Vakenkirurgi vid primära hjärntumörer

Projektrapport Självständigt arbete (30 Hp) Läkarprogrammet, Uppsala Institutionen för neurovetenskap VT 2018 Vakenkirurgi vid primära hjärntumörer Av: Gabriel Dasouki Handledare Maria Zetterling, MD PhD

Innehållsförteckning Abstract... 4 Objective... 4 Method... 4 Results... 4 Conclusion... 4 Populärvetenskaplig sammanfattning... 5 Bakgrund... 5 Metod... 5 Resultat... 5 Diskussion... 5 Slutsats... 5 Bakgrund... 7 Översikt... 7 Klassificering... 7 Diagnos Radiologi... 8 Histopatologisk och molekylär diagnos... 8 Behandling... 9 Kirurgi... 10 Effekter av kirurgi... 10 Vakenkirurgi... 11 Preoperativ bedömning och utredning... 11 Operation kirurgi... 11 Operation - Perioperativ språktestning... 12 Postoperativ uppföljning... 13 Logopedbedömning... 13 Målsättning... 13 Övergripande hypotes... 14 Metod... 15 Studiedesign... 15 Populationsurval... 15 Preoperativa faktorer som har undersökt... 15 Postoperativa faktorer som har undersökts... 15 Uträkningar... 16 Resultat... 17 2

Populationen... 17 PAD... 18 Symtom... 19 Symtom preoperativt... 19 Symtom vid utskrivning... 19 Symtom vid 3 månaders uppföljande läkarbesök... 20 Sammanställning symtom... 20 Status... 20 Sammanställning status... 21 Subjektiv postoperativ försämring av tal... 21 Diskussion... 23 Resultatdiskussion... 23 Resektionsgrad... 23 PAD och Tumörlokalisation... 23 Symtom Diskussion... 24 Övriga symtom... 24 Status diskussion... 25 Språket... 25 Vårdtid... 26 Infektioner... 26 Slutsats... 27 Brister och begränsningar:... 27 Referenslista... 30 3

Abstract Objective The aim of this study was to describe the patient group who had undergone awake glioma surgery at Akademiska sjukhuset in Uppsala and evaluate how the patients were affected by the operation. Method This study was conducted through a review of all patients operated for glioma with awake surgery at Akademiska sjukhuset between June 2013 and November 2017. In total, data is presented for 35 patients and 39 operations. The parameters observed in the study include age, tumor location, tumor volume, symptoms and changes in symptoms. Results In total there were 35 patients and 39 operations, of which 4 reoperations. The average age in the population was 42.1 ± 11.3 years. Of a total of 39 operations, 7 tumors were completely resected. The average rate of resection was 72.9 ± 23.8%. The most common tumor diagnoses were astrocytoma grade 2 and 3 and oligodendroglioma grade 2. Deterioration of language after surgery was found in both the speech therapist's evaluation and the patient's own perception. Two out of 39 (5.1%) suffered from postoperative infection that required reoperation. Conclusion This study supports the fact that language performance is affected by awake surgery in patients with gliomas. 4

Populärvetenskaplig sammanfattning Bakgrund Låggradiga gliom (LGG) utgör 15% av alla tumörer som utgår från hjärnans egna celler och växer i områden i hjärnan som ofta ger påverkan på språk och motorik. För att möjliggöra operation utan att orsaka språklig påverkan kan operationen göras i vaket tillstånd med elektrisk stimuleringsteknik och funktionstestning. Målsättningen med denna studie var att beskriva den grupp gliompatienter som genomgått ett vakenkirurgiskt ingrepp på Akademiska sjukhuset och utvärdera hur patienterna påverkas av operationen. Metod Studien genomfördes genom journalgenomgång på samtliga patienter som opererades för gliom med vakenkirurgi på Akademiska sjukhuset i Uppsala fram till november 2017. Undersökt är bland annat ålder, tumörlokalisation i hjärnan, tumörvolym och symtom hos patienterna. Resultat Totalt var det 35 patienter och 39 operationer, varav 4 reoperationer. Vid 7 av 39 operationer kunde all tumör som påvisats vid magnetkameraundersökning före operationen avlägsnas. Medelvärdet för borttagen tumör var 72.9 ± 23.8%. Den vanligaste tumörlokalisationen var pannlob och ö-lob (insula). Generellt sågs en försämring i språket hos de patienter som genomgått tumörresektion om än med stora variationer. Epileptiska anfall, som en majoritet av patienterna hade innan operation minskade tydligt efter operation. Diskussion Resultaten i denna studie har stora variationer. Att drygt hälften av tumörerna hade övergått till mer aggressiva tumörer vid operation talar för vikten av snabb behandling när tumören fortfarande är i en långsamtväxande fas. Generellt kan en försämring i språket ses efter tumöroperation om än med stora variationer vilket överensstämmer med tidigare studiers resultat. Slutsats Att patienterna blir påverkade vid vakenkirurgi på låggradiga gliom har i denna studie kunnat 5

underbyggas. Att man de senaste åren gått från konservativ till kirurgisk åtgärd på dessa patienter får ses som en framgång då överlevnaden med hjälp av denna kirurgi kan förlängas. 6

Bakgrund Översikt Låggradiga gliom (LGG) utgör 15% av alla primära hjärntumörer och är tumörer som utgår från gliaceller. Karakteristiskt för LGG är att de är långsamt växande tumörer som är infiltrerande och nästan alltid transformeras till höggradiga tumörer (WHO grad III-IV) med tiden. 3 Låggradiga gliom inkluderar grad 1- och 2 enligt WHO:s tumörklassifikation och uppträder som, oligodendrogliom eller astrocytom. 48 LGG är ofta lokaliserade i områden med viktig neurologisk funktion som involverar språk och motorik. Genomsnittlig tillväxthastighet i premalign fas är ca 4 mm/år. 50 Vanliga debutsymtom är epilepsi som kan förekomma i upp till 90% hos de med låggradiga gliom 20, men kan även vara huvudvärk eller neurologiska bortfall. Ungefär hälften av patienterna har återkommande epileptiska anfall trots optimal antiepileptisk medicinering. 49 Andra symtom vid LGG är störningar i tankemässiga funktioner som kan förekomma tidigt i sjukdomen. 19 Dålig epileptisk anfallskontroll samt kognitiva svårigheter är kopplade till psykosociala svårigheter, nedsatt livskvalitet samt minskad arbetskapacitet. 20 Patienterna som drabbas av LGG är i regel tidigare friska individer mellan 30-40 år. Incidensen är 1.8/100 000 invånare i Sverige. 2 Klassificering Enligt Världshälsoorganisationsorganisationens (WHO) klassifikation från 2016 48 delas astrocytom och oligodendrogliom (WHO-klass II) in i två typer; diffus astrocytom och oligodendrogliom. I WHO:s senaste tumörklassifikation från 2016 är förekomst av LOH1p19q co-deletion ett diagnostiskt krav för oligodendrogliom, till skillnad från 2007 då diagnosen var rent histopatologisk. 28, 48 Diffus astrocytom och oligodendrogliom är långsamt växande tumörer. Recidiv av tumören efter kirurgisk resektion tar i genomsnitt 15.4 månader 51 och är ofta associerat med progression till en högre malignitetsgrad, det vill säga anaplastisk astrocytom eller oligodendrogliom (WHO grad III) och så småningom sekundär glioblastom (WHO-klass IV). 26, 7

Diagnos Radiologi Lågmaligna gliom laddar inte kontrast på CT eller MRT. Tillkomst av kontrastuppladdning är i regel ett tecken på malignifiering (övergång till högre malignitetsgrad). Datortomografi (CT) är i regel en alltför okänslig metod för att kartlägga utbredningen av LGG, men tumören kan ses som en heterogen region med låg attenuering. Masseffekt på intilliggande strukturer och kalcifieringar uppträder i upp till 20% av oligodendrogliom men är mindre vanliga vid astrocytom 28. För att utvärdera utbredningen av LGG används magnetresonanstomografi (MRT). På T1- viktade bilder (figur 1A) framträder tumören med låg signalintensitet och på T2-viktade MRT bilder ses hög signalintensitet. Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) - sekvenser visar bäst tumörutbredningen och är den sekvens som används för att planera omfattningen av den kirurgiska resektionen (figur 1B). Med sekvenser som kan användas för tractografi kan tumörerns spridning längs vit substans visualiseras. Med positron-emissons tomografi (PET) med metionin kan förekomst av områden med hög aktivitet och eventuellt ökad malignitetsgrad påvisas. 52 Figur 1: Låggradigt Astrocytom. Källa: The oncologist 29 (A): T1-viktad, axial MRT bild på en patient med låggradigt astrocytom i höger temporallob. Tumören är mörk utan tecken till kontrastuppladdning. (B): Axial FLAIR på samma patient som i (A) som visar ljus signal abnormalitet i den högra hemisfären. Histopatologisk och molekylär diagnos Histopatologisk utvärdering av tumörvävnad har länge varit standardmetoden men i dag är molekylär analys avgörande för diagnos och klassificering av gliom. De diagnostiska utmaningarna är dock betydande och, inkluderar subjektiva diagnostiska kriterier, vävnadsprovtagningsfel och brist på specifika tumörmarkörer 30-35. I den nya WHO- 8

klassifikationen från 2016 48 har molekylära analyser fått en ökad och ofta avgörande betydelse för klassificeringen av gliom. Till exempel krävs det förekomst av LOH1p19q codeletion för att sätta diagnosen oligodendrogliom. Vävnadsdiagnos kan erhållas vid en resektion av tumören eller med en biopsi, dvs ett mindre vävnadsprov. Undantag kan innefatta lesioner på kritiska platser, till exempel hjärnstammen, i vilket fall en biopsi eller resektion inte är möjlig. En biopsi kan tas vid en öppen operation då ofta ultraljud används för att hitta målet och leda biopsin. Biopsin kan också tas stereotaktiskt via ett mindre borrhål i benet, då de exakta koordinaterna för biopsin kan bestämmas, antingen med patienten placerad i en stereotaktisk ram eller med ett ramlöst, navigationslett system. Vid en kraniotomi göres en större benöppning som tillåter såväl vävnadsprov för diagnostiska ändamål som resektion av tumören vilket ger en terapeutisk fördel och minskar eventuell masseffekt av tumören 36. Ett antal faktorer beaktas när man väljer mellan biopsi eller resektion 36. Indikationer för stereotaktisk rambiopsi inkluderar en djupt placerad plats som inte är lämplig för resektion. Andra indikationer för biopsi kan vara tvetydig radiologisk och klinisk information (dvs lesionen är kanske inte en tumör), en förändring av utseendet hos en tidigare diagnostiserad och behandlad tumör, multipla eller diffusa lesioner eller ett utseende som skulle kunna tala för lymfom (vilket inte skulle kräva resektion). 37 Som nämnts ovan är biopsi på grund av den morfologiska heterogeniteten av gliom begränsad av provtagningsfel och kan missa ett område med en högre tumörgrad i en lesion 30, 31, 38-40. Perfusionviktad MRT och methionin- PET 52 kan visa vilket område i en tumör som är mest aktivt och kan vara en användbar guide för vilket område som biopsin ska riktas mot 41-42. Fördelarna med en kraniotomi inkluderar mer noggrann diagnos baserad på fullständig vävnadsdiagnostik, lindring av masseffekt och möjlig behandling. Vid kirurgisk behandling av LGG är en fullständig resektion utan neurologiska bortfall behandlingsmålet och det man strävar efter. 54 Behandling Patienter med LGG har en lång överlevnad (5 års överlevnad 50-80%) trots en obotlig sjukdom. 22 Målsättningen med behandling av LGG är att undvika vidare malign transformering eller åtminstone skjuta upp den. Den kombinerade behandlingen av LGG är bestående av kirurgi, kemoterapi samt strålbehandling. Ännu råder inte internationell konsensus kring den optimala tidpunkten för kemoterapi och strålbehandling. 21 Enligt svenska nationella vårdprogrammet för maligna astrocytära och oligodendrogliala tumörer i centrala 9

nervsystemet 54 ges strålbehandling direkt efter kirurgi om tillräckligt många riskfaktorer föreligger. Dessa riskfaktorer är hög ålder, stor tumörvolym, växt över meddellinjen, icke 53, 54 radikal operation eller astrocytom. Kirurgi Länge har inställningen till behandling av LGG lokaliserade nära funktionella hjärnområden varit konservativ på grund av att riskerna för neurologiska bortfall vid kirurgi bedömts varit för stora. 4 Emellertid har det visats i flera retroperspektiva studier att radikal kirurgisk resektion av LGG kan bidra till mer kontrollerad epilepsi, minskar risken för recidiv samt minskar risken för övergång till mer maligna tumörformer 12-13 och därmed förlänger patientens liv 5. Maximal kirurgisk resektion med bevarad neurologisk funktion bör vara förstahandsbehandling vid låggradiga gliom enligt europeiska riktlinjer. 53 Oftast är det svårt att uppnå en radikal kirurgisk resektion då det finns tumörceller kvar utanför det makroskopiska synfältet. Det är inte ovanligt att en patient med LGG genomgår ett flertal kirurgiska resektioner, ibland med flera års intervall. 14 Den snabba utvecklingen av preoperativ utredning innefattande magnetresosanstomografi (MRT), traktografi, navigerad transkraniell magnetstimulering (ntms) tillsammans med framsteg inom neurofysiologisk monitorering och neuronavigation har möjliggjort bättre kirurgisk precision genom kartläggning av elokventa områden. Detta är speciellt viktigt för LGG då dessa ofta växer i områden som är involverade i språkliga och kognitiva funktioner. Genom kirurgi i vaket tillstånd möjliggörs kartläggning av språkområden och intra-operativ testning av språkliga funktioner och hur dessa potentiellt kan påverkas vid resektion vilket inte hade varit möjligt med sövd patient. På så vis kan graden av resektion maximeras samtidigt som risken för språkliga funktionsbortfall minskar och patientens prognos förbättras. 15-18 Effekter av kirurgi Makroskopiskt radikal resektionskirurgi av LGG förlänger överlevnaden samt fördröjer tiden till malign transformering jämfört med subtotal resektion eller biopsi, enligt en nordisk studie. 6 Vid total resektion var fem års överlevnaden 95% och 10 års överlevnaden 76%, detta jämfört med 70% fem års överlevnad och 49% 10 års överlevnad vid partiell resektion. 10

Avseende tiden till malign transformering var den 12,5 år vid total makroskopisk resektion jämfört med 7 år vid partiell resektion. 6 Liknande resultat har kunnat visas i andra studier. 5,9,23,24 Detta har inneburit ändrad inställning från tidigare konservativ behandling till tidig radikal kirurgi. 21,23 Förhoppningar finns att tidig radikal kirurgi kan innebära bot för vissa patienter. Vakenkirurgi Låggradiga gliom växer ofta i funktionella områden i hjärnan, så som områden för motorik och tal och tillväxten sker ofta längs bansystem/vitsubstans. 25 För att möjliggöra operation utan förorsakande av permanenta neurologiska bortfall kan operationen göras i vaket tillstånd med perioperativ stimuleringsteknik och funktionstestning. Denna typ av kirurgi utförs redan på flera centra i världen men är under utveckling. Studier har visat att genom denna teknik har man kunnat minska frekvensen av permanenta neurologiska bortfall från 17,5% till 1.6-6.5%. 10,16 Patienter med tumörer i språkliga områden har tidigare inte kunnat erbjudas någon form av kirurgisk behandling på Akademiska sjukhuset. Sedan juni 2013 har man dock etablerat vakenkirurgi vid hjärntumörer på Akademiska sjukhuset. Det finns ett behov att utvärdera om denna typ av kirurgi, som för patienterna är mer krävande och som också tar mycket resurser i form av flera olika personalkompetenser i anspråk, har tillräckliga vinster. Preoperativ bedömning och utredning Inför beslut om kirurgi är det viktigt att analysera om patienterna redan före operationen har en påverkan på högre kognitiva funktioner då en alltför uttalad påverkan på språk eller kognitiva funktioner kan omöjliggöra tillförlitlig perioperativ testning. Den pre-operativa språktestningen utföres av logoped och neuropsykolog och styr valet av peri-operativa test. Den används också som en baslinje-undersökning som kan jämföras med den postopertiva undersökningen 3 månader efter det kirurgiska ingreppet. Logoped och neuropsykolog deltar vid testningen av språkliga respektive kognitiva funktioner intraoperativt. Operation kirurgi Vakenkirurgiska ingrepp genomförs i flera steg med principen att patienten är sövd vid inledningen av operationen och sedan vaken under tumörresektionen. Vid avslutningen av 11

operationen kan patienten antingen sederas och smärtlindras alternativt sövas igen vid behov. Operationen inleds med att patienten läggs upp i en så behaglig position som möjligt. Patientens huvud rakas och därefter sätts huvudstöd i lokalanestesi med bedövning av skalpen. Patienten erhåller antibiotika och antiepileptika profylax samt Mannitol. Sedan sker inscanning för neuronavigering. I fortsatt sövt tillstånd tas en hudlambå över det planerade operationsområdet, exempelvis temporal hudlambå och därefter delas underliggande muskel. Borrhål görs nu på skallbenet och en fri benlambå upptages för att exponera det tänkta operationsområdet, så som temporallob och frontalloben. I regel väcks patienten i detta steg och sedan öppnas duran som viks undan. Nu kan ofta tumöromvandlad hjärnvävnad ses för ögat. Kartläggning av funktionella områden inleds med bipolär stimulering kortikalt och en strömstyrka på 4-6 ma. Lappar numreras och sättes över lokaliserade funktionella områden, alltså områden som ger påverkan på motorik, språk, syn eller vissa kognitiva funktioner. Sedan påbörjas resektion av icke funktionell tumörvävnad. Funktionella bansystem identifieras och märks med numrerade lappar som ovan. Tumörvävnad tas från spridda delar med syfte att få representativa vävnadsbitar som skickas till patolog. När resektion av tumör är genomförd fram till funktionsgränsen så avslutas operationen med blodstillning, duran slutes, benlambån fästes, delad muskel sys och skalpen sluts med klamrar. Operation - Perioperativ språktestning Innan resektionen påbörjas görs en kortikal kartläggning med bipolär stimulering samtidigt som logopeden utför språk- och tal testning och neuropsykolog eventuell kognitiv testning. Testningen fortgår under tiden tumören avlägsnas. Logopeden använder sig utav testningsverktyg såsom objektsbenämning, högläsning av meningar och spontantal. Talpåverkan som logopeden noterar kan vara speech arrest, latens, parafasier och fonologisk nedsättning. Den perioperativa språktestningen kan påverkas av bland annat smärta och trötthet och göra resultaten svårtolkade. 12

Postoperativ uppföljning En uppföljande språktestning genomförs tre månader post-operativt på samma vis som preoperativa testningen. Denna metodik används för att utreda hur denna typ av kirurgi påverkar patientens talfunktioner. Logopedbedömning Logopedbedömningarna som utförs idag inför och efter vakenoperationer på Akademiska sjukhuset består av bland annat en afasiundersökning (A-ning) och Boston naming test (BNT) 45. Även FAS, Djur och Verb, vissa delar av Bedömning av subtila språksvårigheter (BeSS) och en del ur Hartelius & Svenssons dysartritest ingår i denna typen av logopedbedömningar 45 men dessa tas inte med i denna studie. A-ning är ett språktest som är indelat i sju delar: Informativ skrift, informativt tal, repetition, högläsning, diktamen, läsförståelse och hörförståelse. De delar som används på Akademiska sjukhuset för pre- och postoperativa språkbedömningar är: Informativ skrift (telefonnummer, adress, namn) och läsförståelse (sammanhängande text, komplexa meningar och långa meningar). Efter genomfört test kvoteras poäng ut för de olika delarna och får då ett index mellan 0.0-5.0. Därefter räknar man ut ett indexvärde (0.0-5.0) för hela testet. BNT används för bedömning av lexikal kunskap, kognition och benämningsförmåga. Testet går ut på att den som undersöks ska benämna bilder på olika substantiv som visas. Testet består totalt av 60 bilder med ökande svårighetsgrad. 46 Ett lågt testresultat på BNT talar för benämningssvårigheter samt eventuellt kognitiv nedsättning. BNT har hög reliabilitet för individer med språkstörningar och är endast avsett för bedömning av kliniskt relevanta svårigheter. 47 Målsättning Målsättningen med denna studie är att beskriva den patientgrupp (tumörtyp, symtom, grad av resektion mm) som genomgått ett vakenkirurgiskt ingrepp på Akademiska sjukhuset och utvärdera hur patienternas talfunktion påverkas av operationen. Den preoperativa logopedbedömningen kommer att jämföras med den postoperativa som utföres ca 3 månader postoperativt. 13

Övergripande hypotes Det är möjligt att med vakenkirurgi och systematisk perioperativ taltestning operera patienter med tumörer i områden som förmodas vara involverade i talproduktion med bibehållen talfunktion. 14

Metod Studiedesign Denna studie är en retrospektiv studie genomförd genom journalgenomgång på samtliga patienter som opererades för gliom med vakenkirurgi på Akademiska sjukhuset i Uppsala juni 2013 till november 2017. Samtliga patienter hade verifierad bild- och histopatologisk diagnos. Samtliga patientdata är inhämtade från journalerna efter att tillstånd inhämtats från forsknings och utbildningsdirektören vid Akademiska sjukhuset. Relevant data har under studiens gång sammanställts i Word och Excel. Pre- och postoperativa MRT bilder granskades av neuroradiologer vid Akademiska sjukhuset. Pre- och postoperativa tumörvolymen beräknades av neurokirurg. Radiologisk samt histopatologisk tolkning hämtades från journalsystemet Cosmic. Populationsurval Det ursprungliga antalet patienter som inkluderas i studiepopulationen var 36 stycken och då vissa patienter re-opererades var det ursprungliga antalet operationer 40 stycken. En patient exkluderades där diagnosen var kavernom. Totalt i resultaten presenteras data för 35 patienter och 39 operationstillfällen. Preoperativa faktorer som har undersökts Ålder angiven i antal fyllda år vid operationsdatumet hämtat från patientens journal. Patienternas biologiska kön anges för att identifiera eventuella könsskillnader i prevalensen av gliom. Tumörlokalisation hämtades från radiologiska utlåtanden i patientjournalen. Pre- operativa tumörvolymer presenterade i resultaten har mätts av neurokirurg på Akademiska sjukhuset i Uppsala och erhållits färdigberäknade. Patienternas symtom preoperativt hämtades från journalanteckningar från mottagningsbesök samt inskrivningsanteckningar. Patienternas statusfynd preoperativt lästes av från inskrivningsanteckningarna. Postoperativa faktorer som har undersökts Resektionsgrad från uppmätta tumörvolymer pre- och postop. Patienternas symtom samt status vid utskrivning samt vid 3 månaders postoperativ 15

uppföljning hämtades från journalanteckningar. Vid 3 månaders postoperativ uppföljning gjordes en logopedbedömning med värdering av språkförmågan och jämförelse med preoperativt resultat. Denna värdering kunde avläsas i mottagningsanteckningen från besöket. Förekomsten av postoperativa infektioner och perioperativa kramper registrerades för samtliga patienter. Antalet vårddygn mättes från inskrivningsdatumet till och med utskrivningsdatumet oavsett som patienten utskrives till hemsjukhus för eftervård eller hem. C-länspatienter (Uppsala län) vårdas hela vårdtiden på UAS medans utomlänspatienter vårdas färdigt på hemsjukhuset. Uträkningar De uträkningar som har gjorts för att räkna ut medelvärden med standardavvikelser och medianvärden med 25/75 percentiler har gjorts i Excel. 16

Resultat Populationen Totalt var det 35 patienter och 39 operationer, varav 4 reoperationer. Högsta patientåldern var 66 år, lägsta var 20 år. Medelåldern i populationen var 42.1 ± 11.3 år, medianåldern var 41 år (25:e percentilen 33 och 75:e percentilen 50). Det var 13 kvinnor och 26 män. Tumörvolymer och resektionsgrad Största Minsta Medelvärde Medianvärde preoperativ preoperativa preoperativa preoperativ tumörvolym: tumörvolymen: tumörvolymen: tumörvolym 42.5 cm 3 161.2 cm 3 1.3 cm 3 ±SD: 25e percentilen: 17.3 49.1 ± 39.2 cm 3 75e percentilen: 72.7 Största Minsta Medelvärde Medianvärde postoperativ postoperativa Postoperativa postoperativ tumörvolym: tumörvolymen: tumörvolymen: tumörvolym 11.9 cm 3 79.6 cm 3 0 cm 3 ±SD: 25e percentilen: 2 16.2 ± 18.3cm 3 75e percentilen: 26.1 Resektionsgrad Resektionsgrad Resektionsgrad Resektionsgrad Resektionsgrad 100%: 90-99%: 80-89%: 70-79%: <70%: 7 stycken 3 stycken 5 stycken 11 stycken 13 stycken Medelvärde ±SD resektionsgrad: 72.9 ± 23.8% Medianvärde resektionsgrad: 78.3% 25e percentilen: 60.4 75e percentilen: 94.5 Av totalt 39 operationer genomgick 7 stycken totalresektion (100% resektionsgrad), 3 stycken hade en resektionsgrad 90-99%, 5 stycken 80-89%, 11 stycken 70-79% och 13 stycken hade en resektionsgrad <70%. Medelvärdet för resektionsgraden var 72.9 ± 23.8% och medianvärdet var 78.3% (25e 17

percentilen 60.4 och 75e percentilen 94.5). PAD Patologisk anatomisk diagnos N= antal Andel i % Glioblastom WHO grad 4 4 10.3% Astrocytom WHO grad 3 12 30.8% Oligodendrogliom WHO grad 3 4 10.3% Astrocytom WHO grad 2 10 25.6% Oligodendrogliom WHO grad 2 5 12.8% Xantoastrocytom WHO grad 2 2 5.1% Neurocytom WHO grad 2 1 2.6% Ganglogliom WHO grad 1 1 2.6% De vanligaste tumördiagnoserna var Astrocytom grad 2 och 3 samt Oligodendrogliom grad 2, tillsammans utgjorde de tre vanligaste diagnoserna 69.2%. Vid 19 operationer (48.7%) var tumörerna lågmaligna (WHO grad 1-2) och vid 20 (51.3%) var de högmaligna (WHO grad 3-4). Tumörlokalisationer Tumörlokalisation Antal Andel i % Vänster frontallob 15 38.5% Insula 15 38.5% Vänster parietallob 3 7.7% Vänster tempo-parietalt 2 5.1% 18

Vänster Fronto-tempo-parietalt 1 2.6% Höger fronto-parietalt 1 2.6% Höger occipitalt 1 2.6% Vänster Fronto-parietalt 1 2.6% Vid 15 operationer var tumören lokaliserad i vänster frontallob. Av 15 tumörer som involverade insula var 7 stycken lokaliserade i frontal-temporal-insula, 3 i frontal-insula och 5 i temporal-insula. Den vanligaste tumörlokalisationen var frontallob och insula som tillsammans utgjorde 77%, vilket förklaras av att det är just patienter med denna tumörlokalisation som ofta är aktuella för vakenkirurgiskt ingrepp. Symtom Symtom preoperativt Vid 15 (38.5%) tillfällen hade patienten preoperativ uppgett någon form av språkproblematik som inte varit direkt kopplat till ett epileptiskt anfall. Språksvårigheterna kunde yttra sig som svarslatens, förlångsammat tal, uttryckssvårigheter vid tal eller svårigheter att hitta ord. Vid 23 (60%) tillfällen preoperativt hade patienterna fokala eller generaliserade epileptiska anfall. Huvudvärk beskrevs vid 8 (20.5%) tillfällen preoperativt. Andra symtom som beskrivits preoperativt mer sällan är skrivsvårigheter, trögtänkthet, ovanlig trötthet, minnespåverkan, motoriska symtom som inte är kopplade till epileptiska anfall, så som svårigheter vid användning av höger hand. Vid ett (2.6%) tillfälle hade patienten inga symtom preoperativt. Symtom vid utskrivning Vid utskrivning angav patienterna vid 20 (51.3%) tillfällen någon form av språksvårigheter. Vid tre (7.7%) tillfällen i samband med utskrivning uppgav patienterna symtom i form av fokala epileptiska anfall. Höger sidig motorisk påverkan (höger arm) beskrevs två gånger (5.1%). Även facialisnervspåverkan beskrevs två gånger (5.1%). Andra symtom som beskrevs var skrivsvårigheter vid ett tillfälle (2.6%) hos en patient, påverkat närminne hos två patienter (5.1%), och huvudvärk hos två patienter (5.1%). 19

Vid sju tillfällen (18.0%) hade patienten inga symtom/i princip inga symtom postoperativt inför utskrivning. Symtom vid 3 månaders uppföljande läkarbesök Tre månader postoperativt genomfördes en uppföljning bestående av läkarbesök på neurokirurgmottagningen. För tre patienter saknas en sådan uppföljning på grund av uteblivet mottagningsbesök. Någon form av språkproblematik oavsett svårighetsgrad beskrevs 18 av 36 gånger (50%) vid uppföljningen. Hos 9 (25%) av dessa 18 beskrevs språkpåverkan som lätt eller att det yttrade sig vid trötthet. Koncentrationssvårigheter beskrevs fyra gånger (11.1%) vid uppföljningen. Minnespåverkan beskrevs vid två tillfällen (5.6%). Endast en gång (2.8%) beskrevs epileptiska anfall samt synfältspåverkan. Åtta gånger (22.2%) angav patienterna att de inte hade några symtom. Sammanställning symtom Symtom Antal (%) patienter Preoperativt Vid utskrivning Tre månader postoperativt Språkproblematik 15 (38.5) 20 (51.3) 18 (50) Epileptiska anfall 23 (60) 3* (7.7) 1** (2.6) Inga symtom 1 (2.6) 7 (18.0) 8 (22.2) * Defineras som epileptiska anfall under vårdtiden, postoperativt. ** Defineras som från utskrivning till återbesök Status Statusfynd preoperativt Vid 26 tillfällen (66.7%) noterades inga statusfynd vid det preoperativa mottagningsbesöket. Vid ett tillfälle (2.6%) noterades synfältspåverkan samt balanssvårigheter. Talsvårigheter noterades vid sex tillfällen (15.4%). För övrigt noterades ensidigt stegrade reflexer vid två tillfällen (5.1%), motoriska svårigheter höger arm/hand vid ett tillfälle (2.6%), facialisnervspåverkan vid tre tillfällen (7.7%) och ensidigt påverkad motorisk påverkan i höger hand vid ett tillfälle (2.6%). Statusfynd vid utskrivning 20

Följande är statusfynd som noterats postoperativt fram till utskrivning av patienten. Vid 19 tillfällen (48.7%) noterades inga statusfynd. Någon form av talpåverkan noterades vid nio tillfällen (23.1%). Vid fem tillfällen (12.8%) noterades facialisnervspåverkan. Synfältspåverkan noterades vid två tillfällen (5.1%), motorisk påverkan i höger arm/hand noterades vid två tillfällen (5.1%), motorisk påverkan i höger kroppshalva noterades vid ett tillfälle (2.6%) och högersidig sensoriknedsättning noterades vid ett tillfälle (2.6%). Vid ett tillfälle (2.6%) var patienten påverkad med sänkt medvetandegrad. För fyra patienter fattas anteckningar om utskrivningsstatus. I löpande text i journalerna går det dock att utläsa att två patienter var väsentligen välmående, en patient besvärades av tungpares som förbättrades och en patient hade afasi. Statusfynd vid 3 månaders uppföljning Följande är statusfynd som noterats vid 3 månaders uppföljning på neurokirurgmottagningen. För sex patienter fattas en 3 månaders postoperativ uppföljning på grund av uteblivet mottagningsbesök eller frånvaro av journalanteckningar. Vid 21 tillfällen (63.6%) noterades inga särskilda statusfynd. Talpåverkan noterades vid sex tillfällen (18.2%). Facialisnervspåverkan noterades vid tre tillfällen (9%). Motorisk påverkan i höger arm/hand noterades vid ett tillfälle (3%) och motorisk påverkan på höger kroppshalva noterades vid ett tillfälle (3%). Sensibilitetspåverkan i vänster ansiktshalva noterades vid ett tillfälle (3%), likaså vänstersidig tungdeviation. Sammanställning status Status Antal (%) patienter Preoperativt Vid utskrivning Tre månader postoperativt Talsvårigheter 6 (15.4) 9 (23.1) 6 (18.2) Facialisnervspåverkan 3 (7.7) 5 (12.8) 3 (9) Ensidig motorisk 1 (2.6) 1 (2.6) 1 (3) påverkan höger hand Synfältspåverkan 1 (2.6) 2 (5.1) 0 (0 Inget avvikande status 26 (66.7) 19 (48.7) 21 (63.6) Subjektiv postoperativ försämring av tal Följande är patienternas subjektiva upplevelse av försämring postoperativt. För två patienter 21

fattas data om subjektiv upplevd påverkan på talet. Vid 10 utav 37 tillfällen (27%) upplevde patienten en postoperativ försämring av talet som varade i >3 månader. Postoperativ försämring av talet som varade i <3 månader uppgavs vid 14 utav 37 tillfällen (37.8%). Vid 13 utav 37 tillfällen (35.1%) uppgav patienten att de inte upplevde någon postoperativ försämring av talet. Logopedvärdering 3 månader postoperativt Följande resultat är en sammantagen värdering av patienternas språkförmåga tre månader postoperativt jämfört med preoperativt och är hämtade från logopedbedömningen som patienterna genomfört 3 månader postoperativt. För 9 av 39 operationer saknas en sammantagen värdering. Vid 8 av 30 tillfällen (26.7%) uppgavs ingen förändring jämfört med den preoperativa bedömningen. Vid 19 av 30 tillfällen (63.3%) uppgavs en försämring. Vid 3 av 30 tillfällen (10%) uppgavs en förbättring. Vårdtid Vårdtiden anger antalet vårddygn patienterna vårdats räknat från inskrivningsdagen till utskrivningsdagen. Patienterna har då skrivits ut till hemmet eller till hemsjukhus för eftervård. För utomlänspatienter varierade antalet vårddygn mellan 3 13, medelvärdet var 7.7 ± 2.3, medianvärdet 8 (25e percentilen 6, 75e percentilen 8). För patienter från Uppsala län varierade antalet vårddygn mellan 6 23, medelvärdet var 14.3 ± 7.8, medianvärdet 14 (25e percentilen 6.3, 75e percentilen 22.5). Infektioner och kramper Vid totalt 2 av 39 (5.1%) operationer drabbades patienten av postoperativ sårinfektion eller postoperativ lambåinfektion. I båda fallen krävdes reoperation vid vilken en sårrevision och exstirpation av benlambån gjordes. 22

Diskussion Med kirurgi i vaket tillstånd är det möjligt att operera patienter med tumörer i språkområden som inte tidigare har kunnat erbjudas kirurgi pga. risken för bestående språkliga bortfall 9,10,18. Denna studie syftade till att presentera den patientgrupp som genomgått vakenkirurgi genom sammanställning av tumörtyp, grad och resektionsgrad samt visa vilken effekt denna typen av kirurgi har avseende postoperativ talpåverkan och neurologiska bortfall. Eftersom vakenkirurgi infördes på Akademiska sjukhuset år 2013 har den pre- och postoperativa testningen varierat beroende när i tid testningen genomfördes och alla patienter har inte både pre- och postoperativa testresultat. Dessa två faktorer har gjort en del av resultaten spretiga och ofullständiga och därmed svåra att jämföra. Resultatdiskussion Resultaten i denna studie har stora variationer både avseende språk- och talförmåga men även resektionsgrad. Exakta förändringar i språk- och talförmåga har varit svåra att visa pga. det stora antalet patienter som saknar fullständiga pre- eller postoperativa logopedbedömningar varför fokus har varit på subjektiva upplevelser hos patienterna, statusfynd och en sammantagen värdering från logopeden. Det som har kunnat presenteras tydligt med kompletta resultat är tumörtyp, resektionsgrad, vårdtid och postoperativa infektioner. Resektionsgrad Resektionsgraden var 80% i 15 av operationsfallen (38.5%) och en majoritet hade en resektionsgrad på >70%, vilket är en betydande resektionsgrad. Det är önskvärt att uppnå en högre resektionsgrad 5,6 och detta kan sannolikt förbättras med ökande erfarenhet och rätt patientselektion. Samtidigt är det positivt att man kunnat uppnå denna resektionsgrad på patienter som inte tidigare varit aktuella för kirurgisk behandling. PAD och Tumörlokalisation Den vanligaste lokalisationen för tumörerna var i frontallob och insula som tillsammans utgjorde 77% av alla tumörer. Detta förklaras av att det är just patienter med denna tumörlokalisation som ofta är aktuella för vakenkirurgiskt ingrepp. De vanligaste tumördiagnoserna var astrocytom grad 2 och 3 samt oligodendrogliom grad 2, tillsammans utgjorde de tre vanligaste diagnoserna (69.2%). 23

Vid 19 (48.7%) operationer var det lågmaligna tumörer (grad 1-2) och vid 20 (51.3%) var det högmaligna tumörer (grad 3-4). Intressant är att drygt hälften av tumörerna malignifierat till höggradiga gliom vid tidpunkt för operation. Att låggradiga gliom malignifierar till höggradiga gliom stämmer väl med andra studier 3. Dessa resultat talar för att det är av vikt med snabb diagnostisering och behandling då risk för malignifiering föreligger och ökar risken för neurologiska symtom 18. Det är dock okänt hur länge dessa patienter haft tumören och när den har malignifierat. Dessutom kunde en och samma tumör vara heterogen gällande tumörgrad där vissa delar fortfarande är låggradiga medan andra delar malignifierat till höggradiga gliom. Målsättningen för utredningstid från välgrundad misstanke om låggradigt gliom till operation och onkologisk behandling bör vara högst 97 kalenderdagar 54. Symtom Diskussion Generellt kan en försämring i språket ses hos patienterna som genomgått tumörresektion om än med stora variationer vilket överensstämmer med tidigare studiers 9,10. Faktorer som kan påverka dessa resultat och orsaka dessa variationer är operationens utfall (om operationen gått enligt plan/komplikationer) tumörtyp, tumörvolym och lokalisation 43. I dessa resultat behöver hänsyn tas till att detta är symtom som kommenterats eller diskuterats vid återbesök och finnes i journalanteckningar det är ingen systematisk genomgång. För att få en förbättrad uppföljning skulle ett formulär kunna skickas ut till patienten tex. en vecka före det planerade återbesöket och på så vis få en mer systematisk sammanställning av de subjektiva symtomen. Övriga symtom Förutom språkliga symtom var det vanligt med epileptiska anfall vilket en majoritet av patienterna hade preoperativt. Detta överensstämmer med andra studiers resultat 20. Intressant är den kraftigt minskade förekomsten av epilepsi postoperativt och den ännu lägre förekomsten vid tre månaders kontrollen. Det är även beskrivet i flera retroperspektiva studier som talar för att kirurgisk resektion av LGG kan bidra till mer kontrollerad epilepsi och även minskar risken för recidiv samt minskar risken för övergång till mer maligna tumörformer. Det kan också bero på att många patienter bara har ett epileptiskt anfall i anamnesen och att epilepsin väl kontrolleras av antiepileptika 4,12. 24

Andra symtom som beskrivits preoperativt är huvudvärk, skrivsvårigheter, minnespåverkan, motoriska symtom såsom svårigheter vid användning av höger hand. Dessa symtom beskrevs endast ett fåtal gånger men är ändå värda att notera. De flesta patienterna hade symtom preoperativt vilket kan tänkas ha betydelse för upptäckten av dessa tumörer. Antalet symtomfria patienter ökade postoperativt och var som högst vid tre månaders uppföljningen och detta gällde framförallt epilepsi. Status diskussion Jämfört med symtomen var statusfynden färre. För en majoritet av patienterna noterades inga statusfynd preoperativt, likaså vid tre månaders uppföljningen hos neurokirurg på mottagningen. Talsvårigheter som noterades av neurokirurg och betraktas som statusfynd var färre till antalet jämfört med talsvårigheter som rapporterats som symtom, vilket talar för att det är fler som upplever en talpåverkan än vad som kan noteras vid kortare samtal. Likt symtomresultaten är inte statusresultaten insamlade systematiskt utan har samlats in från löpande journalanteckningar. Vad gäller facialispåverkan kan man tänka att kirurgi i talområdet riskerar att ge en påverkan på ansiktsmotoriken postoperativt då dess kortikala motoriska område är lokaliserat nära talområdet. Men kliniskt har ansiktsmotoriken visat sig ha god återhämtningsförmåga. Vad gäller synfältspåverkan som noterades preoperativt samt vid utskrivning men inte en enda gång vid mottagningsbesöket tre månader postoperativt bör man ta i beaktande att det är osannolikt att synfältspåverkan försvunnit, men det kan vara ovanligt att det testas vid återbesöket. Till skillnad från facialispåverkan är ju synfältspåverkan inget som syns utanpå. Språket Försämringen i språket ses både i logopedens värdering samt patienternas subjektiva uppfattning. Patienterna upplevde generellt sett en mindre försämring än vad som noterades av logoped. Tre månader postoperativt angav logoped en försämring (odefinierat för försämringsgrad) hos 19 (63.3%) av patienterna jämfört med 10 (27%) av patienterna som upplevde en försämring. Likt tidigare har dessa patientupplevelser inhämtats från löpande journalanteckningar i samband med mottagningsbesök och är inte systematiskt insamlade data till skillnad från logopedvärderingen som grundar sig på genomförda tester. 25

Det skall även tas i beaktande att bortfallet av patienter vid logopedbesöken tre månader postoperativt var betydande (23%), vilket minskar träffsäkerheten i dessa resultat. Det skulle kunna finnas en tendens att patienterna underrapporterar till kirurg och säger det de tror att kirurgen vill höra. Stora variationer i postoperativ språkfunktion överensstämmer med resultat från andra studier 9,10. Vårdtid Den totala vårdtiden från inläggning till utskrivning får antas ligga närmare antalet vårddygn för C-läns patienterna (medelvärdet på antalet vårddygn 14.3 ± 7.8) än antalet vårddygn för utomlänspatier (medelvärdet på antal vårddygn 7.7 ± 2.3) då utomlänspatierna skrivs ut till hemsjukhus för fortsatt eftervård. Att vårdtiden var så pass lång kan tänkas bero på att man vårdat dessa patienter lite extra länge för att kunna följa utvecklingen av eventuell tal och språkpåverkan. Man kan också tänka sig att man var lite extra angelägen då man startade upp verksamheten att följa patienterna. Infektioner 2 av 39 (5.1%) drabbas av postoperativ sårinfektion eller lambåinfektion som krävde reoperation i form av exstirpation av benlambån och sårrevision. Intressant är att det endast var bland de tidiga operationerna (nummer ett och åtta) som detta inträffade. Det som inte syns i de granskade journalerna är om patienten drabbades av en infektion som kunde hanteras på hemorten och inte rapporterades till opererande klinik, såsom en sårinfektion som läker på antibiotika, i dessa fall skulle det kunna finnas en underrapportering. 26

Slutsats Att patienterna blir påverkade vid vakenkirurgi på låggradiga gliom har i denna studie kunnat underbyggas. Inga statistiska slutsatser har dragits, dock har vissa mönster kunnat ses i resultaten trots en liten studiepopulation. Att man de senaste åren gått från konservativ till kirurgisk åtgärd på dessa patienter får ses som en framgång då överlevnaden med hjälp av denna kirurgi kan 5,6. Att kirurgisk resektion av LGG även bidrar till mer kontrollerad epilepsi har kunnat ses i denna studie, liksom andra studier där man även sett en minskad risk för transformering och recidiv 12,13. Med tidigare studier som underlag samt resultaten som antyds i denna studie kan vakenkirurgisk resektion av gliom antas vara genomförbart med bibehållen tal och språkfunktion postoperativt om än med en påverkan och risk för försämring. Det är viktigt att komma ihåg att detta är en grupp som inte har kunnat opererats tidigare i Uppsala och att denna metodik ändå får betraktas som ganska ny. Brister och begränsningar: I denna studie finns många brister som noterats under studiens gång. Exempel på detta är begränsningar gällande tolkningar som kan göras. Som noterats tidigare så är resultaten vad gäller symtom och status ingen systematisk genomgång utan jag har varit hänvisad till anteckningar i journalen. Detta skulle kunna förbättras genom att formulär skickas ut till patienter innan mottagningsbesöken som ska vara ifyllda inför besöken. Likt logopedernas pre- och postoperativa testbatteri vore standardiserade kortare tester som genomförs av neurokirurg i samband med mottagningsbesöken intressanta för att få en bättre uppfattning kring statusfynd. I framtiden är förhoppningen att få tydligare data som presenterats på ett sådant sätt som förenklar jämförelse och standardisering. Det vore även av stort värde med uppföljningar på 6 månader och 1 år hos dessa patienter samt en kontrollgrupp. Vad gäller logopedbedömningarna är dessa utförda av olika logopeder. I vissa fall saknas en del tester då patienter tackat nej eller att man bedömt att testet skulle inneburit för stor stress för patienten. I en del studier exkluderas patienter där fullständiga data inte finns, detta är inte gjort i denna studie då det hade inneburit ett stort bortfall med tanke på saknad av viss postoperativ data. 27

En annan felkälla är att värdering av resektionsgrad göres av neurokirurg och inte av en oberoende person, såsom neuroradiolog. Ytterligare felkällor som legat utanför författarens kontroll är textfel i operationsberättelser och övriga anteckningar kring patienterna. Även mätning av tumörvolymer i de olika skedena, som författaren fått färdiguträknade. 28

Tack! Jag vill tacka min handledare Maria Zetterling för hennes tålamod, feedback och synpunkter genom hela arbetets gång. Som handledare har hon alltid funnits där och ställt upp när jag behövt det, alltid kommit med rätt mängd feedback och aldrig pressat eller stressat. För detta vill jag tacka henne enormt mycket! 29

Referenslista 1. Sanai N, Chang S, Berger M. Low-grade gliomas. A review. J Neurosurg. 2011;115:948-65. 2. Piepmeier JM. Current concepts in the evaluation and management of WHO grade II gliomas. J Neurooncol. 2009;92:253-9. 3. Veeravagu A, Bowen J, Ludwig C, et al. Biopsy versus resection for the management of low grade gliomas. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(4):CD009319. 4. Smith JS, Chang EF, Lamborn KR, et al. Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol. 2008;26:1338-45. 5. McGirt MJ, Chaichana KL, Attenello FJ, et al. Extent of surgical resection is independently associated with survival in patients with hemispheric infiltrating lowgrade gliomas. Neurosurgery. 2008;63:700-8. 6. Jakola AS, Myrmel KS, Kloster R, et al. Comparison of a strategy favoring early surgical resection vs a strategy favoring watchful waiting in low-grade gliomas. JAMA. 2012;308(18):1881-8. 7. Ius T, Isola M, Budai R, et al. Low-grade glioma surgery in eloquent areas: volumetric analysis of extent of resection and its impact on overall survival. A single-institution experience in 190 patients: clinical article. J Neurosurg. 2012;117:1039-52. 8. Smith JS, Chang EF, Lamborn KR, et al. Role of extent of resection in the long-term outcome hemispheric gliomas. J Clin Oncol. 2008;26:1338-45. 9. Sanai N, Berger MS. Glioma extent of resection and its impact on patient outcome. Neurosurgery. 2008;62:753-64; discussion 764-6. 10. Duffau H, Lopes M, Arthuis F, et al. Contribution of intraoperative electrical stimulation in surgery of low grade gliomas: a comparative study between two series without (1985-96) and with (1996-2003) functional mapping from the same institution. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:845-51. 11. Chaichana KL, McGirt MJ, Laterra J. Recurrence and malignant degeneration after resection of adult hemispheric low-grade gliomas. J Neurosurg. 2010;112:10-7. 12. Chang EF, Gabriel RA, Potts MB, et al. Seizure characteristics and control following resection in 332 patients with low-grade glioma. J Neurosurg. 2008;108:227-35. 13. Smits A, Duffau H. Seizures and the natural history of World Health Organization Grade II gliomas: a review. Neurosurgery. 2011;68(5):1326-33 30

14. Duffau H, Denvil D, Capelle L. Long term reshaping of language, sensory, and motor maps after glioma resection: a new parameter to integrate in the surgical strategy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(4):511-6. 15. Serletis D, Bernstein M. Prospective study of awake craniotomy used routinely and nonselectively for supratentorial tumors. J Neurosurg. 2007;107:1-6. 16. Sanai N, Mirzadeh Z, Berger M. Functional outcome after language mapping for glioma resection. N Engl J Med. 2008;358:18-27. 17. Duffau H, Gatignol P, Mandonnet E, et al. Intraoperative subcortical stimulation mapping of language pathways in a consecutive series of 115 patients with grade II glioma in the left dominant hemisphere. J Neurosurg. 2008;109:461-71. 18. Hervey-Jumper SL, Li J, Lau D, et al. Awake craniotomy to maximize glioma resection: methods and technical nuances over a 27-year period. J Neurosurg. 2015;123:325-39. 19. Pahlson A, Ek L, Ahlstrom G, Smits A: Pitfalls in the assessment of disability in individuals with low-grade gliomas. J Neurooncol 65:149-158, 2003 20. van Breemen MS, Wilms EB, Vecht CJ: Epilepsy in patients with brain tumours: epidemiology, mechanisms, and management. Lancet Neurol 6:421-430, 2007 21. Soffietti R, Baumert BG, Bello L, von Deimling A, Duffau H, Frenay M, et al: Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO Task Force. Eur J Neurol 17:1124-1133, 2010 22. Pallud J, Fontaine D, Duffau H, Mandonnet E, Sanai N, Taillandier L, et al: Natural history of incidental World Health Organization grade II gliomas. Ann Neurol 68:727-733, 2010 23. Pouratian N, Schiff D: Management of low-grade glioma. Curr Neurol Neurosci Rep 10:224-231 24. Yordanova YN, Moritz-Gasser S, Duffau H: Awake surgery for WHO Grade II gliomas within "noneloquent" areas in the left dominant hemisphere: toward a "supratotal" resection. Clinical article. J Neurosurg 115:232-239 25. Pallud J, Varlet P, Devaux B, Geha S, Badoual M, Deroulers C, et al: Diffuse lowgrade oligodendrogliomas extend beyond MRI-defined abnormalities. Neurology 74:1724-1731, 2010 26. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, editors. Lyon: IARC; WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 2007:pp 1 306 31

27. Ohgaki H, Kleihues P. Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol. 2005;64:479 489. 28. Pirzkall A, Nelson SJ, McKnight TR et al. Metabolic imaging of low-grade gliomas with three-dimensional magnetic resonance spectroscopy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:1254 1264. 29. Tracy Batchelor, M.D., M.P.H., Stephen E. and Catherine Pappas Center for Neuro- Oncology. The Oncologist June 2006 vol. 11 no. 6 681-693 30. McKnight TR, von dem Bussche MH, Vigneron DB et al. Histopathological validation of a three-dimensional magnetic resonance spectroscopy index as a predictor of tumor presence. J Neurosurg 2002;97:794 802. 31. Galanaud D, Chinot O, Nicoli F et al. Use of proton magnetic resonance spectroscopy of the brain to differentiate gliomatosis cerebri from low-grade glioma. J Neurosurg 2003;98:269 276. 32. Pirotte B, Goldman S, Massager N et al. Combined use of 18F-fluorode-oxyglucose and 11C-methionine in 45 positron emission tomography-guided stereotactic brain biopsies. J Neurosurg 2004;101:476 483. 33. Lopes MB, Laws ER. Low-grade central nervous system tumors. Neurol Focus 2002;12:1 4. 34. Cha S, Tihan T, Crawford F et al. Differentiation of low-grade oligodendrogliomas from low-grade astrocytomas by using quantitative blood-volume measurements derived from dynamic susceptibility contrast-enhanced MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2005;26:266 273. 35. Jeuken JW, von Deimling A, Wesseling P. Molecular pathogenesis of oligodendroglial tumors. J Neurooncol 2004;70:161 181. 36. Eskandar EN, Loeffler JS, O Neill AM et al. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 33-2004. A 34-year-old man with a seizure and a frontal-lobe brain lesion. N Engl J Med 2004;351:1875 1882. 37. Lunsford LD, Somaza S, Kondziolka D et al. Survival after stereotactic biopsy and irradiation of cerebral nonanaplastic, nonpilocytic astrocytoma. J Neurosurg 1995;82:523 529. 32