Hereditär Hemokromatos av intresse för glesbygdsdoktorn? Hornöberget 26/4 2007 Sigvard Olsson Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg
Storuman Gäddede Lapland Strömsund Jämtland Östersund Hornöberget Funäsdalen Hede Sundsvall
Mapping Genetic Disorders in Northern Sweden Elisabet Einarsdottir, Avhandling, Umeå Universitet 2005 AIP NGFB BD IGA
LAISÄLVEN HÄLLBACKEN BÅTJAUR Kvinna m hemokromatos Man med AIP
Andersson Palm L Göteborg 2000 Sveriges glesbygder 1571 Sveriges befolkning 1571
s befolkning 1571 Andersson Palm L rg 2000 Jämtland Härjedalen Norsk provins 1571 11.727 inv. 49.000 km2
s befolkning 1571 Andersson Palm L rg 2000 Jämtland Härjedalen Norsk provins 1571 11.727 inv. 49.000 km2
Jämtlands län Holland Yta 49000 km 2 Yta 42000 km 2 Pop 129.000 Pop 15.000 000 Östersund Per Axel Heedman Klin Kem Lab Autokemist 1970
Autokemisten Gav en bred biokemisk lab.profil, som Inkluderade S-järn och S-TIBC
Autokemisten Gav en bred biokemisk lab.profil, som Inkluderade S-järn och S-TIBC Ur kvoten S-järn x100=transferrinmättnad S-TIBC
Autokemisten Gav en bred biokemisk lab.profil, som Inkluderade S-järn och S-TIBC Ur kvoten S-järn x100=transferrinmättnad S-TIBC Hög transferrinmättnad >50 % kan tillsammans med högt S Ferritin signalera Hemokromatos
Autokemisten Gav oss hjälp med diagnos, men ibland kom den för sent BJ 72 år Med klin Östersunds lasarett 1976
Hur ser det ut nu?
Fallbeskrivning Aftonbladet 2005 Man 56 år, artist, frånskild, 3 vuxna barn För 10 år sedan debut av oförklarlig smärta i fotleder och en livsgnista som höll på att försvinna Söker husläkare som fann förhöjda levervärden. Alkohol? Konstigt, eftersom jag nästan inte drack något
Fall: Man 56 år, forts Tiden gick, ingenting hände, men ledvärken blev kraftigare. Den kom i sällskap med en trötthet han aldrig upplevt tidigare Tappade all livsglädje, blev improduktiv Sexlusten försvann också Efter 10 år ställs diagnosen
Diagnos: Hemokromatos Behandlingen sattes in direkt. Varje vecka tappades han på en halv liter blod. Redan efter ett par veckor upplevde jag eufori en otrolig livsglädje kom tillbaka. Efter avslutad intensivbehandling skriver Rickfors musik igen. Älskar livet. Det kostade över 30 liter blod Dan Panas, Aftonbladet 2005 09 18
Hereditär Hemokromatos Den vanligaste ärftliga defekten i den vita befolkningen Orsakas av en mutation, C282Y, av HFE genen, belägen på kromosom 6 Den andra mutationen H63D, kan tillsammans med C282Y ge ett milt järnöverskott
Diagnos Mycket enkel (om man tänker på den) S-järn och transferrin mättnad Transferrinmättnad = S-järn x 100 > 50% S-TIBC (TIBC = Total Järnbindande kapacitet) S-Ferritin Vid förhöjda värden: tag HFE genotyp-test
Gentestet Innebar att leverbiopsi inte längre var nödvändigt för diagnos
Gentestet Innebar att leverbiopsi inte längre var nödvändigt Diagnos, behandling och familjeundersökning kunde väl skötas av intresserad glesbygdsdoktor ( Norbeth Hansson, Symposium, Riks-stämman 1999)
Gentestet Innebar att leverbiopsi inte längre var nödvändigt Diagnos, behandling och familjeundersökning kan nu omhändertas av intresserad glesbygdsdoktor ( Norbeth Hansson, Symposium, Riks-stämman 1999) Mera om hemokromatos kan inhämtas på ://internetmedicin.se
Hereditär Hemokromatos Alla med hemokromatos blir inte så sjuka som Rickfors trots att de ärvt samma anlag (C282Y/C282Y)
Hereditär Hemokromatos Alla med hemokromatos blir inte så sjuka som Rickfors trots att de ärvt samma anlag (C282Y/C282Y) Gendefekten har ofta låg penetrans Alkohol är ett ogynnsamt sällskap
Hereditär Hemokromatos Alla med hemokromatos blir inte så sjuka som Rickfors trots att de ärvt samma anlag (C282Y/C282Y) Gendefekten har ofta låg penetrans Alkohol är ett ogynnsamt sällskap, liksom Onödigt järntablettätande
Hereditär Hemokromatos Alla med hemokromatos blir inte så sjuka som Rickfors trots att de ärvt samma anlag (C282Y/C282Y) Gendefekten har ofta låg penetrans Alkohol är ett ogynnsamt sällskap, liksom Onödigt järntablettätande S-ferritin >1000 ug/l signalerar risk för allvarlig leverskada
Serum Ferritin relaterat till ålder hos 172 män med hemokromatos (C282/C282Y) i Z-län 6000 5000 S-FERRITIN 4000 3000 2000 1000 0-1000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Y = -187,346 + 29,93 * X; R^2 =,132 ÅLDER
Serum Ferritin relaterat till ålder hos 112 kvinnor med hemokromatos (C282Y/C282Y) i Z-län 2000 1750 1500 1250 S FERRITIN 1000 750 500 250 0-250 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Y = 80,243 + 6,349 * X; R^2 =,101 ÅLDER
Hereditär hemokromatos Varför blev genen så vanlig?
Prevalens 2-5/1000 Läkartidningen 1980; 77: 2083-84 Är hemokromatos vanligaste ärftliga sjukdomen?
Prevalens 2-5/1000 Läkartidningen 1980; 77: 2083-84 Är hemokromatos vanligaste ärftliga sjukdomen? Hereditary hemochromatosis is the most common genetic disorder in whites. Tavill A, N Engl J Med Sept 2, 1999
Gav mutationen bäraren fördelar? Kvinnor med mutationen fick ett skydd mot järnbrist och orkade föda flera barn. (Motulsky 1977)
Varför blev genen så vanlig? Kvinnor med mutationen fick ett skydd mot järnbrist och orkade föda flera barn. (Motulsky 1977) conventional wisdom (Beutler 2005) Bättre försvar mot infektioner? Moalem S, Weinberg ED, Percy ME. Hemochromatosis and the enigma of misplaced iron: implications for infectious disease and survival. Biometals. 2004
Var finns järnet?
Andrews N: N Engl J Med. 1999 ;341(26):1986 1 gram Hb = 3,4 mg Fe Vuxen man med Blodvolym 5,0 l och Hb 145 g/l, har 145x5,0x3,4= 2465 mg Fe Iron stores in normal men and male blood donors. Acta Med Scand 1972;192:401
TIBC S iron 1 mg II 20 mg II II Ferroportin Enterocyt
errireductas DMT-1 Ganz T & Nemeth E 2006
- Hemokromatos Högt S-järn Hög Transf.mättn HEPCIDIN + Inflammations- Anemi (ACD) Lågt S-järn Låg Transf.mättn Högre S Ferritin Ganz T. Hepcidin--a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol. 2005 Jun;18(2):171-82.
- Hemokromatos Högt S-järn Hög Transf.mättn Järntom makrofag HEPCIDIN + Inflammations- Anemi (ACD) Lågt S-järn Låg Transf.mättn Högre S Ferritin Ganz T. Hepcidin--a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol. 2005 Jun;18(2):171-82.
Den järntomma makrofagen the lack of iron in macrophages might protect against intracellular infectious agents, such as Chlamydia, Coxiella, Francisella, Legionella, Mycobacterium, Salmonella, and Yersinia (Beutler 2005)
Den järntomma makrofagen the lack of iron in macrophages might protect against intracellular infectious agents, such as Chlamydia, Coxiella, Francisella, Legionella, Mycobacterium, Salmonella, and Yersinia (Beutler 2005) Pestbakterien, Yersinia pestis, behöver järn för sin reproduktion
Den järntomma makrofagen the lack of iron in macrophages might protect against intracellular infectious agents, such as Chlamydia, Coxiella, Francisella, Legionella, Mycobacterium, Salmonella, and Yersinia (Beutler 2005) Pestbakterien, Yersinia pestis, behöver järn för sin reproduktion. Den järntomma makrofagen dåligt substrat för bakteritillväxt
Den järntomma makrofagen vid hemokromatos Skulle därmed ge ett skydd mot infektioner, som pesten?
Fanns hemokromatosgenen på 1500 talet? Bland de överlevande efter pesten?
Hemokromatosgenen Nedärvs tillsammans med ett DNA, som gör det möjligt att följa dess rörelser. Detta DNA utgörs av HLA kombinationer, s.k. haplotyper
Hemokromatosgenen Nedärvs tillsammans med ett DNA, som gör det möjligt att följa dess rörelser. Detta DNA utgörs av HLA kombinationer, s.k. haplotyper Anfadern/-modern som först drabbades av HFE-mutationen hade HLA A3B7 och levde i N Europa för 2000 år sedan
HFE genen (Feder 1996) 7 3 8 1
Båda föräldrarna från Z-län Inflyttade Ritter B, Avhandling 1985
Hemokromatosgenen Fanns i varje älvdal i Jämtlands län
Hemokromatosgenen Fanns i varje älvdal i Jämtlands län Ofta med sitt eget DNA = HLA haplotyp
Hemokromatosgenen Fanns i varje älvdal i Jämtlands län Ofta med sitt eget DNA = HLA haplotyp A1B8-C+ A3B7-C+ A3B14-C+
Genetic Genealogy DNA testing has become the most exciting and fastest growing branch of genealogy
Genspårning startas 1996 i Mölndal 26 årig student på Handelshögskolan i Göteborg anmäler sig för blodgivning
Genspårning startas 1996 i Mölndal 26 årig student på Handelshögskolan i Göteborg anmäler sig för blodgivning Provtagning visar TS 63%, S ferritin 285 µg/l Remitteras för misstänkt hemokromatos
Genspårning startas 1996 i Mölndal 26 årig student på Handelshögskolan i Göteborg anmäler sig för blodgivning Provtagning visar TS 63%, S ferritin 285 µg/l Remitteras för misstänkt hemokromatos Utfrågas om härkomst
Kommer från Jämtland! Bredkälens by, nära Strömsund! Farbror har hemokromatos!
Har A1B8! 1943 C+ C- 1946 C+ C- 1969 1973 A1B8-C+ C+ A30B18-C+ C- 1973 C+ C-
Dr Norbeth Hansson, DL i Strömsund, kontaktas
Familjeundersökning Hans faster har järnbrist! Gentest?
Familjeundersökning Hans faster har järnbrist! Gentest visar att hon är homozygot, C282Y/C282Y!
Familjeundersökning Hans faster har järnbrist! Gentest visar att hon är homozygot, C282Y/C282Y! - -
Familjeundersökning forts Norbeth arbetar vidare, föreslår vikariat - - HLA A3 HLA A2 HLA A1B8
Familjeundersökning forts Bredkälen familjen - - HLA A3 HLA A2 HLA A1B8
Familj från Härjedalen I II III IV V VI VII VIII IX X A3B14 A3B7 + Ritter B och medarb. Hum Genet 1984 (uppdaterad)
Familjeundersökning forts Bredkälen familjen - - HLA A3 HLA A2 HLA A1B8
Bredkälen: Erik Eriksson 1742 1742 1796 1788 1775 1781 1782 1778 1834 1824 1824 1814 1817 1825 1816 1825 1826 1821 1816 1853 1858 1852 1854 1848 1858 1867 1872-4-30 1862 1863 1857 1854 1851 1854 1886 1879 1880 1862 1897 1893-1890 1879 1885 1883 1925 A2B15 A3B12 1921 A2B15 A3B12 1923 A1B8 A3B7 1912 1914 1909 1919 1922 A1B8-C+ A19B13H+ 1931 1921 A1B8 1918 A3B7-C+ A3B14-C+ 1911 1913 1916 1948 A1B8-C+ A3B12-C+ 1954 A1B8 A2B15 1954 A1B8 A2B15 1941 A3B7-C+ A2B18-C+ 1914 1943 C+ C- 1946 1944 C+ A1B8-C+ C- A1B8-C+ 1951 C+ C+ C- H- C+ H- 1953 1957 A1B8-C+ A1B8-C+ A1B8-C+ A1B8-C+ A1B8-C+ A3B7-C+ 1938 C+ H- 1946 A3B7-C+ A3B7-C+ 1966 C+ A1B8-C+ H- A3B7-C+ 1969 A1B8-C+ A30B18-C+ 1973 C+ C- 1973 C+ C- 1972 A1B8-C+ A10B17-C+ 1980 A1B8-C+ A1B8-C+
Genealogiska studier Underlättas om man kan nå 1890 års folkräkning: http://www.foark.umu.se/folk/ Därefter använda minesterialregistret, finns i Jämtland på CD (>300.000 items) 2008 för hela landet? Anbytarforum http://genealogi.aland.net/discus/ Georg Hansson http://home3.swipnet.se/~w- 33067/gh/geha.htm
Varning! Det tar tid! Databas Holger 7 Sedan rita släktträd i Cyrillic 2
I Anna b 1550? II III IV V VI VII VIII IX X XI XII o + XIII o + + - XIV + XV + + A1B8 n = 29
År 1750 migrerar A1B8 genen uppströms via sin bärare Seborg Olofsdotter. Familjen blir nybyggare i Frostviken, tillsammans med nybyggare från Norge och bildar stommen i en ung församling, som 1768 växt till 39 personer
En stor hemokromatos familj bildas. De flesta ättlingarna bär på A1B8 som importerats från Öhn resp Skjelbred, Norge Anna 1550 Peder f 1655 I Seborg II III IV V VI VII VIII IX + X XI + + A1B8-C+
Anna familjen innehöll inte bara A1B8 Innehöll också främmande DNA i form av HLA-A3
Anna familjen innehöll inte bara A1B8 Innehöll också främmande DNA i form av HLA-A3 Denna haplotyp synes ha invandrat från Fjällsjö på 1600- talet
Örjan b 1530 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII + XIII + + XIV + A3-B7 n =15 A3-B27 n =8 A3-B8 n =1 A3-B35 n =3 A3-B12 n =2 A3-B37 n =1
OVE, f 1943 Ormsjö, Dorotea sn 20 år till Volvo 36 år hjärtarrytmi, ledbesvär 38 år ALAT 1,1 45 år ALAT 1,9, alkohol? 46 år minskad libido 49 år orkar ingenting sjukskrives 52 år S ferritin 5800 ug/l Levercirrhos
Hur var det med den andra A3- familjen från Härjedalen? I II III IV V VI VII VIII IX X A3B14 A3B7 +
I II III IV V VI VII VIII IX X Emerentia + A3B14 A3B7
I II III IV V 1885 A19B27 (green) 1749 1753 1789 1791 1825 1826 Emfrid 1857 1892 1894 1902 1999 1904 1913 1915 1847 1843 1854 1870 1898 Emerentia 1812 1820 A3B14 1898 1860 1834 A3B7 1802 1799 1825 VI 1910 1917 1917 1920 1916 1923 1925 1928 1939 1927 VII 1944 1941 1944 1943 1948 1962 1943 VIII
Uppdaterad Härjedalsfamilj I Olof 1590 II III Emerentia 1660 IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII + XIV
Hemokromatosgenen Fanns i varje älvdal i Jämtlands län Ofta med sitt eget DNA = HLA haplotyp Fanns redan på 1500- talet Bevarad intakt över 15 generationer i tre familjer A3B14-C+ A1B8-C+ A3B7-C+
Hemokromatosmutationen och rötter i 1500 talet I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV + o + - + + + o + A3-B14 A3-B7 A1-B8 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV + + + + I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV +
Hemokromatos - en glesbygdssjukdom Med variabel penetrans
Hemokromatos - en glesbygdssjukdom Med variabel penetrans Glöm inte patienten med ALAT stegring, och oklara ledbesvär
Hemokromatos - en glesbygdssjukdom Med variabel penetrans Glöm inte patienten med ALAT stegring, och oklara ledbesvär Diagnosen enkel: järnpaket+hfe genotyp Behandling enkel och billig, känd sedan forntiden
Hemokromatos - en glesbygdssjukdom Med variabel förekomst och penetrans Glöm inte patienten med ALAT stegring, och oklara ledbesvär Diagnosen enkel: järnpaket+hfe genotyp Behandling enkel och billig, känd sedan forntiden Glesbygden erbjuder inte bara jaktmarker för älg, utan också för gener
Medhjälpare Bernd Ritter, Karin Eriksson, Eva Bygren, Norbeth Hansson, Frants Staugård m fl Många patienter och deras släktingar Undersköterskor och sköterskor på vårdcentraler runt om i länet samt på blodcentralen i Östersund. Släktforskare som Georg Hansson, Curt Malting, Olof Stenum, Stefan Jansson Forskningsanslag från Jämtlands läns landsting
Frostviken The F2 population 1750-2003 -2000 3000 2500 2000 Population n 1500 Pop F 1000 500 0 1700 1750 1800 1850 1900 1950 2000 2050 Year År
Vad återstår? Båda föräldrarna från Z-län Inflyttade Ritter B, Avhandling 1985
Vad återstår?
- 1922 A1B8-C+ A19B13H+ 1931 C+ H- 1953 A1B8-C+ A1B8-C+ 1957 A1B8-C+ A1B8-C+ 1980 A1B8-C+ A1B8-C+
? 1925 A2B15 A3B12 1921 A2B15 A3B12 1923 A1B8 A3B7 1948 A1B8-C+ A3B12-C+ 1954 A1B8 A2B15 1954 A1B8 A2B15
I Anna b 1550 II III IV V VI VII VIII IX X XI XII o + + XIII + o + + + XIV o + XV + A1B8 n =29 A1B37 n = 7 A1B35 n =2 A1B40 n = 5 +
11 patienter, varav 1 kv (Piteå, Umeå) 7/11 hade ledsymtom Bjelle A, Bergqvist H, Brunk U, Hassler O, Hagg E, Lindstrom G. Hemokromatosatropati. Översikt och fallbeskrivning. 1984
Population 1571 Lapland Finland Norway Sweden Denmark Farmer households around the Fax ( ), Fjällsjö ( ) and upper Ljusnan ( )river valleys. Each dot represents 2 households or 10 persons
I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII A3B14-C+ Björkö A3B14-C+ Hönö Björlanda 1646 + + A3B14-C+ Hönö
Frostviken 1750 Peder J f 1655 Skjelbred Norge I II III IV V VI VII VIII IX + X XI + +
I Anna b 1550 II III IV V VI VII VIII IX X XI XII + XIII XIV + + + XV A1-B40 (n=5) A19(32)-B40 (n=4) A1-B37 (n=6)