Barnallergologi-sektionens höstmöte, Linköping 2011-09 09-15 Överläkare, Medicine doktor Barn och Ungdomsmedicinska kliniken/ Centrum för Klinisk Forskning Centrallasarettet, Västerås Karolinska Institutet, Stockholm E-mail: ulrika.fagerberg@gmail.com Bakgrund Avhandlingsarbete Referensvärden Diagnostiskt test vid misstänkt IBD Inflammationsmarkör vid IBD Markör för allergisk inflammation? Calcium- och zink-bindande protein, S100 A8/9, 36 kda Alternativa namn: L1, CF-protein, Calgranulin A/B, MRP 8/14 Mätbart i olika kroppsvätskor vid bakteriella, inflammatoriska och maligna sjukdomar (plasma, urin, likvor, ledvätska och avföring) Flera funktioner vid inflammation bl.a. immunregulatorisk, antimikrobiell och antifungicid effekt 1
I neutrofila celler så utgör calprotectin - 5 % av totala proteininnehållet - 60 % av proteininnehållet i cytoplasman Värmeresistent Resistent mot proteolys Hållbart i rumstemperatur i 4 dygn kan skickas per post Kvantitativ ELISA-metod, förfinad metod I. Friska barn i åldrar 4 17 år Referensvärden II. Barn med misstänkt inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) Diagnostiskt hjälpmedel? III. Barn med känd IBD Mått på sjukdomsaktivitet? IV. Barn med känd IBD Jämföra calprotectin i faeces och plasma med andra inflammationsmarkörer i blod 2
Gold standard Skopiundersökning Invasiv undersökning Kostsam Besvärlig; Laxering, Sövning Frisk Crohn`s sjukdom Ulcerös kolit Avhandling 2007: Faecal Calprotectin in Children With Special Reference to Inflammatory Bowel Disease Författare: U. L. Fagerberg Karolinska Institutet http://diss.kib.ki.se/2007/978-91-7357-013-8/ 3
Ingen skillnad mellan kön eller ålder Referensvärde på <50 mg/kg tillämpbart Gråzon mellan 50-100 mg/kg > 100 mg/kg talar för inflammation U. L. Fagerberg et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:468-472472 Friska spädbarn har högre koncentration Medelvärde spädbarn 2-10 veckor: 278 mg/g Dag till dag variation: 19,1% coefficient of variation Olafsdottir E et al. Acta Paediatr, 2002;91:45-50 50 Median (mg/kg) 269 263 79 67 64 49 Rugtveit, J; Letter JPGN 2002 4
TEST Fekalt Calprotectin Albumin Trombocyter Oroso mucoid SR CRP REFERENSVÄRDE 50 mg/kg <37g/l >400 x 10 9 /l 1,15 g/l 16 mm/h 7 g/l SENSITIVITET 95% 59% 50% 41% 41% 36% Sensitivitet = andel sjuka med förhöjt värde U. L. Fagerberg et al. - Colorectal Inflammation is Well Predicted by Fecal Calprotectin in Children with Gastrointestinal Symptoms April 2005 J Pediatr Gastroenterol Nutr TEST Fekalt Calprotectin Albumin TPK Oroso mucoid ESR CRP CUT OFF 50mg/g <37g/l >400 x 10 9 /l 1,15 g/l 16 mm/h 7 g/l SENSITIV ITET 95% 59% 50% 41% 41% 36% SPECIFIC ITET 93% 100% 100% 100% 100% 100% POS. PRED. VÄRDE 95% 100% 100% 100% 100% 100% NEG. PRED. VÄRDE 93% 61% 56% 52% 52% 50% OBSERV. ÖVER ENSKOM. 94% 75% 69% 64% 64% 61% Ospecifik markör för inflammation; - förhöjda värden vid bakteriell gastroenterit, - lätt förhöjda värden ibland vid obehandlad celiaki, esofagit, allergisk enterokolit, gastrit - förhöjda värden kan ses vid polyper, divertikulit, adenocarcinom Felkällor: - Variga övre luftvägs-infektioner, - NSAID-preparat, - Levercirrhos 5
Correlation between faecal calprotectin and inflammatory s Macroscopic s Histological s Extent Severity Extent & Severity Extent Severity Significance (p value) <0.001 0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Fecal Calprotectin - A Quantitative Marker of Colonic Inflammation in Children with Inflammatory Bowel Disease Fagerberg UL et al. Ulrika Journalof Fagerberg Pediatric Calprotectin Gastroenterology and Nutrition 2007;45(4):414 Journalof Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2007;45(4):414-420420 Extent & Severity Correlation ( r ) 0.61 0.52 0.65 0.71 0.72 0.75 6
Fekalt calprotectin (mg/g) >2000 1000 Avsevärd inflammation 100 50 0 >100 indikerar gastrointestinal inflammation 50-100 gråzon; Biologisk variabilitet? Sjuk? => Penetrera anamnes, symptom / överväg uppföljning <50 mg/g Referensvärde hos barn 4 år Fåtal, små studier gjorda på f-calprotectin vid födoämnesinducerad enterokolit Svårtolkade resultat Små barn har högre referensvärde Prospektiv studie på barn (n=50) och vuxna (n=70) med kronisk diarré Barn (8 mån-10 år) med medianålder 3,5 år Referensvärde: <50 mg/kg oavsett ålder Celiaki: 7/13 med förhöjt f-calprotectin Komjölksprotein intolerans: 13/15 - - Multipel födoämnesintolerans 4/5 - - Ålder på barnen? Carroccio A. Clinical Chemistry, 2003 7
Grupp A: 30 barn med susp. allergisk kolit, behandlades med Nutramigen el. Nutramigen LGG i 4 v Grupp B. Friska kontroller, bröstmjölk eller ersättning Grupp A Grupp B P-värde Ålder 4,0 mån 4,4 mån 0,48 F-cal vid start 326 132 <0,0001 F-cal efter 4 v 158 94 0.03 Baldassarre ME, Journal of Pediatrics 2010 I grupp A sjönk f-calprotectin mer om Nutra+Lactobacillus GG än bara Nutramigen Frågetecken kring studien: Statistik använt medelvärde och t-testtest Kan blod i avföring bidra med förhöjt f-calprotectin calprotectin? Baldassarre ME, Journal of Pediatrics 2010 Medianvärden Kan F-calprotectin-nivånnivån vid födseln-1 mån ålder användas som prediktiv markör för organisk eller funktionell GI- sjukdom och/eller allergisk sjukdom vid 2 års ålder? 109 barn inkluderade, Telefonintervju när barn var 2 år Ingen signifikant skillnad i F-calprotectin hos barn med allergi Baldassarre ME Immunopharm and Immunotox 2011 8
Anna Killander, Andreas Rosenblad, Ulrika Fagerberg Presentation at United European GastroenterologyWeek, Barcelona, Spain, October 2010 Billig och känslig markör för att spåra och mäta pågående aktiv inflammation (neutrofiler) magtarmkanalen tarmens crp-test Hållbart i rumstemperatur kan skickas per post Underlättar selektion och prioritering av patienter till koloskopi-undersökning vid IBD-frågeställning Sammanfattning Kan mäta pågående inflammationsaktivitet vid känd IBD Kan därmed bidra till kontinuerlig utvärdering av behandlingseffekt utan att skopi behövs Snabbt blivit populär rutinmetod i Sverige och internationellt 9
Ännu ej visat att f-calprotectin är tillförlitlig som diagnostiskt test för allergisk tarminflammation Andra markörer kan vara mer intressanta men behöver studeras 10