D-droppar till deprimerade?

D-droppar till deprimerade? En studie av den vetenskapliga litteraturen kring sambandet mellan lågt vitamin D och depression och om vitamin D är effektivt mot depressiva symtom. Elin Guterstam ST-läkare i allmänmedicin Citypraktiken, Västerås Vetenskaplig handledare: Holger Theobald, Docent CeFAM, Specialist i allmänmedicin, Dalens Vårdcentral, 1

Sammanfattning Bakgrund: Det finns ett ökande intresse kring vitamin D och dess eventuella koppling till depression. Ett ökande intresse att kontrollera vitamin D-nivå har också noterats i primärvården. Det finns ännu inte några rekommendationer för att varken kontrollera vitamin D-nivåer eller behandla depression med vitamin D. Tidigare studier har inte kunnat säkerställa något kausalsamband mellan depression och låg vitamin D-nivå. Det finns hittills få övertygande positiva resultat för att vitamin D-behandling har effekt på depression. Syfte: Att undersöka om senaste årens vetenskapliga studier ger stöd för ett samband mellan lågt vitamin D och depression samt huruvida vitamin D har effekt på depressiva symtom. Metod: Litteraturstudie som omfattar artiklar publicerade mellan 2010-09-28 2012-09-28. Resultat: Sju studier kunde inkluderas, varav fem stycken randomiserade kontrollerade studier och två longitudinella studier. Ingen av de randomiserade studierna kunde påvisa någon signifikant skillnad mellan behandlingsgrupp och placebo avseende minskning av depressiva symtom vid behandling med vitamin D. Studierna skiljde sig åt avseende dosering av vitamin D, behandlingstid, uppföljning och på vilket sätt man mätte depression. De två longitudinella studierna kunde inte säkert fastställa ett samband mellan vitamin D-nivå och depression. En av studierna visade på att ett intag av 400 IU vitamin D/dag i kosten resulterade i minskade depressiva symtom jämfört med 100 IU vid 3 års uppföljning. Slutsats: Det saknas fortfarande vetenskapligt stöd för att låg vitamin D-nivå är en orsak till depression. Det finns inga studier från de senaste två åren som säkert visar att vitamin D- behandling har effekt på depressiva symtom jämfört med placebo. 2

Innehållsförteckning Sammanfattning... 2 Innehållsförteckning... 3 Bakgrund... 4 Problem... 5 Syfte... 6 Frågeställning... 6 Etiska överväganden... 6 Metod... 7 Urval... 7 Sökstrategi... 8 Resultat... 9 Randomiserade kontrollerade studier... 9 Longitudinella studier... 10 Diskussion... 10 Sammanfattning och jämförelse med tidigare forskning... 10 Likheter och skillnader mellan studierna... 11 Reflektion över rapporten... 12 Styrkor... 12 Svagheter... 13 Det svenska perspektivet... 13 Mätmetod och behandling... 14 Slutsats... 15 Referenser... 15 3

Bakgrund Effekten av vitamin D och dess eventuella koppling till depression har på senare tid aktualiserats och debatterats, bland annat i Läkartidningen (1). Det är sedan tidigare känt att vitamin D visat sig vara essentiellt för normal benmineralisering (2). Många kroniska sjukdomar till exempel cancer, högt blodtryck, osteoporos och flera autoimmuna sjukdomar har också kopplats till vitamin D-brist (4). Flera studier har kunnat identifiera vitamin D- receptorer i närmast alla vävnader, även i vissa delar av hjärnan, som anses vara kopplade till patofysiologin för depression (5). Många vävnader, inklusive hjärnan, har enzymet 1-alfahydroxylas och kan lokalt producera den aktiva metaboliten 1,25-(OH)D (10). Polymorfism i vitamin D-receptorgenen har associerats med kognitiv funktionsnedsättning och depressiva symtom (7). En egen reflektion jag har gjort, som ST-läkare i primärvården, är att jag noterat ett ökande intresse hos patienter att kontrollera vitamin D-nivåer. De patienter som sökt mig med en specifik önskan om denna provtagning har alla haft en samtidig depressionsdiagnos. Två av patienterna hade själva läst om det eventuella sambandet mellan D-vitamin och depression. Den första patienten i sammanhanget är en kvinna, som är född tidigt 40-tal, och som lider av både depressiva perioder sen flera år samt generaliserad ångest med mycket oro kring sin hälsa. Patienten sökte på vårdcentralen för att kontrollera vitamin D på uppmaning från sin psykiater samt på grund av oro över att ha något bristtillstånd. Svaret på serum-25(oh) D var 71 nmol/l, vilket enligt nuvarande mätmetod faller inom ramen för vitamin D-insufficiens (11). I rekommenderade dokument med förslag på vilka prover som ska ingå i en depressionsutredning, så är S-25(OH)D inte med (12). Vitamin D finns heller inte med i behandlingsrekommendationer mot depression enligt varken Stockholms läns landsting (12) eller Socialstyrelsen (13). I fortsättningen används orden vitamin D och vitamin D-nivå synonymt med serum-25(oh)d (S-25(OH)D). Tolkningen av värden på S-25 (OH)D är inte universellt lika och mätmetoden skiljer sig världen över. Enligt den analys som utförs på Karolinska sjukhusets laboratorier tolkas värden enligt tabell 1 nedan (11); 4

Tabell 1. Mätvärden S-25(OH)D < 25 nmol/l = Vitamin D-brist 25-74 nmol/l = Vitamin D-insufficiens 75-250 nmol/l = Optimal nivå > 250 nmol/l = Potentiellt toxisk nivå Andra laboratoriemetoder, som används i forskningen på området, mäter S-25(OH)D i ng/ml. Enligt denna mätmetod anser flesta experter att vitamin D-brist definieras som S- 25(OH)D < 20 ng/ml. Vitamin D-insufficiens inträder vid S-25(OH)D mellan 21-29 ng/ml och att en önskvärd nivå är S-25(OH)D 30 ng/ml (15). Vitamin D bildas när huden exponeras för ultraviolett B-strålning. Eventuellt överskott av vitamin D i huden förstörs av solljus, varför denna källa inte kan orsaka några skadliga mängder av vitamin D (8). Via kosten får vi i oss vitamin D 2 (främst från växtriket) eller vitamin D 3 från till exempel lax, makrill, tonfisk eller fiskleverolja (8). Vitamin D konverteras till 25-hydroxycholecalciferol (25-(OH)D) i levern (9). Denna prekursor kan mätas i serum och är summan av vitamin D från oralt intag och det som produceras i huden (15). 25-(OH)D omvandlas via enzymet 1-alfa-hydroxylas i njurarna till den aktiva formen 1,25- hydroxycholecalciferol (1,25-(OH)D), som endast har en cirkulerande halveringstid på ca 4-6 timmar (15). Enligt Livsmedelsverket rekommenderas ett dagligt intag av 7,5-10 µgram vitamin D (6). 10 µgram motsvarar 400 IU vitamin D. Enligt senaste Läkemedelsboken ligger vitamin D-intaget för kvinnor i Sverige på 4,9 µgram/dag, vilket tyder på ett lågt intag. Vidare beskrivs att behovet av vitamin D tillgodoses till största del av den egna tillverkningen i huden (2). Vitamin D-brist kan uppstå hos personer som har en begränsad solexposition av sin hud pga. att de bär täckande kläder eller att de är bundna till att vistas inomhus alternativt bor på breddgrader >34 grader norr eller söder om ekvatorn. Äldre individer med minskad subkutan produktion av vitamin D eller med sämre upptag i tarmen är också i riskzonen. Även personer med mörk hud, som har högre nivå av melanin i huden, har en reducerad subkutan vitamin D-produktion jämfört med personer med ljusare hudtyp (3). Problem Det kan vara ett problem om patienter efterfrågar kontroll av vitamin D-nivå, i samband med depressiva symtom, eftersom det inte finns några sådana rekommendationer (12). Patienter med depressiva symtom är vanligt förekommande inom primärvården och många söker en förklaring till sina symtom, exempelvis något bristtillstånd. Ett problem är att vitamin D och 5

dess roll i patofysiologin gällande depression inte är klarlagd. Nästa problem är hur vi ska tolka nivåer av vitamin D i serum hos deprimerade patienter. Att mäta vitamin D-nivåer är fullt möjligt på de flesta vårdcentralerna i Sverige. Syftet skulle kunna vara att hitta en orsak till patientens symtom som går att åtgärda, exempelvis genom att behandla med vitamin D- tillskott istället för antidepressiva läkemedel alternativt lägga till vitamin D till någon annan form av behandling. Några sådana riktlinjer finns ännu inte (12,13). Vissa studier tyder på att det inte är helt riskfritt med oralt tillskott av vitamin D. Vitamin D-nivåer >100 nmol/l, vilket motsvarar ett intag kring 4000IU/dag, kan indikera en ökad risk för cancer, cancermortalitet och allmänt ökad mortalitet (1). Syfte Denna litteraturstudie syftar till att undersöka om de två senaste årens vetenskapliga studier ger stöd för ett samband mellan lågt vitamin D och depression samt huruvida vitamin D- tillskott har effekt på depressiva symtom, oavsett vitamin D-brist eller inte. Frågeställning 1. Finns det vetenskapliga studier från de senaste två åren som stödjer att låg vitamin D-nivå är en orsak till depression? 2. Finns det vetenskapligt stöd för att behandling med vitamin D-preparat har positiv effekt på depressiva symtom, med eller utan samtidig vitamin D-brist? Etiska överväganden I en litteraturöversikt är det av största vikt att ta med studier oavsett resultat för att undvika systematiska feltolkningar. Ett sätt är att strikt hålla sig till inklusions- respektive exklusionskriterierna för att undvika att exempelvis enbart ta med studier som resulterat i ett för undersökaren önskat resultat. Att undersökaren läser in sig på ämnet för att kunna värdera såväl kritikers som förespråkares åsikter i ämnet kan också minska risken för systematisk feltolkning. När någon drabbas av depression kan det vara tilltalande att söka efter eventuella bristtillstånd, som skulle kunna ge en förklaring. Att kontrollera nivån av vitamin D kan vara vilseledande om vi inte med vetenskapligt stöd kan uttala oss om att det finns ett samband. Det är också kostsamt för sjukvården att ta provet. Det kan tyckas enkelt att ta provet men tolkningen är desto svårare för den enskilde läkaren, vilket kan resultera i tidskrävande åtgärder såsom att konsultera mer erfarna kollegor. Tid och pengar är en bristvara i dagens 6

primärvård och därför är det väsentligt att reda ut huruvida vi i primärvården ska lägga ned resurser på denna intervention. Metod Sökningen gjordes i PubMed och sökstrategin presenteras i tabell 2. Frågeställning styrde val av sökord. Sökorden är översatta till engelska via svenska MeSH. Sökningen gjordes även i PubMeds eget filter, som heter clinical queries, för att inte missa några publikationer. Databasen Google scholar har också använts i samma syfte. Ingen av de senare två sökningarna gav något extra material. Urval Urvalet av artiklar begränsades med följande inklusions- och exklusionskriterier: Inklusionskriterier: Exklusionskriterier: 1. Humanstudier 2. Artiklar på svenska och engelska 3. Artiklar publicerade 2010-09-28 till 2012-09-28. 4. Studier inriktas på vitamin D och diagnosen depression i första hand. 5. Randomiserade kontrollerade studier inkluderas för att få ett så högkvalitativt urval som möjligt. 6. Longitudinella studier, då denna studietyp skulle kunna påvisa ett eventuellt orsakssamband mellan vitamin D-nivå och depression. 1. Artiklar som inte handlar om vitamin D och depression utan till exempel andra diagnoser såsom kognitiv nedsättning, demens eller andra neuropsykiatriska tillstånd 2. Artiklar som endast berör en liten, specifik patientgrupp och som ej kan jämföras med populationen i primärvården i Sverige 3. Artiklar av studietypen review eftersom endast originalartiklar ska granskas. 4. Tvärsnittsstudier, eftersom den typen av studiedesign ej bedöms kunna bidra till att svara på någon av frågeställningarna, då ett kausalsamband inte går att få fram. 5. Fallstudier, då den studietypen i sin grundform bedöms ha låg kvalitet och ett lågt bevisvärde. 7

Studier som är med i rapporten redovisas i tabellform i bilaga 1 med kort sammanfattning av resultatet och tas vidare upp i resultat- och diskussionsavsnittet. Sökstrategi Sökningen gav 411 titlar, varav 97 var publicerade inom tidsramen. Tabell 2. Sökstrategi Sökord (20120928) (("depressive disorder"[mesh Terms] OR ("depressive"[all Fields] AND "disorder"[all Fields]) OR "depressive disorder"[all Fields] OR "depression"[all Fields] OR "depression"[mesh Terms]) AND ("vitamin d"[mesh Terms] OR "vitamin d"[all Fields] OR "ergocalciferols"[mesh Terms] OR "ergocalciferols"[all Fields])) Som ovan med tillägg: AND (("2010/09/28"[PDat] : "2012/09/28"[PDat]) AND English[lang]) Antal träffar Publicerade 2010-09-28-2012-09-28 Lästa titlar Lästa abstrakt Lästa artiklar i fulltext Artiklar som inkluderas 411 97 97 84 84 1 30 2 29 3 7 4 7 Artiklar som berörs i slutgiltig analys 1 Varav 54 stycken exkluderades på grund av att de inte uppfyllde inklusions- eller exklusionskriterier 2 Varav en studie exkluderades på grund av att det inte fanns något abstrakt tillgängligt 3 Varav 22 titlar och abstrakt exkluderades på grund av följande orsaker: *tio studier på grund av studiedesign: review eller kommentar *tolv stycken på grund av studiedesign: tvärsnittsstudie eller fallstudie 4 Betydligt fler artiklar har lästs för bakgrundsinformation 8

Resultat Efter att ha applicerat inklusions- respektive exklusionskriterier på sökresultatet samt översiktligt kvalitetsgranskat dessa studier med hjälp av bilagor från SBU (14) kvarstod 7 artiklar. Randomiserade kontrollerade studier Fem av artiklarna var randomiserade kontrollerade studier som publicerades 2011 eller 2012. Det andra syftet med denna rapport, alltså huruvida behandling med vitamin D kan förbättra depressiva symtom, oavsett lågt S-25(OH)D eller ej, stämmer relativt väl överens med syftet med dessa fem studier. Två av dem gjordes i Australien (Sanders et al, 16 samt Dean et al, 37), två i USA (Bertone-Johnson et al, 18 samt Yalamanchili et al, 38) och en i Norge (Kjaergaard et al, 19). Den sistnämnda bestod också delvis av en fall-kontrollstudie. Deltagarna i de tre av studierna (Sanders, Bertone-Johnson och Yalamanchili) var äldre kvinnor (>70 år resp. postmenopausala kvinnor mellan 50-79 år). I Kjaergaards och Deans studie var deltagarna både män och kvinnor (30-75 år resp. >18 år). Deltagarna i samtliga studier randomiserades till intervention med behandling med vitamin D respektive placebo. Mängd vitamin D, dosering och uppföljningstid skiljde sig studierna emellan. I Sanders studie erhöll deltagarna en årlig dos vitamin D (500000IU) medan deltagarna i Bertone-Johnson, Yalamanchili och Deans studier fick daglig dos vitamin D. I Kjaergaards studie fick endast de med låga S-25(OH)D vara med i interventionsgruppen och vitamin D gavs varje vecka. Effekten av behandlingen har mätts med hjälp av skattningsskalor som mäter depressiva symtom, vid start och efter en tids behandling. I Bertone-Johnsons studie valde man att även konstatera depression genom rapportering av antidepressiva läkemedel. Bruk av antidepressiva läkemedel ansågs liktydigt med att ha en depression. Oavsett behandlingstid eller dos vitamin D så är resultatet i studierna liktydigt. Ingen av studierna kan påvisa någon signifikant förbättring avseende depressiva symtom jämfört med placebo. Sanders studie fokuserade på mental hälsa i allmänhet, ej specifikt depression. Det första syftet med denna rapport, att eftersöka vetenskapligt stöd för att lågt vitamin D är en orsak till depression, återfinns i Sanders studie. Syftet där var att bl. a att påvisa ett eventuellt orsakssamband mellan vitamin D-nivå och mental hälsa genom att man i en subgrupp mätte S-25(OH)D upprepade gånger samtidigt som deltagarna fick fylla i skattningsskalor avseende 9

mental hälsa. Författarna kunde inte påvisa något signifikant samband mellan nivå på S- 25(OH)D och mental hälsa. Longitudinella studier De två sista studierna, som inkluderades i rapporten, var av longitudinell typ. Den ena studien är från Kina (Chan, 39) och den andra från USA (Bertone-Johnson, 40). Den senare har samma huvudförfattare som en av de randomiserade studierna men studien är helt annorlunda. I denna studie observerade Bertone-Johnson kvinnor med olika högt intag av vitamin D och mätte depressiva symtom vid start och efter 3 år i syfte att se hur olika mängd vitamin D påverkade frekvensen depressiva symtom. På basen av deltagarnas intag av vitamin D (via kost, tillskott eller båda två) delades de in i olika grupper. Deltagarna rapporterade också eventuellt bruk av antidepressiva läkemedel och om så var fallet ansågs det liktydigt med depression. Odds-ratio för att lida av depression (vid start) var lägre hos de som rapporterade ett högt intag av vitamin D (>800IU/d) men vid 3-årsuppföljningen kunde man inte påvisa lägre poäng på skattningsskalorna i denna grupp. Den enda signifikanta skillnaden var i gruppen som intog 400IU vitamin D dagligen via kosten jämfört 100IU/dag, och som inte var deprimerade vid start. Dessa personer visade sig ha en lägre risk att ha depressiva symtom vid uppföljningen. I Chans kohort (39) följdes äldre kinesiska män under 4 år. Även i denna studie fann man ett lågt odds-ratio för depression vid start i gruppen med hög vitamin D-nivå, vilket här mättes i serum. Depression skattades via ett formulär vid start och efter 4 år. Vid uppföljningen kunde man inte påvisa något samband mellan nivå på S-25(OH)D och depressiva symtom. Diskussion Sammanfattning och jämförelse med tidigare forskning I de studier på området som publicerats de senaste åren framkommer inga nytillkomna rön till stöd för att lågt vitamin D är en orsak till depression. Inte heller kan man med vetenskapligt stöd rekommendera extra tillskott av vitamin D för att förhindra mental ohälsa i form av depressiva symtom. Flertalet av de nyligen (2010-2012) publicerade artiklarna på området är av tvärsnittstyp, där man i flera studier visat att personer med lågt vitamin D skattar högre på skalor som mäter depressiva symtom jämfört de som har normala nivåer vitamin D (23-28). Å andra sidan finns det publicerade artiklar av tvärsnittstyp, som inte stödjer ett sådant samband 10

(29,38). Eftersom studierna är av tvärsnittstyp är det omöjligt att avgöra vad som är orsak och verkan i sammanhanget. Granskningen i denna rapport överensstämmer med vad de senaste översiktsartiklarna i ämnet kommit fram till (3,5,20). Parker G et al konstaterar i sin översiktsartikel (20) att man i tvärsnittsstudier har identifierat samband mellan låga D-vitaminnivåer och depression. Däremot har de undersökta studierna ej kunnat klarlägga huruvida D-vitaminbrist är en orsak eller konsekvens till depression. Artikelförfattarna har även granskat artiklar som handlar om säsongsbunden depression och skriver att vitamin D-brist och vitamin D-insufficiens har kopplats till den diagnosen men föreslagen koppling har inte testats ordentligt. Samtidigt framhåller Bejerot, Gardner och Humble i en tidigare artikel i Läkartidningen att man bör undersöka vitamin D-nivåerna hos alla som söker vård för diffusa smärttillstånd, nedstämdhet eller annan psykisk ohälsa (41). Bejerot et al framhåller att det finns en association mellan depression och låga vitamin D-nivåer. Parker et al hävdar å sin sida att det i nuläget finns otillräckligt med bevis för att starkt argumentera för patienter med depression ska ha vitamin D som supplement. Däremot drar man slutsatsen att det kan vara värt att överväga behandling med vitamin D hos patienter med en livsstil eller geografisk plats som kan resultera i vitamin D-insufficiens eller i de fall där man har mätt låga vitamin D-nivåer. Även i Bertone-Johnsons litteraturöversikt från 2009 (5) framhåller man att det är för tidigt att dra slutsatsen att nivån på vitamin D är relaterad till uppkomsten av depression. Samtidigt anser man att det inte är skadligt att rekommendera ett dagligt intag av 1000-2000 IU vitamin D dagligen till individer med symtom på depression. Forskarna på området efterlyser fler prospektiva studier med större population. Till sjukdomsbilden hos en deprimerad person hör inaktivitet, vilket i sig kan innebära att personen i mindre utsträckning exponeras för solljus som ju är en vitamin D-källa. Även ändrade matvanor hos deprimerade, vilket kan betyda en sämre kosthållning med mindre innehåll av vitamin D-rik föda, skulle kunna påverka nivån av vitamin D i kroppen. Ett sådant resonemang skulle snarast tala för att det är depression som ger låga vitamin D-nivåer, och inte tvärtom. Likheter och skillnader mellan studierna De fem randomiserade studierna som ingick i granskningen kommer fram till samma slutsats trots att de skiljer sig väsentligt på olika sätt. Det är värt att påpeka att studierna som gjorts 11

har testat olika doser av vitamin D under olika lång tid. Det kan vara så att en annan dos eller behandlingstid skulle ändra resultaten. I Bertone-Johnsons studie fick deltagarna i interventionsgruppen 400IU vitamin D dagligen vilket motsvarar den dos Livsmedelsverket rekommenderar till alla svenska barn under 2 år (6). Studien brister på väsentliga punkter, vilket sänker trovärdigheten. Dels var följsamheten till medicinering inte tillräckligt hög för att betraktas som acceptabel om man stödjer sig på granskningsmallar som används av SBU(14). Uppskattningsvis tog 60-63% av deltagarna medicinen dagligen och ytterligare 13-21% tog hälften av doserna. Artikelförfattarna påpekar också att det inte är helt tillförlitligt att använda rapportering av antidepressiv medicin som mått på depression eftersom det finns flera indikationer för dessa läkemedel än depression. I Kjaergaards studie fick deltagarna 40000IU vitamin D/vecka, motsvarande mer än 5700IU/dag, vilket skulle kunna innebära toxiska nivåer (1). Tillskott i den dosen förbättrade inte depressiva symtom hos patienter med lågt vitamin D. Med tanke på det resultatet förefaller det tveksamt att rekommendera tillskott i den dosen och i längden möjligen oförsvarbart med tanke på eventuellt toxiska biverkningar. I Sanders studie fick deltagarna en årlig hög dos vitamin D. Det primära utfallsmåttet var fall och frakturer och det visade sig att fallfrekvensen var högre i gruppen som erhöll vitamin D-substitution. Man kan fråga sig om det är en confounder till resultatet att vitamin D inte hade positiv effekt på mental hälsa. Sanders, Bertone-Johnson och Yalamanchili studerade äldre kvinnor, en patientgrupp som av flera skäl kan riskera lida brist på vitamin D. Resultatet att vitamin D-tillskott inte gjorde någon skillnad i denna patientgrupp ifrågasätter att det skulle finnas en poäng i att kontrollera vitamin D eller sätta in vitamin D-behandling hos äldre kvinnor. Eftersom yngre individer, oavsett kön, oftare har färre riskfaktorer för att ha vitamin D-brist borde stödet för provtagning på dessa individer vara än lägre. Kjaergaards och Deans studie, de två randomiserade studier vars primära effektmått var olika psykiska symtom och som studerade vuxna kvinnor och män kom också fram till att vitamin D-tillskott inte hade någon effekt på depressiva symtom jämfört med placebo. Reflektion över rapporten Styrkor På grund av arbetets relativt sett ringa omfattning begränsades min litteraturstudie avsiktligt till att beröra diagnosen depression. Området har även begränsats medvetet för att passa i ett 12

primärvårdsperspektiv, vilket är en styrka. Exempelvis har små studier gällande vitamin D och depression hos specifika sjukdomsgrupper till exempel patienter med multipel skleros eller svår leversjukdom exkluderats, eftersom resultatet inte är överförbart till primärvårdsförhållanden. Sökningen har gjorts i PubMed ett flertal gånger med olika filter (se metod) med samma sökord men även i Google Scholar för att inte missa någon relevant publicerad artikel. Det tillkom inga relevanta artiklar inom området, vilket tyder på att sökningen varit relativt heltäckande. Svagheter Rapporten baseras på artiklar publicerade två år tillbaka i tiden. Det finns ingen Cochraneöversikt i området men däremot flera översiktsartiklar, som delvis överlappar varandra (3,5,20,32). En svaghet i denna rapport kan vara att förlita sig på att dessa översiktsartiklar har fångat upp alla relevanta artiklar inom forskningsområdet som publicerats före 2010-09- 28. En relevant fråga kan också vara om sökordskombinationen var olämplig eller om inklusions- respektive exklusionskriterierna var för hårda. Det kliniska värdet av denna uppsats skulle minska radikalt om exempelvis alla tvärsnittsstudier på området inkluderades. Trots exklusion har dessa artiklar ändå lästs noggrant och ökat förståelsen för att angripa ämnet. Begränsningen avseende studiedesign var oundviklig och värdefull för att svara mot syftet i denna rapport, vilket stärker dess legitimitet. Studiekvaliteten har bedömts med stöd av SBUs granskningsmallar för RCT (randomiserade kontrollerade studier) samt observationella kohortstudier (longitudinella studier) (14). En svaghet i rapporten är avsaknad av redovisning av exakt poäng som granskningen resulterade i. Möjligen hade det underlättat för läsaren att få en siffra för respektive studies kvalitet och med den informationen bedöma studieresultatets värde. Eftersom mallen ses som ett stöd och granskningen är en subjektiv bedömning har jag istället valt att gå igenom varje studie och få en överblick. RCT anses generellt ha relativt hög kvalitet, varför dessa inkluderats, och jag har valt att belysa eventuella stora brister som skulle sänka studiens kvalitet nämnvärt (se även kommentarsfält i bilaga 1) istället för att leverera en siffra. Beslutet att ta med longitudinella studier baserade sig på att de kunde tillföra viktig kunskap framförallt med avseende på ett eventuellt orsakssamband mellan låg vitamin D-nivå och depression, även om studietypen i sig generellt bedöms ha lägre kvalitet. Det svenska perspektivet Avsaknad av studier på svenska förhållanden är stor, vilket är en brist när man ska tolka resultaten. Man kan diskutera om det hade varit värdefullt att inkludera artiklar som berör 13

säsongsbunden depression med anledning av den kraftigt varierande solexponeringen över året på våra breddgrader. Eftersom vitamin D till stor del produceras via solexponering har man i tidigare översiktsartiklar också diskuterat behandling med vitamin D vid säsongsbunden depression (5,20,32). Resultaten är inte heller här entydiga och studierna som granskats är ofta små. SBU gjorde en litteraturöversikt 2007 (34), där man undersökte om ljusterapi hade effekt på säsongsbunden depression (SAD) eller icke-årstidsbunden depression. Slutsatsen var att effekten av ljusterapi vid SAD i bästa fall är liten och övergående medan underlaget för effekten på icke årstidsbunden depression är otillräckligt. En Cochrane-review från 2009 (35) om fototerapi vid icke-årstidsbunden depression visar modesta men lovande resultat för att solljus har effekt. Solljus är en tilltalande behandling eftersom den är förhållandevis enkel och billig. Strålsäkerhetsmyndigheten hävdar dock att våra solvanor troligtvis är den främsta anledningen till att allt fler drabbas av hudcancer, vilket drabbar ca 40 000 personer årligen (36). Myndigheten råder till att skydda sig med kläder, hatt, solglasögon och att vara i skuggan mellan kl. 11-15, då solen står som högst. Diagnosen säsongsbunden depression är ifrågasatt (19). I Norge, som i många fall kan jämföras med våra egna förhållanden är incidensen depression lika stor i norra delarna (med mycket lite solljus) jämfört de södra delarna (19). I Kjaergaards studie (19) undersöktes även effekten av vitamin D på SAD, mätt med skattningsskalan SPAQ, och man såg ingen effekt jämfört med placebo. Mätmetod och behandling Eftersom vi inte har bra metoder att mäta den aktiva substansen av vitamin D (1,25- hydroxycholecalciferol) så finns skäl att fundera vad mätningen av S25(OH)D egentligen betyder. I en översiktsartikel från 2011 (30) beskriver man att mätning av S- 25(OH)D ska ses som ett mått på hur stort förrådet i kroppen är, snarare än som ett mått på funktionen. I ett annat arbete (31), som gjorts på uppdrag av Kanadas och USA:s regeringar, framgår att det är oklart huruvida S-25(OH)D är en biomarkör för vitamin D:s effekt. Arbetet syftade till att ta fram nya kostrekommendationer kring kalcium och vitamin D. Sammanfattningsvis påpekas där bristen av randomiserade kontrollerade studier och bl. a att 1) gränserna för att definiera vitamin D-brist uttryckt i S-25(OH)D inte är evidensbaserade och 2) att det inte verkar finnas tillräckligt med evidens för att D-vitamin skyddar mot extraskeletala sjukdomar. Det framgår dock inte om diagnosen depression ingår i definitionen av extraskeletala sjukdomar 14

Att behandla med oralt tillskott av vitamin D förefaller vara relativt riskfritt upp till vissa nivåer. Kända biverkningar är hyperkalcemi, njursten och ökad kalcifiering i kärl och vävnader. En totalt sett ökad mortalitet och cancerrisk har rapporterats (1). Toxiska effekter av vitamin D förefaller infinna sig vid nivåer >4000IU/dag (1,32) varför en mindre mängd dagligt tillägg av vitamin inte torde skada. Det finns också forskare som framhåller att man inte bara bör behandla personer som står på antidepressiv medicinering med vitamin D pga. dess eventuella effekt på den mentala hälsan utan främst för att antidepressiva läkemedel i sig medför en ökad osteoporosrisk (33). Slutsats De senaste två åren har det inte tillkommit några vetenskapliga studier som kunnat bekräfta att lågt vitamin D är en säker orsak till depression. Det finns heller inte några nya rön som ger stöd för att rekommendera extra tillskott av oralt vitamin D med syfte att minska risken för depression eller förbättra depressiva parametrar. Resultatet av denna litteraturstudie kan sammanfattas i att det är viktigt att man fortsätter forska inom området. Det finns ett stort behov av att prospektiva, randomiserade studier genomförs med tillräckligt många deltagare för att tillförlitliga slutsatser ska kunna dras. Referenser 1. Melhus H, Michaëlsson K. Evidensbristen är det stora problemet. Läkartidningen. 2012;109:604-605. 2. Thesleff P, Davidson E. Vitaminer, mineraler och spårämnen. Läkemedelsboken 2011-2012. Läkemedelsverket: Elanders Sverige AB; 2011:179-192. 3. Penckofer S, Kouba J, Byrn M, Ferrans C. Vitamin D and Depression: Where is all the Sunshine? Issues Ment Health Nurs. 2010;31(6): 385-393. 4. Gruveström C, Jansson L. Laboratoriemedicin Landstinget Gävleborg. Vitamin D (uppdaterad 2011-10-21; hämtad 2012-10-12) Tillgänglig via: http://www.lg.se/jobbamed-oss/vardgivarportalen/laboratoriemedicin/pm-och-meddelanden/vitamin-d/ 5. Bertone-Johnson ER. Vitamin D and the occurrence of depression: causal association or circumstantial evidence? Nutr Rev 2009;67:481-492. 6. Svenska näringsrekommendationer. Uppsala: Livsmedelsverket; 2005. (uppdaterad 2012-10-09; hämtad 2012-10-12) Tillgänglig via: http://www.slv.se/sv/grupp1/matoch-naring/svenska-narings-rekommendationer/rekommenderat-intag-av-vitamineroch-mineraler/ 7. Kuningas M, Mooijaart SP, Jolles J, Slagboom PE, Westendorp RG van Heemst D. VDR gene variants associate with cognitive function and depressive symtoms in old age. Neurobiol Aging. 2009;30:466-473. 8. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266-81. 9. Prentice A, Gail GR, Schoenmakers I. Vitamin D across the lifecycle: physiology and biomarkers. Am J Clin Nutr. 2008;88(Suppl):500S-6S. 15

10. Chu M P, Alagiakrishnan K, Sadowski C. The Cure of ageing: Vitamin D magic or myth? Postgrad Med J 2010;86:608-616. 11. Hydroxy-vitamin D, 25-, S- Klinisk kemi, Karolinska Universitetssjukhuset (uppdaterad 2012-06-28; hämtad 2012-10-12) Tillgänglig via: http://www.karolinska.se/karolinska-universitetslaboratoriet/sidor-om- PTA/Analysindex-alla-enheter/Kemi/Anvisning/?a=9123 12. Wahlqvist L, Morgell R. Vårdprogram för depression i Viss. Stockholms Läns Landsting; 2007. (uppdaterad mars 2012; hämtad 2012-10-12) Tillgänglig via: http://www.viss.nu/handlaggning/vardprogram/psykisk-ohalsa/depression1/ 13. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom 2010. Västerås: Edita Västra Aros; 2010. 14. SBU. Triage och flödesprocesser på akutmottagningen. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2010. SBU-rapport nr 197. 15. Holick M F. Vitamin D Status: Measurement, Interpretation and Clinical Application. Ann Epidemiol. 2009;19(2):73-78. 16. Sanders K. Annual high-dose vitamin D 3 and mental well-being: randomised controlled trial. Br J Psychiatry. 2011;198:357-364. 17. Sanders K, Stuart A, Merriman E, Read M, Kotowicz M, Young D, et al. Trials and tribulations of recruiting 2,000 older women on to a clinical trial investigating falls and fractures: Vital D Study. BMC Med Res Methodol. 2009;9:78. 18. Bertone-Johnson E R. Vitamin D Supplementation and Depression in the Women s Health Initiative Calcium and Vitamin D Trial. Am. J. Epidemiol. 2012;176 (1):1-13. 19. Kjaergaard M, Waterloo K, Wang C.E.A, Almås B et al. Effect of vitamin D supplement on depression scores in people with low levels of serum 25- hydroxyvitamin D: nested case-control study and randomised clinical trial. Br J Psychiatry. 2012 Jul 12. [Epub ahead of print] Tillgänglig via: www.pubmed.com 20. Parker G, Brotchie H. 'D' for depression: any role for vitamin D? 'Food for Thought' II. Acta Psychiatr Scand. 2011;124 (4):243-9. 21. May HT, Bair TL, Lappé DL, Anderson JL, Horne BD, Carlquist JF, Muhlestein JB. Association of Vitamin D levels with incident depression among a general cardiovascular population. Am Heart J. 2010;159:1037-43. 22. Ganji V, Miloni C, Cody MM, McCarty F, Wang YT. Serum vitamin D concentrations are related to depression in young adult US population: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Int Arch Med. 2010;3:29. 23. Verhoeven V, Vanpuyenbroeck K, Lopez-Hartmann M, Wens J, Remmen R. Walk on the Sunny Side of Life -Epidemiology of hypovitaminosis D and Mental Health in Elderly Nursing Home Residents. J Nutr Health Aging. 2012;16(4):417-420. 24. Kjaergaard M, Joakimsen R, Jorde R. Low serum 25-hydroxyvitamin D levels are associated with depression in an adult Norwegian population. Psychiatry Res. 2011;190:221-225. 25. Stewart R, Hirani V. Relationship Between Vitamin D levels and Depressive Symtoms in Older Residents From a National Survey Population. Psychosom Med. 2010; 72(7):608-612. 26. Lee DM, Tajar A, O Neill TW, O Connor DB, Bartfai G et al. Lower vitamin D levels are associated with Depression among community-dwelling European men. J Psychopharmacol. 2011; 25:1320 27. Hoang M, DeFina L, Willis B, Leonard DS, Weiner MF, Brown ES. Association between Low Serum 25-Hydroxyvitamin D and Depression in a large sample of 16

Healthy Adults: The Cooper Center Longitudinal Study. Mayo Clin Proc. 2011; 86(11):1050-1055. 28. Brandenbarg J, Vrijkotte TG, Goedhart G, van Eijsden M. Maternal Early-Pregnancy Vitamin D Status is Associated with maternal Depressive Symtoms in the Amsterdam Born Children and Their Development Cohort. Psychosom Med. 2012;74:00-00. 29. Zhao G, Ford ES, Li C, Balluz LS. No associations between serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone and depression among US adults. Br J Nutr. 2010;104(11):1696-702. 30. Thacher T, Clarke BL. Vitamin D Insufficiency. Mayo Clin Proc. 2011;86(1): 50-60. 31. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Food and Nutrition Board: The National Academies Press; 2011:345-402. 32. Howland RH. Vitamin D and Depression. J Psychosoc Nurs Ment Health Surv. 2011; l 49(2) 33. Humble MB. Vitamin D, light and mental health. J Photochem Photobiol B. 2010; 101:142-149 34. SBU. Ljusterapi vid depression samt övrig behandling av årstidsbunden depression. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2007. SBU-rapport nr 186. 35. Tuunainen A, Kripke DF, Endo T. Light therapy for non-seasonal depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004 36. Solvanor och råd. (uppdaterad 2012-02-24; hämtad 2012-10-12) Tillgänglig via: http://www.stralsakerhetsmyndigheten.se/allmanhet/sol-och-solarier/njut-av-solen/ 37. Dean AJ, Bellgrove MA, Phan WMJ, Eyles DW, Kvaskoff D, McGrath JJ. Effects of Supplementation on Cognitive and Emotional Functioning in Young Adults A Randomised Controlled Trial. PLoS ONE. 2011; 6(11):e25966. 38. Yalamanchili V, Gallagher JC. Treatment with hormone therapy and calcitriol did not affect depression in older postmenopausal women: no interaction with estrogen and vitamin D receptor genotype polymorphisms. Menopause. 2012;19 (6):697-703. 39. Chan R, Chan D, Woo J, Ohlsson C, Mellström D, Kwok T, Leung P. Association between serum 25-hydroxyvitamin D and psychological health in older chinese men in a cohort study. J Affect Disord. 2011;130:251-259. 40. Bertone-Johnson ER, Powers SI, Spangler L, Brunner RL, Michael YL, Larson JC et al. Vitamin D intake from foods and supplements and depressive symtoms in a diverse population of older women. Am J Clin Nutr. 2011; 94:1104-12. 41. Bejerot S, Gardner A, Humble M, D-vitaminbrist, Vems ansvar? Läkartidningen. 2011;108: 812. 17