanser endast ges i undantagsfall. Om mer långvarig behandling behövs bör patienten skötas av expert inom barnpsykiatri/sömnstörningar och behandlingen noggrant följas upp med sömndagbok. Behandling som inte har effekt ska sättas ut. Övriga vuxenpreparat kan bli aktuella vid svåra sömnstörningar som t ex har samband med andra psykiatriska störningar, som depression och ångest. I första hand bör propiomazin (Propavan) användas. Barn och ungdom med neuropsykiatriska symtom kan ibland lättare reagera med psykossymtom på zopiklon eller zolpidem. Diazepam är det enda godkända bensodiazepinpreparatet för barn och ungdom och det enda som har doseringsanvisningar för denna åldersgrupp, men bör användas mycket restriktivt. Tillfällig ångest Vuxna, barn och ungdom Vid behov av symtomatisk ångestbehandling under kortare tidsrymd rekommenderas alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och oxazepam (Sobril). Dessa kan ges som monoterapi eller som komplement initialt vid behandling av depression eller ångestsyndrom med antidepressiva läkemedel. Alimemazin är antihistaminpreparat utan risk för beroende. Sederande och antikolinerga egenskaper gör medlet mindre lämpligt till äldre. Medlet finns som tabletter i låg styrka (5 mg) och som droppar. Normaldosering till vuxna är 20 40 mg vid behov. 207