Graviditet och Inflammatorisk tarmsjukdom Michael Eberhardson Karolinska Universitetssjukhuset Anna Sand Karolinska Universitetssjukhuset
Lena 21 år - Bakgrund Crohns sjukdom vid 13 års ålder ffa högerkolon och fram till vänster flexur. 14 års ålder: Uttalad colit i colon från övre delen av descendens, hela vägen bort till ileocekalvalveln, terminala ileum ordentligt vid och stel i tarmväggen. Tarmen är generellt mkt inflammerad med helt utsuddad arkitektur, områden med kullerstensslh, kraftigt ödem, lättblödande och en hel del fibrin. Den sjuka delen av tarmen står som ett rör, helt dehaustrerad, helt stel i tarmväggen. MR tunntarm bekräftar inflammation upp i tunntarmen Under tonåren ökade besvär med inflammation även i terminala ileum, således ileokolisk Crohn. Fick Imurel förutom grundbehandling med 5-ASA. Ej svarat på Imurel. Fick Metotrexat vid16 åå. Mådde bättre på detta.
Lena 21 år Börjar röka i tonåren! Mår rel bra på Metotrexat och 5-ASA. Hela tiden calprotectin mellan 500 och 3500. Aldrig normalt 20 års ålder pat har slutat med metotrexat självmant. Vid 20 års ålder koloskopi måttlig inflammation i hela kolon inkl terminala ileum. Får Remicade i maj
Lena 21 år I augusti: Remicadebehandling med partiell respons Blir i september gravid (har inte använt någon form av kontraception). I slutet av oktober bra dalvärden på Remicade (16). Gravid vecka 6. Fortsätter med Remicade till v 26. Remiss till Spec-MVC, sätt in på Folacin.
Lena 21 år Pat kommer inte på planerad infusion i slutet av december. Pat är osäker på Remicade när hon är gravid i o m att hon inte svarat helt adekvat på behandlingen. Är det värt risken? Åter i slutet av december. Gravid v 14. Har låga Remicadevärden (1.6) Sigmoideoskopi: Distala sigmoideum inflammerad med aftösa sår och petekier i rektum, inflammerad framför allt distala delen av rektum. Pat går 7ggr per dag på toaletten, men inget blod.
Lena 21 år Ciproxin, 500 mg x 2 i fem dagar samt Prednisolon supp 1 st per dag. Får sista dosen Remicade vecka 15, dvs veckan efter i januari. Gravid v19: 7 lösa avföringar per dag utan blod. Hon har en lokalbehandling med Prednisolon supp 10 mg. Hon är väldigt tveksam till per oral behandling kortison. Har niferex. Hb runt 100. Slutar med suppar några veckor senare. Mår bättre spontant.
Lena 21 år I maj får pat Ferinject via MVC. Undertecknad förordar sectio men enligt patienten håller inte mödravården med om detta. Pat försämras i juni 8 avföringar per dag ibland med lite blod. Trött och påverkad. Planerad sectio efter midsommar. Sätter in Prednisolon 30mg med sedvanlig nedtrappning, står på 20mg när det är dags för sectio. Sectio 21 juni. Postoperativ infektion i sectioärr. Operation kolektomi i september samma år. Stomi.
Lena 21 år Nu gravid v 11 när jag träffar patienten igen i augusti. Mår utmärkt. Inga problem. Fråga 1: Blir gravid när pat får anti-inflammatoriskt läkemedel. Detta är en utmaning. Fråga 2: Vilken behandling ska ges under graviditeten? Fråga 3: Sectio eller inte?
Vilja ha, försöka och få barn vid inflammatorisk tarmsjukdom
Vad är min chans att bli gravid? Patienter med inaktiv IBD och aktiv ulcerös kolit har samma fekunditet som den friska populationen. Patienter med aktiv Crohns sjukdom har minskad fekunditet. 1 1, Van Assche G, et al. J Crohns Colitis 2010;4:63 101.
Fertilitet hos våra IBD-patienter N. Tavernier*, M. Fumery, L. Peyrin-Biroulet, J.-F. Colombel & C. Gower-Rousseau, APT, 2013
Kan min medicinering påverka mina möjligheter att bli gravid? Kvinnor: Få ner inflammatoriska aktiviteten är viktigast! Män: Sulfasalazin kan orsaka sämre spermiekvalitet (hjälper inte med folat). Två månaders uppehåll ger normal kvalitet igen. 1 Män: Metotrexat ger reversibel oligospermi. Fyra månaders uppehåll ger normal produktion igen. 2,3 1. Van Assche G, et al. J Crohns Colitis 2010;4:63 101. 2. French AE, et al. Can Fam Physician 2003;49:577 8. 3. Mahadevan U. Fertility and pregnancy in inflammatory bowel disease. In: Targan S, Shanahan F, Karp L, eds. Inflammatory Bowel Disease. 1 ed: Blackwell Publishing Ltd 2010:568 83.
Kommer mitt barn att få inflammatorisk tarmsjukdom? Upp till 9 av 10 patienter saknar heriditet. 1,2 Om en av föräldrarna har ulcerös kolit: Risk 2-6%. 3,4 Om en av föräldrarna har Crohns sjukdom: Risk 5-9%. 3,4 Om båda föräldrarna har IBD: Risk ca 35%. 5,6 1, Monsen U, et al. Scand J Gastroenterol 1987;22:214-8. 2. Monsen U, et al. Scand J Gastroenterol 1991;26:302 6. 3. Yang H, et al. Gut 1993;34:517 24. 4. Orholm M, et al. Am J Gastroenterol 1999;94:3236 8. 5. Bennett RA, et al. Gastroenterology 1991;100:1638 43. 6. Laharie D, et al. Gastroenterology 2001;120:816 9.
Vad är risken att jag ska få ett skov under graviditeten? 100% Inflammatorisk tarmsjukdom 90% 80% 70% 2/3 förvärrad sjukdom 60% 50% 40% % aktiv sjd/försämring under graviditet % i remission under graviditet 30% 20% 10% 0% Remission vid konception Aktivitet vid konception Heetun ZS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:513 33.
Har jag större risk att få graviditetskomplikationer? Ökad risk för prematurbörd. 1-4 Barnen har lägre födelsevikt. 1-4 Viktigaste budskapet är att vid klinisk remission är gravditetsutfallet jämförbart med normalpopulationen. 5,6 1. Cornish J, et al. Gut 2007;56:830 7. 2. Kornfeld D, et al. Am J Obstet Gynecol 1997;177:942 6. 3. Dominitz JA, et al. Am J Gastroenterol 2002;97:641 8. 4. Fonager K, et al. Am J Gastroenterol 1998;93:2426 30. 5. Van Assche G, et al. J Crohns Colitis 2010;4:63 101. 6. Beaulieu DB, et al. World J Gastroenterol 2011;17:2696 701.
Graviditet en effektiv antiinflammatorisk underhållsbehandling. Riis L, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:1539 45.
Om HLA-II hos fostret är olikt mammans desto bättre anti-inflammatorisk effekt. Kane S, et al. Am J Gastroenterol 2004;99:1523 6.
Mediciner och graviditet Känsligaste perioden vecka 5-10 Medicinerna tar sig oftast över placenta genom ospecifik diffusion. De flesta läkemedlen är <500Da och tar sig därför över placenta.
5-ASA är säkra Sulfasalazin, balsalazid, mesalazin och olsalazin är alla säkra. Sulfasalazin hämmar absorptionen av folat (viktigt för utvecklingen av neuralröret) man kan tänka sig att substituera med folat 2mg/dag. Observera att högre doser än 3g/dag mesalazin har ej studerats.
Kortikosteroider Alla kortikosteroider konverteras till mindre aktiva metaboliter av 11- hydroxygenas. Prednisolon bryts ner snabbare är betametason. Undvik betametason (intrauterin tillväxthämning). Steroidklysma ger högre systemiskt upptag än suppositorier. Budesonid har en förstapassagemetabolism på 80-90%. Anses säkert.
Tiopuriner Inkorporeras som falska byggstenar i DNA. Framför allt transplanterade patienter och RA-patienter i studier: Påverkar inte fertiliteten. Ger ej prematurbörd. Ger ej missbildningar. Även IBD-studier finns som bekräftar ovanstående: 1. Alstead EM, et al. Gastroenterology 1990;99:443 6. 2. Francella A, et al. Gastroenterology 2003;124:9 17. 3. Zlatanic J, et al. J Clin Gastroenterol 2003;36:303 9. 4. Norgard B, et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:827 34. 5. Angelberger S, et al. J Crohns Colitis 2011;5:95 100. 6. Dejaco C, et al. Gastroenterology 2005;128:(Suppl 2):A 12. 7. Mahadevan U, et al. Abstract 865, DDW 2012. 8. Casanova MJ, et al. Am J Gastroenterology 2013; 108: 433-40.
Problemet är att patienterna läser FASS Kategori D* Under graviditet, speciellt under den första trimestern, ska IMUREL ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret. Azatioprin och dess metaboliter passerar placenta. Som med all cytotoxisk kemoterapi ska adekvata preventivmedel användas när någon av parterna behandlas med IMUREL. *Baseras på enstaka äldre rapporter om hög missbildningsfrekvens, till exempel: Nicholson HO. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1968;75:307 12.
Varför ger då inte tiopuriner missbildningar när det hämmar DNAkopiering? Fostrets lever saknar enzymet Under tidig graviditet Biotillgängligheten för Tiopuriner är låg
Behåll tiopuriner under graviditeten Om patienten är välinställd på tiopuriner sätt inte ut den! Undvik dock att sätta in tiopuriner under graviditet då den fjärdedel som inte tolererar tiopurinerna kan uppvisa biverkningar som kan vara potentiellt farliga för fostret.
Metotrexat Starkt teratogent! Om kvinnan planerar graviditet ska wash-out vara 3-6 månader. Ingen teratogen effekt om mannen har MTX - dock sämre spermatogenes. Kan bidra till infertilitet. Om kvinnan upptäcker att hon är gravid. Seponera MTX omedelbart. Högdos folatsubstituering. Diskutera abort.
Anti-TNF = IgG 1 -antikroppar Malek A, et al. Am J Reprod Immunol 1996;36:248 55.
Flera publicerade studier: 2004: IFX Safety Database: 96 TNF-exponerade graviditeter 2011: Leuven: 42 TNF-exponerade graviditeter 2011: GETAID: 130 TNF-exponerade graviditeter 2012: PIANO: 426 TNF (161) och/eller AZA-exponerade (324) graviditeter* 2013: Spain: 253 TNF (66) och/eller AZA-exponerade (187) graviditeter Graviditetsutfallet skilde sig inte från icke biologiskt behandlad IBD-population. *Ev högre risk för infektioner månad 9-12 hos barnet när modern fått kombobehandling under graviditeten. Fler studier behövs! Konsensus: Anti-TNF-preparat innebär lågt risk för fostret och att bibehålla remission överväger eventuella risker.
Försiktighetsprincipen. För att undvika påverkan på det nyfödda barnet: Behandla fram till 26 graviditetsveckor i okomplicerade fall MEN sedan juli-18 är Humira kategori A = Adalimumab ska endast användas under graviditet om det finns ett uttalat behov. Anti-TNF finns hos barnet upp till 11 månader post partum. Inga ökade infektionssiffror och de har svarat på rutinvaccinationer: El Mourabet M, et al. Curr Drug Targets 2010;11:234 41. Mahadevan U. Med Clin North Am 2010;94:53 73. Zelinkova Z, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:1053 8.
Barn som exponerats för anti-tnf Följ ordinarie vaccinationsprogram i Sverige. Undvik vaccinering med levande vaccin första 12 (?) månaderna: 1. Rotavirusvaccin 2. Oralt poliovaccin 3. BCG-vaccination 4. Morbilli, parotit och rubella-vaccinering (levande) enl vaccinationsprogrammet, dvs vid 18 månaders ålder.
3 grav, 0 para Autoimmun hepatit och primär skleroserande kolangit sedan 11 åå Ulcerös kolit Kolektomi med ileostomi vid 21 åå Nedläggning av stomi och rekonstruktion med ileorektal anastomos vid 22 åå Proktit Elin -89
Gravid! Akt med: Prednisolon Tilltagande besvär med proktit fr o m v 23 Pentasa utan effekt Lokalbehandling med Prednisolon Kraftiga smärtor och vattniga diarréer 30-40/dag, rikligt med blod i avf
v 26+6 Svårt försörja sig po, Inläggning på Gastroenterologen med TPN, extra vätska, tillsatt kalium pga ökad förlust Endoskopi kraftigt inflammerad slemhinna, svårt identifiera anastomosen, trångt Lab CRP 90, LPK lågt Infektionskonsult Avföringsodlingar och virologi neg Biopsi från inflammerat område med frågeställning CMV neg Buksmärta -> Gastroskopi ua
Perianala smärtor analfissur CT-buk 22 cm inflammation från rektum till anastomos, inflammerad tunntarm - bild som vid Mb Crohn! V 27+5 Tillväxt u-ljud ua, CTG ua Prednisolon 60 mg, Flagyl Smärtpåverkad, diffust öm i buken, subfebril CRP 90, E coli i urin kortisonbehandlingen maskerar en övre UVI, sätts in på Cedax Remicade-behandling? Avstår pga liten chans till effekt och risk för ytterligare immunosuppression
v 28+1 Sectio och avlastande ileostomi Apgar 8, 9, 9, normalstor Fragmin, Flagyl, Prednisolon Fortsatta blödningar rektalt Sjunkande Hb Endoskopi visar Crohns sjukdom Förbättras successivt 3 mån post partum - mor och barn mår bra
Ny graviditet? Kirurgi? Proktektomi? Minska risken för komplikationer under graviditeten Kirurgi i lilla bäckenet ökar risken för infertilitet Bäckenreservoir? Ej vid Crohn Intensiv lokal behandling! Avvakta nedläggning av stomin så länge pat har önskan om fler barn Minimera sjukdomsaktiviteten inför ny graviditet
Handläggning Välbehandlad IBD vid konception Vid bukbesvär under graviditeten uteslut annan genes (förstoppning, reflux, gastroenterit, gallsten allt är inte IBD!) Lab-värden inte lika pålitliga under graviditet Endoskopi och rtg vid behov Radiologi U-ljud och MR i första hand Endoskopi i nedre magtarmkanalen med flexibel endoskopi Fekalt kalprotektin är pålitligt även under graviditet -kan vara ett bra alternativ till endoskopisk bedömning Indikationer för kirurgi samma för gravida Vid tarmresektion rek temporär ileostomi, ej primäranastomos
Spec-MVC Samråd med Spec-MVC viktigt vid Aktiv sjukdom Pågående biologisk behandling Symtomatisk perianal sjukdom Genomgången el planerad rekonstruktiv kirurgi Tidigare multipel bukkirurgi Samarbete med gastroenterolog/kolorektalkirurg Tidigt i graviditeten Medicinering se över Folsyra mm Rek tillväxtkontroll och diskussion förlossningssätt v 32
Ellinor -81 IBD sedan 7åå (initialt misstänkt UC men konstaterad Mb Crohn) Proktokolektomerad Haft bäckenreservoir, har ileostomi sedan 10 åå Laparotomerad x 5, op perianalabscess x flera Spec-MVC IVF-gravid v 19 Med: B12, folsyra och järn Hb 95 Ferrinject
v 20 Buksmärtor av och till samt diarré Subileus x flera Söker akut, kateter i stomin Ileoskopi 25 cm, sedan trångt Förlossningssätt? Spec-MVC Planeras för: 1. Spontan vaginal förlossning 2. Ej induktion (pga ökad risk för akut sectio) 3. Vid tecken på graviditetskomplikation -> elektivt sectio
v 25 U-ljud ua, tillväxt +8% v 29 subileus, inneliggande 10 d, Betapred ges CT-buk tunntarmsileus med uterus som bidragande orsak till ihopklämning av tarm Tarmsond appliceras, god effekt Rekommenderas flytande kost v 32 subileus, inneliggande 1 v TPN Morfinkrävande smärta Uppgiven, kuratorskontakt Beslut om elektivt sectio v 35+0
Sectio tillsammans med kolorektalkirurg i EDA och generell narkos Sedvanligt sectio, komplikationsfritt Ärrigt i bukväggen, inga adherenser i buken Brid avlägsnas, tarm detorkveras och stomirevision görs Postop rektala blödningar 6 mån post partum stomiflytt Pat mår bra, besvärsfri
Risk för skov Under graviditeten Samma som vid icke-graviditet - 20-30%/år Viss grad av sjukdomsaktivitet vid befruktning Ökad risk för skov! Post partum Oklart om risk för skov är ökad Viss data talar för ökad risk för UC men ej för CD Amning rekommenderas ingen riskökning för skov
Medicinering under graviditet Kortisonpreparat Förstahandsval för att behandla skov under graviditet Lägsta möjliga dos, kortast behandlingstid Upp till 15 mg prednisolon/dygn bedöms riskfritt för fostret. Prednisolon, prednison och metylprednisolon inaktiveras till stor del i placenta. Max 10 % når fostret. Fluoriderade steroider (=betametason och dexametason) Metaboliseras sämre av placenta och passerar därmed över till fostret
Trombosprofylax vid akuta skov som kräver inläggning Sectio (oavsett aktiv sjukdom) Sulfasalazin rek ej dos över 2 g/dygn Påverkar upptag av folsyra och folsyratillskott 2,5 g/dag rekommenderas. Fall av fetal hemolytisk anemi vid beh med Sulfasalazin/Mesalazin Vid daglig dos 2 g förslagsvis u-ljud MCA-flöde v 28-30. Metotrexat kontraindicerat, uppehåll 3 mån innan graviditetsförsök Folsyra högdos Kan ge reversibel oligospermi men ingen förhöjd missbildningsfrekvens
TNF-hämmare Vid måttlig/hög sjukdomsaktivitet Behandling under graviditet, avslutas före vecka 30 Vid stark klinisk indikation -fortsatt behandling genom hela graviditeten Cimzia och Humira sedan 2018 godkända av EUs läkemedelsmyndighet Bäst studerade för användning under graviditet och amning Om exponering skett i sen graviditet Levande vaccin till barnet undviks de första 7 levnadsmånaderna OBS! Rotavirus ingår i det nationella vaccinationsprogrammet fr o m 1/9-19, levande försvagat, som lösning i munnen från 6 v ålder
Förlossningssätt Vaginal förlossning förstahandsval Electivt sectio Obstetrisk indikation Perianal Crohns sjukdom, svår proktit Vissa patienter med bäckenreservoir och IRA pga risk för sfinkterskada
Slutsats Störst risk för graviditeten aktiv sjukdom, inte medicinerna Samma indikationer för kirurgi som för icke-gravid Om möjligt inte sluta med pågående behandling under graviditeten Kom ihåg Metotrexat är kontraindicerat vid graviditet och amning NSAID kan utlösa skov IBD - riskfaktor för trombos