Utsättning av läkemedel som påverkar hemostasen inför planerad operation

Transkript

1 Utsättning av läkemedel som påverkar hemostasen inför planerad operation Läkemedelscentrum ELINOR Norrlands universitetssjukhus

2 Detta är en förkortad version av en rekommendation som har utarbetats på Läkemedelsinformationscentralen, ELINOR, i Umeå i samband med en D-uppsats i farmakoterapi vid Uppsala Universitet av Helena Holmgren. Projektet utfördes på halvtid mellan september 2009 och juni 2010, parallellt med arbete på ELINOR. Denna version innehåller en översikt över rekommenderade utsättningstider före planerat ingrepp samt en resumé om vad man måste tänka på vid användning av rekommendationen. Blödningsrisk kontra trombosrisk Utsättningstiderna anger det tidsintervall som är nödvändigt för att återställa hemostasen tillräckligt för att minimera blödningsrisken. Utsättning kan samtidigt innebära en ökning av trombosrisken. Vid beslut om läkemedel som påverkar hemostasen bör seponeras inför en planerad operation eller ej måste alltid blödningsrisk vägas mot trombosrisk. För att minimera trombosrisken försöker man i möjligaste mån fortsätta med antitrombotisk behandling även under operation eller hålla utsättningsperioden så kort som möjlig. Detta beror på den primära indikationen för behandlingen t ex kan utsättning av trombocythämmande läkemedel vara livsfarligt efter genomgången kranskärlsintervention (PCI) med stent, hjärtinfarkt eller stroke, liksom utsättning av warfarin hos patienter med mekanisk hjärtklaff. Tre viktiga aspekter att ta hänsyn till vid beslut om utsättning är: typ av operation, anestesimetod och patient. Operationstypen avgör i vilken grad det är möjligt att intraoperativt eller postoperativt kunna kontrollera eventuella blödningar. Operationer kan delas in i tre riskgrupper utifrån blödningsrisk: hög, intermediär och låg risk. Med blödningsrisk menas här såväl den kvantitativa risken att förlora mycket blod, liksom risken som en (även minimal) blödning innebär i ett slutet utrymme t ex cerebrala eller okulära blödningar. Tabell I visar exempel på olika operationers blödningsrisk och inkluderar även central blockad [1-3]. Operationer med låg blödningsrisk är ofta lätta att kontrollera och utgör sällan ett livshotande problem för patienten. Däremot vid operationer med intermediär och framförallt hög blödningsrisk måste antitrombotisk behandling i vissa fall avbrytas eller ändras inför en operation. Tabell I. Klassifkation av blödningsrisk vid kirurgiska ingrepp [1-3] Hög risk Intermediär risk Låg risk Neurokirurgi (intrakraniell) Bukoperation Tandoperation Komplex ögonkirurgi Urogenital operation Hudoperation Komplex hjärtkirurgi Omfattande käkkirurgi Kataraktoperation Större kärlkirurgi Enklare thoraxingrepp Njurbiopsi Större ortopedisk operation Större canceroperation Pacemakerinläggning Prostatektomi Anestesi med central blockad 2

3 Anestesimetoden spelar en viktig roll vid bedömningen av blödningsrisken. Vid centrala nervblockader finns det en sällsynt risk för spinala och epidurala hematom, som kan ge allvarliga kompressionsskador på ryggmärgen med förlamning som följd. Grundregeln bör vara att sätta ut läkemedel som påverkar hemostasen inför centrala nervblockader, i annat fall krävs noggrann bedömning av blödningsrisken. Patientfaktorer såsom hög ålder, tidigare gastrointestinal blödning eller bakomliggande sjukdomar (t ex hypertension, cerebrovaskulär sjukdom, allvarlig hjärtsjukdom, njurinsufficiens och malignitet) kan också påverka blödningsrisken. Läkemedelsinteraktioner måste tas hänsyn till både om patienten behandlas med andra läkemedel som interagerar med antikoagulantia eller om flera antikoagulerande läkemedel används samtidigt. Användning av naturläkemedel kan också påverka hemostasen antingen farmakodynamiskt (t ex vitlök, ginkgo biloba, ginseng) eller farmakokinetiskt genom att interferera med andra läkemedels metabolism (t ex johannesört). Även indikationen för antitrombotisk behandling och därigenom val av antikoagulantia kan ha betydelse för blödningsrisken. Vissa antitrombotiska medel, t ex clopidogrel eller prasugrel, är associerade med större blödningsrisk än andra, t ex acetylsalicylsyra (ASA) och NSAID. Vid högdos ASA och NSAID-behandling föreligger oftast inte trombosrisk som indikation eftersom de används som smärtstillande, antiinflammatoriska och febernedsättande medel. Längre uppehåll i behandlingen kan därför accepteras och bedömningen blir att väga blödningsrisk mot smärta (istället för trombos). Användning av eller byte till NSAID-preparat med kort halveringstid kan vara ett sätt att förkorta utsättningsperioden och att bespara patienten onödig smärta eftersom dessa läkemedel kan behållas ända tills dagen innan operation. Hämning av COX-1 ger en relativt svag påverkan på den totala trombocytfunktionen, varför seponering av ASA eller NSAID inte alltid är nödvändig överhuvudtaget. Referenser [1] J.D. Douketis, Perioperative anticoagulation management in patients who are receiving oral anticoagulant therapy: a practical guide for clinicians, Thrombosis Research, vol. 108, Oct. 2002, pp [2] P. Chassot, A. Delabays, and D.R. Spahn, Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk of myocardial infarction, British Journal of Anaesthesia, vol. 99, Sep. 2007, pp [3] M. Lagerkranser, U. Bäcklund, G. Dahlgren, L. Gillberg, H. Johnsson, K. Ljungström, P. Nellgård, and A. Westerlind, SFAI:s Riktilinjer för anestesi, intensivvård och smärtbehandling - Antikoagulantia och ryggbedövning, Svensk Förening för Anestesi och Intensivvård,

4 Bedömning av utsättningstidernas evidensstyrka Litteratursökning genomfördes i MEDLINE (PubMed), Cochrane Library samt produktresuméer från Läkemedelsverket och Europeiska läkemedelsverket (EMA). Det vetenskapliga underlag som respektive utsättningstid baserades på värderades utifrån en metod som används av Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). Först bedömdes bevisvärdet hos varje originalstudie och därefter översattes underlaget till en evidensstyrka, indelad i siffror från 1-4, där 1 står för det starkaste vetenskapliga underlaget (se nedan). Bevisvärdet är ett mått på hur väl en enskild studie besvarar den ställda frågan, vilken i detta fall var hur lång tid efter administrering som läkemedlet utövar effekt på hemostasen. Bevisvärdet delas in i högt, medelhögt eller lågt. Med hjälp av bevisvärdet utfördes därefter en gradering av evidensstyrkan: 1. Starkt vetenskapligt underlag: Minst två studier med högt bevisvärde eller god systematisk översikt. 2. Måttligt starkt vetenskapligt underlag: En studie med högt bevisvärde plus minst två med medelhögt bevisvärde. 3. Begränsat vetenskapligt underlag: Minst två studier med medelhögt bevisvärde. 4. Otillräckligt vetenskapligt underlag: Annat underlag t ex teoretisk värdering utifrån farmakodynamik/farmakokinetik från ett fåtal individer. Graderingen av evidensstyrkan och beslut om rekommenderad utsättningstid diskuterades och bestämdes på kvalitetsronder vid ELINOR där erfarna läkare och apotekare synade och värderade evidensstyrkan på basis av de utvalda referenserna. I första hand baserades rekommendationen på funktionstester som trombocytaggregation, anti-xa aktivitet, INR, aptt m fl och i andra hand på läkemedlens plasmakoncentration eller farmakokinetiska data som halveringstider. Det bör understrykas att det endast var studiernas bevisvärde angående läkemedlens utsättningstider (effektduration) som evidensbedömdes. 4

5 Användaranvisningar till rekommendationen Eftersom det är omöjligt att utforma generella riktlinjer som gäller vid alla tänkbara situationer har vi utgått ifrån: Operationer/anestesimetoder med hög blödningsrisk (Tabell 1) En relativt frisk patient (normal lever- och njurfunktion, inga medfödda hemostasdefekter, ingen interaktionsrisk med andra läkemedel, och inte extrem hög eller låg kroppsvikt eller ålder) Monoterapi (endast behandling med ett antikoagulantia) Avvikelser från dessa patientfaktorer måste vägas in när rekommendationen ska användas i klinisk praxis. Det krävs alltså alltid en individuell bedömning av varje patient där också indikationen för antitrombotisk behandling, typ av operation och anestesimetod tas med. Aktiv reversering I vissa fall kan aktiv reversering av den antikoagulatoriska effekten bli nödvändig om svårkontrollerade blödningar uppstår. En snabb aktiv reversering med mer eller mindre specifika antidoter kan då bli aktuell. Sådana antidoter är vitamin K mot warfarin, protamin mot heparin och lågmolekylära hepariner samt desmopressin vid blödningar i samband med ASA och NSAID. För övriga läkemedel får man använda sig av generella åtgärder (t ex mekanisk kompression, färskfrusen plasma, protrombinkomplex koncentrat, rekombinant faktor VIIa eller dialys). Detta är en kortversion av en omfattande vetenskaplig rapport som sammanfattar projektet. Den fullständiga rapporten med mer ingående information och diskussion kring resultatet kan beställas från elinor@vll.se. Nedan följer en resumé av den fullständiga rekommendationen i tabellform för respektive substans. Den senast uppdaterade versionen finns på Linda (Ämnesområde Vård och hälsa Läkemedel) samt på i pdfformat. 5

6 Rekommendation för utsättning av läkemedel som påverkar hemostasen inför planerad operation Acetylsalicylsyra lågdos ( mg) Trombyl COX 1 Irreversibel 30 min som primärprofylax 3 dygn 1 som sekundärprofylax ** 1 högdos (se nedan) Argatroban Novastan Trombin Reversibel 1 h*** 2 4 h 2 Bivalirudin Angiox Trombin Reversibel 30 min 4 h 3 Cilostazol Pletal PDE3 Reversibel 10,5 h 5 dygn 3 Clopidogrel Plavix ADP receptor (P2Y12) Irreversibel 6 8 h 5 dygn 1 Dabigatran Pradaxa Trombin Reversibel h 24 h**** 2 Dipyridamol Persantin Depot Adenosin Reversibel h Utsättning behövs ej 3 Eptifibatid Integrilin GPIIb/IIIa Reversibel 2,5 h 8 h 3 Fondaparinux Heparin Iloprost Arixtra Heparin LEO Ilomedin (via ATIII) Reversibel h 36 h 2 Faktor IIa, IXa, Xa (via ATIII) Reversibel 1 2 h 4 h 2 Verkningsmekanism Typ av Utsättningstid före Substansnamn Preparatnamn hämning Halveringstid planerad operation Evidensstyrka* Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmare Abciximab Reopro GPIIb/IIIa Irreversibel 30 min 48 h 1 Prostacyklinanalog Reversibel 30 min 2 h 2 Lepirudin Refludan Trombin Reversibel 1,3 h 4 h 4 Prasugrel Efient ADP receptor (P2Y12) Irreversibel 7 h (2 15 h) 5 dygn 2 Rivaroxaban Xarelto Reversibel 7 11 h 24 h 3 Tirofiban Aggrastat GPIIb/IIIa Reversibel 1,5 h 8 h 1 Warfarin Waran Protrombin, Faktor VII, IX, X (via vitamin K) Reversibel R warfarin h, S warfarin h 3 dygn 1 Lågmolekylärt heparin (terapidoser, subkutant) högintensiv behandling Faktor IIa, Xa Dalteparin (>5000 E) Fragmin (via ATIII) Reversibel 3 4 h 24 h 2 Enoxaparin (>40 mg) Klexane (via ATIII) Reversibel 4 h (upprepad dosering 7 h) 24 h 1 Tinzaparin (>4500 E) Innohep (via ATIII) Reversibel 3 4 h 24 h 3 Lågmolekylärt heparin (profylaxdoser, subkutant) lågintensiv behandling Faktor IIa, Xa Dalteparin ( 5000 E) Fragmin (via ATIII) Reversibel 3 4 h 10 h 2 Enoxaparin ( 40 mg) Klexane (via ATIII) Reversibel 4 h (upprepad dosering 7 h) 10 h 1 Tinzaparin ( 4500 E) Innohep (via ATIII) Reversibel 3 4 h 10 h 3 *Evidensstyrka anger hur starkt det vetenskapliga underlaget är för respektive utsättningstid: 1) Starkt 2) Måttligt starkt 3) Begränsat 4) Otillräckligt ** patienter med hög trombosrisk som använder ASA sekundärprofylaktiskt (t.ex. efter hjärtinfarkt, PCI, stent implantat, stroke/tia) kan stå kvar på ASA alternativt avstå ASA på operationsdagen efter individuell bedömning ***leversjuka har kraftigt förlängda effekthalveringstider ****stora variationer mellan subpopulationer om aptt är normaliserad efter angiven utsättningstid vid terapeutiskt INR 2 3 och mål INR inför operation <1,4 avser anti Xa aktiviteten 6

7 Substansnamn Preparatnamn Verkningsmekanism Typ av hämning Halveringstid Utsättningstid före planerad operation Evidensstyrka* Icke steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) Acetylsalicylsyra lågdos (se ovan) Albyl minor COX 1 Irreversibel Dosberoende, 7 dygn 3 högdos (indikation Alka Seltzer ca 12 h vid smärta, inflammation, Aspirin terapidoser feber) Bamyl Bamyl koffein Magnecyl Magnecyl koffein Treo Celecoxib Celebra COX 2 Reversibel 8 12 h Utsättning behövs ej 2 Dexibuprofen Tradil COX 1 Reversibel 2 h 12 h 3 Diklofenak Diklofenak COX 1 Reversibel 1 2 h 12 h 3 Diklofenak T Eeze Eezeneo Voltaren Voltaren T Etoricoxib Arcoxia COX 2 Reversibel 22 h Utsättning behövs ej 2 Turox Tauxib Ibuprofen Alindrin COX 1 Reversibel 2 h 12 h 3 Brufen Burana Ibumetin Ipren Indometacin Confortid COX 1 Reversibel 4,5 7 h 24 h 3 Ketoprofen Orudis COX 1 Reversibel 2 3 h 12 h 3 Siduro Ketorolak Toradol COX 1 Reversibel 5,3 h 24 h 3 Lornoxikam Xefo COX 1 Reversibel 3 4 h 24 h 3 Xefo Akut Meloxikam Enaros COX 1 Reversibel 20 h Utsättning behövs ej 3 Meloxicam Meloxikam Mobic Moven Nabumeton Nabumeton COX 2 Reversibel h Utsättning behövs ej 3 Relifex Naproxen Alproxen COX 1 Reversibel h 48 h 3 Eox Naprosyn Naproxen Pronaxen Parecoxib Dynastat COX 2 Reversibel 22 min Utsättning behövs ej 2 Piroxikam Brexidol COX 1 Reversibel 50 h 2 veckor 3 Piroxicam Tenoxikam Alganex COX 1 Reversibel 72 h 2 veckor 3 7

8 Vad gör vi på ELINOR? Utreder olika typer av läkemedelsproblem. Besvarar patientrelaterade läkemedelsfrågor. Vad är ELINOR? Läkemedelsinformationscentralen ELINOR utreder läkemedelsfrågor från sjukvården i Norra regionen - en upplysningstjänst öppen för läkare, tandläkare, sjuksköterskor, barnmorskor, farmaceuter eller annan personal med läkemedelsansvar. Frågorna kan vara patientspecifika eller av allmän karaktär. ELINOR svarar dock inte på frågor från allmänheten. Tillhandahåller producentobunden och evidensbaserad information om läkemedel. Ger stöd till Läkemedelskommittén. Frågorna utreds av specialistläkare i klinisk farmakologi samt apotekare. Utredningar kan ta allt från någon dag till veckor, beroende på frågans omfattning. Välkommen med din fråga För mer information eller för att ställa en fråga är du välkommen att kontakta oss: Måndag fredag (övrig tid telefonsvarare). Telefon: Fax: E-post: elinor@vll.se eller elinor@pharm.umu.se Webbformulär: Adress: ELINOR, Läkemedelscentrum Avd. för klinisk farmakologi, Norrlands universitetssjukhus Umeå Egna anteckningar: