1 Mellansvenskt Läkemedelsforum Västerås 2010 Gamla och Nya antitrombotiska läkemedel balans mellan blödning och trombos Lennart Stigendal Överläkare Koagulationscentrum Sektionen för Hematologi och Koagulation Sahlgrenska Universitetssjukhuset lennart.stigendal@vgregion.se
Fibrinolysen D-dimer Hemostasen som byggsats Förstärkningsfasen trombin-fibrin Faktor XI-IX-VIII-V--X trombin(fii) Initieringsfasen trombin-fibrin F VII- X trombin Trombocytplugg Kollagen VWF Trombocyter-fibrinogen APTT PK-INR PK-INR Blödningstid Anamnes 2
Koagelkvalitet och koagulationsrubbningar 3 Normal koagulation APTT, PK(INR) och faktor XIII normala Stabilt svårlösligt koagel Litet trombin = Få fibrintrådar Antikoagulationsbehandling eller faktorbrist Lättlösligt koagel Cyklokapron Tranexamsyra Bevarar ett lättlösligt koagel
Kollagen BLOCKERING AV TROMBOCYTRECEPTORER vwfaktor Adhesion GP Ia-IIa Kollagen GP Ib Trombocyt Aggregation Fibrinogen GP IIb-IIIa Reopro Integrilin Aggrastat 4 Stigendal /Baghaei 2010 ADP Clopidogrel Efient Brilinta Trombocyt Cyklooxygenas Tromboxan A2 ASA
Fosfodiesteras hämmare 5 Persantin (Dipyridamol) Hämmar upptag av adenosin i blodceller = kärldilatation och minskad trombocyt aggregationsbenägenhet Persantin ensamt: Ingen ökad blödningsrisk = ej uppehåll inför kirurgi Asasantin: Persantin 200 mg + ASA 25 mg x 2 50 mg ASA/dygn = samma risk för blödning pga trombocytfunktionshämning som 75 mg x 1 Pletal (Cilostazol ) selektiv 3-type phosphodiesterase (PDE3) hämmare som ökar camp. Indikation Claudicatio. Minskad restenos av coronarstent med ASA Klopidogrel Cilostazol Am J Cardiol. 2010 Jan 15;105(2):168-73. Epub 2009 Dec 3 + Viagra mfl.
SSRI (och SNRI) SSRI (och SNRI) Serotoninåterupptagshämmare: t.ex.cipramil, Zoloft, Fontex, (Cymbalta). 6 SSRI + WARAN = ökad sjukvårdskonsumtion pga blödningar * SSRI + NSAID/ASA ökad GI-blödningsrisk SSRI-behandl = ökat transfusionsbehov vid höftledsop. ** Riktlinjer för handläggning inför operation finns inte! Risk för rebound av psykiska besvär vid uppehåll Anamnes - inte blödningstid inför ingrepp! * Wallerstedt SM, Gleerup H, Sundström A, Stigendal L, Ny L. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009 May;18(5):412-6 ** Movig KL, et al Relationship of serotonergic antidepressants and need for blood transfusion in orthopedic surgical patients. Arch Intern Med 2003;163:2354 2358
SSRI ± NSAID och risk för övre GI blödning 7 Övre GI blödning efter ~ 25 veckor med SSRI ~ 67% av pat hade också NSAID! NNH SSRI: 318; SSRI+ NSAID: 82 Meta-Analysis: Gastrointestinal Bleeding due to Interaction Between Selective Serotonin Uptake Inhibitors and Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Y. K. Loke; Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(1):31-40.
ASA -acetylsalicylsyra Irreversibel Cox 1 hämmare 8 T ½ 20 min allt läkemedel borta efter ~ 3 timmar Flera miljarder friska nybildade trombocyter 3 dygn efter sista ASA dosen! Likvärdig Cox 1 hämning med 50-500 mg ASA. Utsättning av ASA inför ingrepp ökar risk för kardiovaskulär händelse 3 ggr + fördubblar mortaliteten. (Lagerkranser M et al. LT 2008;32-33 : 2189) Ej Uppehåll med ASA: Kataraktkirurgi, Tand- och hudingrepp, kranskärls- och carotiskirurgi Uppehåll 3-5 d övervägs inför prostatakirurgi, stor bukkirurgi och alltid vid neurokirurgi. Det finns inte anledning att göra längre ASA uppehåll än 5 d
Fortsatt ASA till pat. med ulcus?? 9 156 pat med lågdos ASA och endoskopiskt behandlad ulcusblödning Recidiv 80 mg ASA+PPI (n=78) placebo + PPI (n=78) blödning 30 d 10.3 % 5.4% Total mortalitet 8 v. 1.3 % 10.3%* * Huvudsakligen kardio och cerebrovaskulär död Svaghet: Liten studie men anmärkningsvärt hög korttidsmortalitet utan ASA Continuation of Low-Dose Aspirin in Peptic Ulcer Bleeding: A Randomized Trial. Sung JJ, et al., Hongkong Ann Intern Med. 2009 Nov 30.
Plavix, Iscover, Clopidogrel Irreversibel ADP P2Y12 hämmare T½ 15 h för aktiv metabolit = borta efter ca. 2.5 dygn 10 Clopidogrelresistens: Kliniskt och laboratoriemässigt hos 10-15 % av patienterna (biotillgänglighet metabolism polymorfismer i spec. CYP2C19*2 Optimal individuell laddningsdos och underhållsdos??? Ökad blödningsrisk vid thoraxkir. med clopidogrel 24 h preop jfrt ASA Am J Cardiol. 2010 Jan 15;105(2):168-73. Ingen antidot
Efient (Prasugrel) irreversibel ADP P2Y12 hämmare T½ 15 h = borta efter ca. 2.5 dygn Bättre farmakokinetik än Clopidogrel Triton-Timi 38 jämförelse Clopidogrel /Prasugrel vid ACS 19 % RR vid ACS sammansatt * endpoint (p<0.001). (* icke fatal hjärtattack stroke eller kardiovaskulär död) 52 % RR för stent trombos (p<0.0001). Ingen mortalitetsvinst! 11 Fler cancerfall ( bröst, lungor, colorectal Efient effektivare men ger fler blödningar (på kort sikt?) : Major bleeding prasugrel 2.4% clopidogrel 1.8% p = 0.03 3.5 ggr ökad blödning vid CABG jfrt clopidogrel Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes NEJM Volume 357:2001-2015 November 15, 2007 Number 20 Efient är dyrare 23 kr/d jfrt Plavix 16.50/d Hälsoekonomisk studie visar som förväntat att Efient är kostnadseffektiv! Circulation 2010;121:71-79 We conclude that the benefits of prasugrel are exaggerated and that the risks are underestimated. Serebruany V. Drugs Today (Barc). 2009 Feb;45(2):83-91. Se också Serebruany V. Thromb Haemost 2010; 103:259-261.
Dansk registerstudie 40812 Danskar inlagda pga hjärtinfarkt 2000-2005 Uppföljning drygt 1 år: 1891 = 4.6 % vårdkrävande blödningskomplikationer 12 Fatal och icke fatal blödning Antal Blödning Ej blödning Infarktrecidiv / Död 702/1850 37.9% 7178/38960 18.4% Sørensen R et.al Lancet 2009;374:
PPI minskar GI-blödningsrisk vid ASA/NSAID/Clopidogrel behandling 13 Äldres magslemhinna är känsligare för ASA/NSAID Meta analys: 12 rand. studier Israeli Journal of Emergency Medicine Vol. 6, No. 3 Sept. 2006 Clopidogrel/Efient nedsatt effekt av PPI? Trombocytaggregations studier talar för interaktion med omeprazol Kliniska studier talar för och emot effektförsämring av 20 mg omeprazol (ev mindre inverkan av pantoprazol?) Stark indikation bör föreligga för kombinationsbehandling! Separerat intag - Clopidogrel först och omeprazol efter 4 timmar Helicobacter Pylori screening bör göras vid påvisat sår/blödning The present findings suggest the preferential use of pantoprazole compared with omeprazole in patients receiving clopidogrel to avoid any potential negative interaction with CYP2C19. J Am Coll Cardiol. 2009 Sep 22;54(13):1149-53. The current findings do not support the need to avoid concomitant use of PPIs, when clinically indicated, in patients receiving clopidogrel or prasugrel. Lancet. 2009 Sep 19;374(9694):989-97. Circulation 2009;120:2310-2312 Läkartidningen 2009,52:106:3523-24 Meta-analysis: effects of proton pump inhibitors on cardiovascular events and mortality in patients receiving clopidogrel. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Jan 22. [Epub ahead of print
Man 72 år:hjärtinfarkt PCI + stent ca ½ år tidigare Inkommer med dyspné Lungröntgen: vä sid pleuravätska till hilushöjd, ej höger hjärtsvikt Diagnostiskt pleura punktion tappning planeras Läkemedel Blodtrycksänkande, Simvastatin Trombyl 75 mg x1 Clopidogrel 75 mg x 1 Cipramil Hur göra med Trombyl /Clopidogrel/Cipramil inför ingreppet? Åtgärd: Titta på patienten och fråga: blåmärken blödning efter provtagning 14 Diagnostisk tappning kan vänta 2d?, ASA uppehåll i så fall. Clopidogrel och Cipramil kvar Cyklokapron1 g innan punktion 3 TPK konc.ges om blödn, benägen annars i beredskap Octostim?
Reversering - skall finnas i PM! 15 Elektiv kirurgi individuell bedömning är uppehåll: Möjligt? Nödvändigt? Om javisst föreslås: ASA 3-5 d Clopidogrel 5 (-6) d Efient 5 (-6) d Am Surg. 2008 Aug;74(8):721-5. Reversering vid blödning (Clopidogrel / Efient ± ASA) Trombocyttransfusion 3-4 påsar om uppehåll med läkemedlen 4 d 2-3 påsar om uppehåll med läkemedlen 5-6 d Trombocyttransfusion är effektivt vid ASA-behandling pga läkemedlet är borta efter 3 timmar. Mer svårvärderad effekt vid Clopidogrel/Efient behandling. Octostim Viss effekt vid ASA Ingen effekt vid Clopidogrel/Efient behandling (?)
NYTT Brilinta (Ticagrelor) Astra Zeneca Reversibel ADP (P2Y12) receptor hämmare 16 Snabbt insättande effekt 90 % av Ticagrelor- jfrt 16 % av Clopidogrelpat* har 70 % hämning efter 2h T½ 8-12 h = all effekt borta efter ca 2 d (förenklar vid op och blödning) * 300mg laddningsdo PLATO invasive ( 70 % av 18600 ACS pat. i PLATO -studien som gick till PCI) Brilinta 6732 pat. hade: 16% lägre dödlighet, infarktrecidiv eller stroke Total mortalitetsreduktion 1.1 % Sammanfattning: Minskning med Brilinta jfrt Clopidogrel: 11/1000 hjärtdöd, 13/1000 nya hjärtinfarkter och 6/1000 stenttromboser Major or Severe bleeding: Brilinta 11. 5 % Clopidogrel 11. 6% Lancet jan 14 2010 Adenosin lika biverkningar: panik ångest, dyspnea,12.9 % (0.5%) vs 8.3% (0.1%) (andel som avbröt) The Triton vs Plato Trials Serebruany V. Thromb Haemost 2010; 103:259-261.
Framtida (?) Hämmare av receptorer för bindning till VWF och Kollagen 17
BLOCKERING AV TROMBOCYTRECEPTORER Kollagen vwfaktor Adhesion Nya läkemedel preklin - Fas I GP Ib GP Ia-IIa Trombocyt Aggregation Fibrinogen ADP Trombocyt Cyklooxygenas Tromboxan A2 Nya läkemedel preklin - Fas I-II Kollagen 18 Stigendal /Baghaei 2010
19 Stabil Waranbehandling = lägre risk Retrospektiv studie 533 stabila (INR 2-3 i 12 månader + kontroll 4v) Jämfört med 2,555 mindre välinställda patienter blödning Stabila 2.1% 0.2% trombemboli Övriga 4.1% 1.3 % p <0.05). Witt D M et al J Thromb Haemost 2010 jan 17 epub
Enligt socialstyrelsens föreskrifter (SOSF S 2005: 12), skall all sjukvårdsverksamhet om möjligt kvalitetssäkras För Waranbehandling innebär detta.. 20 Nyttan skall kontinuerligt vägas mot riskerna Behandlingen skall ges på ett standardiserat och validerat sätt som registreras och som kan utvärderas Förutsätter att dataprogram används (Journalia Auricula eller motsvarande )
Basala säkerhetskrav för samtliga mottagningar som sköter Waranbehandling 21 Att kunna ge adekvat och korrekt patientinformation Ha skrivna PM för alla åtgärder och rutiner. Ha Waranansvarig läkare Ha 75 % av PK(INR)inom målområdet (80-85 % är möjligt!) Ompröva indikation och intensitet för alla regelbundet Ha adekvat tillgänglighet för Waranpatienterna Driva kontinuerlig intern fortbildning + arbetsgivaren skall tillåta deltagande i förekommande extern fortbildning Bok om Waranbehandling våren 2010 + Arbetsgrupp inom SSTH med målsättning: Socialstyrelsen måste formulera minimikrav!
Problemet med interaktioner 22 Lita inte på FASS uppgifterna ev. > 5 år gamla Alltid veckokontroller vid ALLA medicinändringar NSAID på stark indikation och med PPI till äldre Ålder funktion bedöm och avsluta Waran innan livets slut Blodtryck 140/80!
Dosering av Confidex /Ocplex vid Waranbehandling och allvarlig blödning Vikt INR > 1.5 Otillräcklig effekt ge ytterligare 40-60 500 IE 500 IE 60-90 1000 IE 500 IE >90 1500 IE 1000 IE Målvärde efter behandling PK(INR) 1.5 Undvik PKK-doseringen i FASS! Konsensus Koagulationscentrum Sahlgrenska, UMAS och Koagulationsmottagningen Karolinska Solna Se också E-Berntorp Läkartidningen nr 37 2009 vol 106 2279-81 1-2 Enh. plasma kvällen före op. = homeopati Effektiv dos är 10-15 ml /kg = 700 1000 ml /70 kg. Konakion Liten blödning 1-2 mg = 0.1-0.2 ml av i.v. lösning peroralt Stor blödning 10 mg i.v. ev. upprepat Icterus ± blödning 10 mg i.v. 23
LMH säkrare behandling än WARAN? Man ~ 80 år. Diabetes s-krea 170 μmol/l. Biologisk klaff + förmaksflimmer = WARAN Söker pga trötthet Hb 75 g/l, 4 enheter blod,= Hb 94, men sjunker igen till 84. PK-INR 3.0 Waran ut och Klexane 60 mg x 2 in (1.6 mg/kg) Gastroskopi malignitetsmisstänkt ventrikel ulcus Koagulationsjourfråga: Waran utsatt 4 dygn men PK(INR) 2.0 + dagligt transfusionsbehov Pat. Som inte äter skall ges Konakion vid blödning! Inget LMH förrän blödning är under kontroll Anpassa LMH-dos till njurfunktionen 24
LMH dosering vid långtidsbehandling och nedsatt njurfunktion Njurfunktionsberoende elimination Arixtra - Klexane Fragmin Innohep vanligt heparin Bedöm njurfunktion vid långtidsbehandling ( > 7d) med LMH vid : Kreatinin > 120 µmol/l oberoende av ålder (bestäm KrCl) Underviktiga (BMI 20 ) Kvinnor > 75 år; män > 80 år Dosreducera 25-50 % Vid kreatininclearance < 30-40 ml/min Tag anti Xa för f r att hitta rättr dos vid långtidsbehandlingl Arixtra (Fondaparinux) T ½ 17 h kan bli > 30 h vid försämrad njurfunktion 36 h uppehåll inför kirugi även vid profylaxdos 2.5 mg/d! Landenhed et al Scand Cardiovasc J. 2009 Dec 4. (Lund Sverige) 25 INGEN ANTIDOT
Kvinna 54 år mekanisk aortaklaff, Waran Hypertoni,hjärtsvikt, rökare, etylproblem 26 Ink, akut blåtira hö öga, förvirrad, och motoriskt orolig PK(INR) 1.9 CT-hjärna: intracerebral blödning + tunt SDH Neurokirurgi ej aktuellt Konakion 10 mg iv + 10 mg p.o. Nästa dag PK(INR) 1.2 Fragmin 5000 E x 1 2 d sedan 5000 E x 2. (167 E/kg) Koagulationsjour föreslår istället LMH 2500 E x2 i en vecka sedan upptrappning till 5000x2 Fulldos LMH tidigast 2-3 v efter hjärnblödning. CT-hjärna efter 5 v.: Minskat ödem. Resorption av IC-blödning. Fortsätter med LMH 5000 E x 2. Väntar på kardiologbedömning Prioritera alltid blödning! Modern aortaklaff: Årlig trombosrisk utan antikoagulantia: 1-4 %
Svår balansgång. Vilket är farligast: Blödningen eller trombosen? 27 Livshotande blödningar skall alltid prioriteras. Utred orsaken till blödningen och behandla grundsjukdom (om möjligt) Ge antikoagulantia I försiktig dos först när blödningen är under kontroll MEN fulldos LMH eller Waran tidigast 2 veckor efter allvarlig blödning! Heparin infusion bör övervägas initialt vid akut stor VTE och ökad blödningsrisk (lägre dosering enligt vårdprogram för VTE, utan bolusdos).
Trombinhämmare först ut med blodiglar Egyptierna 1500 år f Kr Provade först med en blodigel som sög blod ur naveln och sen fyra iglar, Enligt DM utlöser blodigeln ett enzym som avgiftar blodet. " det är inga träskiglar de sätter på kroppen. Det är kvalitets-blodsugare, det är tränade medicinska blodiglar som används i kuren ". Demi Moores detox-kur. 2008-03-26 Hirudo medicinalis: Hirudin Microkirurgi - nästipp Moderna Trombinhämmare Refludan (lepirudin) i.v. rekomb. Hirudinanalog (Indik. HIT) 28 Syntetiska små "design" molekyler som blockerar aktivt site: Novastan (argatroban) i.v. Indik. HIT Angiox (bivalirudin) i.v. Indik ACS, PCI. Pradaxa (dabigatran etexilate) p.o.
PRADAXA (Dabigatran-etexilate) Boehringer-Ingelheim tabl. 75 och 110 mg En direkt peroral reversibel trombinhämmare Snabbt upptag halveringstid ~ 15 h (borta efter 2-3d) Elimination: njurar 85 % Godkänt: trombosprofylax vid elektiv ortopedi ca 45 kr/dygn Likvärdigt med LMH Interaktion P-Glycoprotein hämmare ökar Pradaxa konc. Verapamil, Amiodaron, Klaritomycin, Erytromycin, Kinidin Inducerare kan minska Pradaxa konc Johannesört, rifampicin Studier på Flimmer, VTE, ACS men ej mekanisk hjärtklaff, gravida eller barn. Godkännande 2010-2111 för VTE- flimmer?? Ingen antidot! 29
Rely studien Ca 6000 patienter i varje grupp medelålder 71 år Stroke/år % livshotande blödning % total % Pradaxa 2 x 110 mg 1.5 1.2 14.6 Pradaxa 2x 150 mg 1.1 1.5 16.4 Waran mål INR 2-3 1.7 1.8 18.2 Ca 65 % av Waranpatienterna var inom målområde, Svenska centra var bäst i världen med 77 % inom målområdet Bättre Warankontroll = mindre skillnad gentemot Pradaxa 30
Xarelto (rivaroxaban) Bayer tablett 10 mg Reversibel peroral FXa hämmare 31 Snabbt upptag, halveringstid 5-9 h (borta efter 2 d) Elimination njurar 65 % lever ~ 35 % Godkänt: trombosprofylax elektiv ortopedi ca 50 kr /dygn Oberoende av kosten Likvärdigt med LMH Interaktion: CY P3A4 hämmare: ketokonazol ökar Xarelto-koncentrationen = blödningsrisk! CY P3A4 Inducerare: Rifampicin,fenytoin,karbamaxepin mfl. = sämre effekt Studier på Flimmer, VTE, ACS men ej mekanisk hjärtklaff, gravida eller barn Resultat 2010-2011 Godkännande 2011-12? Ingen antidot!
Apixaban reversibel p.o. faktor Xa hämmare Pfizer, Bristol Myers Squibb tabl 90 mg 32 Snabbt insättande effekt, T ½ 9-14 h (borta efter ~ 2 d) Elimination njurar 25% Ansökan för trombosprofylax inom elektiv ortopedi 2010? Sannolikt svårt visa någon väsentlig skillnad mot Xarelto Studier på Flimmer, VTE, ACS men ej mekanisk hjärtklaff, gravida eller barn Resultat 2010-2011 Godkännande 2011-12? Ingen antidot! Kommer: YM 150 från Astellas (Japan) J Thromb Haemostas 2010 jan 17 Epub
Reversering av Pradaxa/Xarelto vid allvarlig blödning 33 APTT, PK(INR) normala = låg Pradaxa/Xarelto koncentration. Behandla blödning enligt gängse rutiner. Ingen reversering. APTT, PK(INR) förhöjda Pradaxa finns i pat. i normal- hög konc. Tidsintervall för tablettintag: < 15 timmar 1000 E Ocplex eller Confidex 15-24 timmar 500 E Confidex eller Ocplex Ny provtagning: APTT, PK(INR) 10 min efter injektionen. Ge ev. 500 (1000)E PCC extra om APTT, PK(INR) inte normaliserats/blödning stoppat Vid allvarlig blödning med Xarelto eller hjärnblödning med Pradaxa ge NovoSeven ~ 100 µg/kg. Pradaxa rekommendation en bygger på dokument som skrevs 090316 av Lennart Stigendal Överläkare Koagulationscentrum Sahlgrenska i samråd med: Professor Erik Berntorp UMAS, docent Andreas Hillarp UMAS, Överläkare Margareta Holmström Karolinska Solna, Professor Tomas Lindahl Linköping, Professor Agneta Siegbahn Uppsala, Överläkare Peter Svensson UMAS. och Överläkare Fariba Baghaei Sahlgrenska.
Alla antikoagulantia ökar blödningsrisken Gemensamt för gamla och nya antitrombotiska läkemedel är: 34 Det behövs prov för att bestämma läkemedelskoncentration vid blödning compliance frågeställning intoxikation Och praktiska riktlinjer måste finnas för handläggning vid akuta blödningar akuta operationer elektiva operationer byte mellan antikoagulantia koagulationsprovtagning (ALLA antikoagulantia påverkar) Frånvaron av antidot kommer att bli problem i vissa akuta situationer
Koagulationscentrum Sektionen för hematologi och koagulation Teamchef Överläkare Fariba Baghaei Verksamhetsansvarig + PAL för alla hemofilipatienter + Koagulationsbakjour F.d. teamchef Överläkare Lennart Stigendal Konsult 8 h/vecka t.om. Juni 2010+ undervisning + koagulationsbakjour+div. vårdprogram Dr Vladimir Radulovic Ansvar för Waranenheten och Trombossjukdomar Koagulationsspecialister Dr Anna Olsson specialistläkare hematologi Koagulationsspecialist 2010 Dr Michael Damgaard Överläkare barnmedicin 40 % koagulation 60 % DSBUS 35 Linda Myrin-Westesson Pernilla Boberg Ing-Marie Wollter Elisabeth Brodin Matilda Zackrisson deltid hemofilisjuksköterska deltid hemofilisjuksköterska hemofilispecialiserad BMA + psykoterapeut sjukgymnast kurator
Extra material ASA-resistens 36
ASA resistens metodvariation 2007 Marie Lordkipanidze; European Heart Journal (2007) 28, 1702 1708 Golden standard (Born aggregometri med arachidonsyra som agonist) 37 motsv. Multiplate
Klinisk ASA-resistens (Biokemisk ASA-resistens kan starkt ifrågasättas) 38 TXA2 producerat t.ex. från leukocyter som kan nybilda COX 1 NSAID blockerar COX 1 receptorn för ASA (NSAID skall tas 45 min efter ASA) Sämre effekt av ASA vid hyperkolesterolemi, instabil angina, diabetes och Perifer artärsjukdom pga mer reaktiva trombocyter ASA hämmar shear stress aktivering av trombocyter i aterosclerotiska kärl dåligt (i motsats till clopidogrel) vilket bl.a. förklarar varför PFA 100 instrumentet hittar många med ASA- resistens. Tablettglömska 1 2 dagar: > 200 miljarder ohämmade TPK Walters Br.surg 1993,80 1266-68 Methods and models to evaluate shear dependent and surface reactivity-dependent antithrombotic efficacy. Thromb Res. 2001 Nov 1;104(3):149-74. Hillarp personligt meddelande och Läkartidningen Nr 45, 2004 Vol 101 Rocca et al J Thromb Haemost 2005; 3:1597-1602 Szceklik et al J Thromb Haemost 2005; 3: 1655-1662