Nationella riktlinjer för tjock- och ändtarmscancer Vetenskapligt underlag Bilaga
2
Förord Socialstyrelsen har i detta dokument samlat det vetenskapliga underlaget för Nationella riktlinjer för tjock- och ändtarmscancer. Underlaget hör samman med Nationella riktlinjer för bröst-, prostata-, tjocktarms- och ändtarmscancer stöd för styrning och ledning. De fullständiga riktlinjerna finns på www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjer. Där är det också möjligt att söka efter enskilda rekommendationer via sökverktyget Sök i riktlinjerna. Vi vill tacka alla som med stort engagemang och expertkunnande har medverkat i arbetet med att ta fram det vetenskapliga underlaget för dessa riktlinjer. Lars-Erik Holm Generaldirektör 3
Innehåll Förord 3 Innehåll 4 Läsanvisning 5 Diagnostik vid tjock- och ändtarmscancer 6 Därför belyser vi området 6 Detta ingår i området 6 Tillstånd och åtgärder 7 Kirurgi vid tjock- och ändtarmscancer 54 Därför belyser vi området 54 Detta ingår i området 54 Tillstånd och åtgärder 55 Strålbehandling vid ändtarmscancer 160 Därför belyser vi området 160 Detta ingår i området 160 Tillstånd och åtgärder 161 Läkemedelsbehandling vid tjock- och ändtarmscancer 186 Därför belyser vi området 186 Detta ingår i området 186 Tillstånd och åtgärder 188 Omvårdnad och rehabilitering vid tjock- och ändtarmscancer 280 Därför belyser vi området 280 Detta ingår i området 280 Tillstånd och åtgärder 282 4
Läsanvisning Figuren nedan visar hur det vetenskapliga underlaget för ett tillstånds- och åtgärdspar är disponerat. Figur 1. Exempel på redovisning av det vetenskapliga underlaget för en tillståndsoch åtgärdskombination Tillstånd och åtgärd Radnummer: Använd detta nummer för att hitta rätt när du växlar mellan Stöd för styrning och ledning, det vetenskapliga underlaget och tillstånds- och åtgärdslistan. Rangordning: Skala från 1 till 10 där 1 är lika med högst prioritet och 10 är lägst. Slutsatser om åtgärdens effekter. Evidensstyrka: Exempelvis måttlig evidensstyrka. 5
Diagnostik vid tjock- och ändtarmscancer Därför belyser vi området Utvecklingen inom diagnostiken vid tjock- och ändtarmscancer går fort. Metoderna för att diagnostisera en misstänkt tumör i tarmen och upptäcka eventuell spridning blir allt bättre och mer avancerade. Det är därför viktigt att vetenskapligt granska nya metoder så att den bästa metoden används i hela Sverige. När en tumör är diagnostiserad krävs specifika undersökningar för att bedöma tumörens lokala utbredning och hitta eventuell fjärrmetastasering. Dessa undersökningar är förutsättningar för att kunna ge en optimal behandling, där kirurgi, cytostatikabehandling och strålbehandling är viktiga komponenter som ska ges på ett integrerat sätt. Vid diagnostik kommer olika premaligna polyper att upptäckas, varför detta också har belysts i dessa riktlinjer. Behovet av multidisciplinära konferenser har ökat och vi belyser därför det vetenskapliga underlaget för dessa. En annan viktig fråga är hur intensivt patienter som blivit tumörfria ska följas upp efter det initiala behandlingstillfället. Avsikten med ett uppföljningsprogram är förutom att kontrollera att patienten mår bra och inte fått oväntade biverkningar av behandlingen, dels att patienter ska känna till sina resultat (audit), dels att hitta eventuella återfall som går att behandla på ett botande sätt. Diagnostiken vid dessa fynd är också viktig att belysa, eftersom det saknas tydliga riktlinjer inom området. Detta ingår i området I området ingår diagnostik vid kliniskt misstänkta fall av tjock- och ändtarmscancer samt omhändertagandet av såväl maligna som premaligna fynd vid diagnostillfället. Vidare ingår användandet av tumörmarkörer och findiagnostik av tumörutbredning vid primärdiagnostik samt i recidivsituationen. Även behovet av multidisciplinära konferenser och uppföljningsprogram för kurativt opererade patienter inklusive diagnostik vid recidiv ingår. 6
Tillstånd och åtgärder Rad: K010 Tillstånd: Tarmsymtom, misstänkt cancer efter klinisk undersökning, ändtarmspalpation och rektoskopi Åtgärd: MR-kolografi (virtuell koloskopi med MR) Rekommendation Motivering till rekommendation Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är otillräckligt. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd då sannolikheten att hitta en cancer som dödar individen är relativt begränsad. Hög diagnostisk träffsäkerhet avseende symtomgivande tumörer (cancer och stora adenom) är avgörande för tidig detektion, vilket i sin tur ofta är en förutsättning för kurativ behandling. Otillräcklig diagnostik kan leda till försenad diagnos av cancer, vilket i sin tur kan leda till tillväxt av tumören med akut tarmobstruktion eller till spridning av sjukdomen (metastaser), vilket i sin tur kan omöjliggöra kurativ behandling. Traditionell kolonröntgen utrangeras av detta skäl för närvarande, till förmån för DT-kolografi (virtuell koloskopi) och koloskopi. Koloskopi och DT-kolografi har jämförbar diagnostisk tillförlitlighet för upptäckt av cancer och stora polyper. Även i ett scenario med primär utredning av en symtomatisk patient med koloskopi behövs kompletterande metoder, till exempel vid ofullständig koloskopi, eller när patienten är ovillig att genomgå koloskopi, eller på grund av att annan sjuklighet inte är lämplig för koloskopi. I dessa fall är DT-kolografi lämpligt som alternativ eller komplement. Magnetkameraundersökning har i dag en etablerad roll vid stadieindelning av cancer i ändtarmen, men MR-kolografi har ingen klar roll vid primär diagnostik av cancer i tjocktarmen. Metoden är likväl av visst intresse eftersom den inte medför någon joniserande strålning till patienten, vilket kan vara av värde särskilt för yngre patienter. Vilken effekt har åtgärden? Slutsatser Hos personer med tarmsymtom och med misstänkt cancer efter klinisk undersökning, ändtarmspalpation och rektoskopi har MR-kolografi (virtuell koloskopi med MR) 7
en genomsnittlig sensitivitet på 88 procent (konfidensintervall (KI): 63 97 procent) för diagnostik av tumörer 10 mm eller större jämfört med koloskopi (låg evidensstyrka) en genomsnittlig specificitet på 99 procent (KI: 95 100 procent) för diagnostik av tumörer 10 mm eller större jämfört med koloskopi (låg evidensstyrka). Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekterna av MRkolografi på överlevnad och livskvalitet. Enligt aktuell metaanalys [1] har MR-kolografi en genomsnittlig sensitivitet på 88 procent (KI: 63 97 procent) för diagnostik av tumörer 10 mm eller större, enstaka studier anger 100 procent sensitivitet. Publicerade material är i de flesta fall små och MR-tekniken varierar mellan studierna. I nuläget saknas konsensus om lämplig undersökningsteknik. Studier som direkt jämför MR-kolografi med DT-kolografi eller tjocktarmsröntgen (på samma patienter) saknas. Fler studier med större material krävs för ställningstagande till MRkolografins roll, i förhållande till koloskopi och DT-kolografi, vid utredning av patienter med symtom. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? MR-undersökningen i sig har inga biverkningar. Däremot kan bland annat klaustrofobi och magnetiskt metallmaterial i kroppen utgöra hinder för undersökningen. Vid MR-kolografi ges tarmrelaxerande medel och eventuellt intravenöst kontrastmedel, som i sig kan ge väl kända biverkningar. En fördel är att metoden inte innebär någon joniserande strålning till patienten. Vilka studier ingår i granskningen? I granskningen ingår en aktuell systematisk översikt med metaanalys, publicerad 2010 [1], som omfattar studier publicerade från 1997 fram till februari 2009. Tretton prospektiva studier, omfattande totalt 1 285 patienter, inkluderades i denna systematiska översikt respektive metaanalys efter kvalitetsgranskning enligt the quality assessment of diagnostic accuracy studies (QUADAS). I samtliga studier användes koloskopi som referenstest, dock användes inte generellt segmental unblinding vid koloskopin. Detta innebär att referenstestet (koloskopiresultatet) betraktades som sant oavsett fynden vid MR-kolografin, det vill säga (sanna) fynd på MR-kolografi som inte påvisas vid koloskopin betraktas som falska positiva vid MR-kolografin. Därmed kan den relativa tillförlitligheten av koloskopin inte bedömas. Den egna litteratursökningen identifierar samma studier som inkluderats eller angetts exkluderade i metaanalysen, någon ytterligare relevant studie publicerad under samma tidsperiod identifieras inte. Den systematiska översikten och metaanalysen inkluderar prospektiva studier på patienter med genomsnittlig eller ökad risk för tjock- eller ändtarmscancer, undersökta med MR-kolografi (i de flesta fall 1,5 Tesla) och koloskopi. Metaanalysen förefaller metodologiskt adekvat genomförd och är således användbar som underlag i denna litteraturgenomgång. Patient- 8
materialen är med få undantag små (6 av 13 studier har < 50 patienter), och antalet patienter med stora polyper ( 10 mm) eller cancer, som är de diagnostiskt mest relevanta förändringarna hos patienter med symtom, är mycket begränsat (4 20 patienter per studie, median 12 patienter). Mellan studierna finns en betydande variation i typ av tarmförberedelse (laxering/inte laxering) och användning av fecal tagging (ingen/barium/gadolinium/gastrografin). Som intraluminalt kontrastmedel (och för distension av tarmen) användes vatten i 8 studier, vatten och gadoliniumblandning i 4 studier och luft i 1 studie. Även MR-parametrarna (typ av sekvenser, snittjocklek, kroppsläge) uppvisade betydande variationer mellan studierna. Detta torde vara bidragande orsaker till den betydande heterogeniteten i sensitivitet som redovisas för metoden (MR-kolografi), särskilt när det gäller medelstora och små polyper. Av de 13 inkluderade studierna utgår 4 från en och samma institution, och ytterligare två institutioner bidrar med vardera 2 studier i metaanalysen. Inga studier från Sverige har hittats i litteratursökningen. Sammanfattningsvis visar metaanalysen sensitivitet på 88 procent (konfidensintervall (KI): 63 97 procent) och specificitet på 99 procent (KI: 95 100 procent) för lesioner 10 mm eller större. Data betraktades i metaanalysen som alltför heterogena för beräkning av sensitivitet och specificitet för medelstora och små lesioner. Vid litteratursökningen hittas tre ytterligare studier som publicerats efter metaanalysens inklusionsdatum [2-4]. Dessa har närmast karaktären av följsamhets- (feasibility) eller pilotstudier. Sambrook med flera (2011) [4] jämförde fynden vid MR-kolografi utförd med lufttillförsel i ändtarmen och fecal tagging (barium), men utan föregående laxering, med fynden vid koloskopi (segmental unblinding) hos 29 patienter, av vilka 13 hade någon tjock- och ändtarmslesion (totalt 25 lesioner). MR-kolografin identifierade 4 av 9 lesioner 10 mm (sensitivitet 44 procent), och endast 1 av 16 lesioner mätande 5 9 mm. Studien kan närmast betraktas som följsamhets- (feasibility) eller pilotstudie avseende laxeringsfri MR-kolografi. Keeling [2] jämförde 2012 i en prospektiv jämförande studie MRkolografi med lufttillförsel i ändtarmen med koloskopi på 46 patienter, av vilka hälften hade symtom. Koloskopin visade att 18 patienter hade någon tjock- eller ändtarmslesion (totalt 24 polyper, av vilka endast 5 var 10 mm). MR-kolografin identifierade samtliga 5 polyper 10 mm och samtliga 4 medelstora polyper (6 9 mm). En kinesisk studie, av Luo med flera (2010) [3], jämförde MR-kolografi (efter laxering och tillförsel av luft i ändtarmen) med koloskopi på 30 patienter med symtom. Undersökningen visade sensitivitet på 100 procent (36/36 lesioner) för lesioner 10 mm, och 89 procent för lesioner 6 mm. Specificiteten anges inte. Ett flertal metodologiska oklarheter noteras i den studien. Sammanfattningsvis är antalet studier på området begränsat, de flesta är små och utförda med varierande MR-teknik. MR-kolografi förefaller lovande för diagnos av cancer och stora polyper, men konsensus saknas om praktiskt utförande, och flera och större studier krävs innan metodens fulla potential kan fastställas. 9
Saknas någon information i studierna? I flera studier med blandade studiepopulationer (lågrisk- och högriskpopulation) saknas redovisning av resultat specifikt för patienter med symtom. Detta hänger sannolikt samman med de relativt små patientmaterial som analyserats. Studier som direkt jämför diagnostisk tillförlitlighet med MRkolografi mot alternativa radiologiska metoder (DT-kolografi, tjocktarmsröntgen) saknas. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet. Referenser- 1. Zijta, FM, Bipat, S, Stoker, J. Magnetic resonance (MR) colonography in the detection of colorectal lesions: a systematic review of prospective studies (Provisional abstract). European radiology; 2010. p. 1031-46. 2. Keeling An Fau - Morrin, MM, Morrin Mm Fau - McKenzie, C, McKenzie C Fau - Farrell, RJ, Farrell Rj Fau - Sheth, SG, Sheth Sg Fau - Ngo, L, Ngo L Fau - Bloch, BN, et al. Intravenous, contrastenhanced MR colonography using air as endoluminal contrast. Eur J Radiol. 2012; 81(1):31-8. 3. Luo My Fau - Liu, L, Liu L Fau - Yan, F-h, Yan Fh Fau - Shen, J-z, Shen Jz Fau - Yao, L-q, Yao Lq Fau - Zhou, K-r, Zhou, KR. Preliminary study on MR colonography with air enema in detection of colorectal. Chin Med J (Engl). 2010; 123(18):2527-31. 4. Sambrook A Fau - Mcateer, D, McAteer D Fau - Yule, S, Yule S Fau - Phull, P, Phull, P. MR colonography without bowel cleansing or water enema: a pilot study. Br J Radiol. 2012; 85(1015):921-4. Rad: K011 Tillstånd: Polyp, hyperplastisk, i distala tjock- eller ändtarm Åtgärd: Kartläggning av tjock- och ändtarm med koloskopi för att diagnostisera proximal kolonneoplasi Rekommendation Motivering till rekommendation Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en liten påverkan på livskvalitet och ingen påverkan på livslängd. Betydelsen av att 10
diagnostisera proximala neoplasier är att förebygga död i tjocktarmscancer. Risken för detta är dock begränsad i denna grupp av patienter. Vilken effekt har åtgärden? Slutsatser Hos personer med fynd av hyperplastisk polyp i distala tjock- och ändtarmen ger kartläggning med koloskopi för att diagnostisera proximal kolonneoplasi en lätt ökad risk för att finna proximala neoplasier, jämfört med normalt distalt fynd, odds ratio (OR) cirka 1,8 (intervall 1,3 2,5) i de båda metaanalyserna (mycket låg evidensstyrka) ingen ökad risk för att finna proximala avancerade neoplasier, jämfört med normalt distalt fynd, OR cirka 1,2 (intervall 0,80 2,0) i de båda metaanalyserna (mycket låg evidensstyrka). Den relativa risken för proximal neoplasi är cirka hälften vid fynd av hyperplastisk polyp jämfört med fynd av distalt adenom. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Koloskopi med borttagande av polyper har en låg frekvens av blödningsoch perforationskomplikationer. Vilka studier ingår i granskningen? I granskningen ingår 32 prospektiva och retrospektiva observationsstudier beskrivande polypfynd vid koloskopier [1-4]. De distala polyperna är antingen neoplastiska (det vill säga adenom) eller hyperplastiska (sågtandade polyper). I granskade studier har hänsyn tagits till små hyperplastiska polyper (en eller flera) i distala tjock- och ändtarmen. Övriga sågtandade polyper är inte medtagna. Selektionen av patienter varierar i studierna och en betydande exkludering är vanlig. En viktig faktor är om enbart asymtomatiska individer är med eller om även symtombärande individer är medtagna. I de flesta studier är bara asymtomatiska individer medtagna, med en åldersfördelning 50 75 år, median kring 60 år. Screeningspatienter med hereditär belastning har ibland medtagits eller är inte separat redovisade. Könsfördelningen har i allmänhet en övervikt av män och i ett fåtal fall är männen helt dominerande (distala neoplasier är vanligare hos män än hos kvinnor). Räckvidden för sigmoideoskopin skattades till rekto-sigmoideum eller descendens, det vill säga cirka 50 cm upp i tarmen, men det framgår inte alltid hur stor del av descendens som skoperades. Resultaten från inkluderade studier redovisas som andelen personer med proximala neoplasier och som odds ratio (riskkvot) mellan risken att finna en avancerad neoplasi proximalt vid hyperplastisk polyp i distala tjock- och ändtarmen mot om inga polyper identifierades distalt. Motsvarande odds 11
ratio vid tubulära adenom i distala tjock- och ändtarmen rapporteras som jämförelse. Studierna har sammanfattats i en metaanalys av Lin med flera, publicerad 2005 [2] (21 studier, varav 12 positiva) och en av Dodou med flera, publicerad 2012 [1] (9 studier med hyperplastisk polyp, 32 studier med polyper eller adenom och ytterligare 8 studier för att bedöma sannolikheten för att en proximal neoplasi inte har någon patologi distalt). I granskningen fanns ytterligare 2 studier av Binda med flera från 2007 och av Collins med flera 2010 utan ökad risk [3, 4]. Saknas någon information i studierna? Litteraturen är svårbedömd eftersom de studier som hittills genomförts har haft olika design. De två metaanalyserna täcker delvis olika tidsperioder och når något olika resultat. Den största och den senast gjorda konkluderar att hyperplastisk polyp i ändtarmen eller distala tjocktarmen predikterar för förekomst av proximal neoplasi. Båda metaanalyserna finner dock inget samband mellan hyperplastisk polyp i ändtarmen eller distala tjocktarmen och avancerad neoplasi i proximala tjocktarmen. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet. Referenser 1. Dodou, D, de Winter, JC. The relationship between distal and proximal colonic neoplasia: a meta-analysis. J Gen Intern Med. 2012; 27(3):361-70. 2. Lin, OS, Gerson, LB, Soon, MS, Schembre, DB, Kozarek, RA. Risk of proximal colon neoplasia with distal hyperplastic polyps: a metaanalysis. Arch Intern Med. 2005; 165(4):382-90. 3. Binda, V, Pereira-Lima, J, Nunes, CA, Falkemberg, LT, Azambuja, DB, Cruz, JV. Is there a role for sigmoidoscopy in symptomatic patients? Analysis of a study correlating distal and proximal colonic neoplasias detected by colonoscopy in a symptomatic population. Arq Gastroenterol. 2007; 44(1):2-7. 4. Collins, BD. Risk of proximal colonic neoplasms in asymptomatic adults older than 50 years found to have distal hyperplastic polyps on routine colorectal cancer screening. Perm J. 2010; 14(2):11-6. 12
Rad: K014 Tillstånd: Adenom i ändtarmen, 1 cm eller större Åtgärd: Kartläggning av tjock- och ändtarm med koloskopi Rekommendation Motivering till rekommendation Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning. Kommentar: Ändrar handläggningen hos var tredje patient. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd. Syftet med att diagnostisera proximala neoplasier är att förebygga död i tjocktarmscancer, vilket har mycket stor svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Slutsatser Hos personer med fynd av adenom i ändtarmen, 1 cm eller större, visar tjock- och ändtarmskartläggning med koloskopi en absolut risk på 1,9 14,5 procent för proximalt avancerad neoplasi utan distal polyp (måttlig evidensstyrka) en absolut risk på 14,8 32,8 procent för proximal neoplasi utan distal polyp (måttlig evidensstyrka). Den absoluta risken av att finna proximalt avancerad neoplasi utan distal polyp var 1,9 procent, vid icke-avancerat adenom (diminutivt) 5,2 procent, vid adenom 8,3 procent och vid avancerat adenom 14,5 procent. Dessa data baseras på 11 17 studier. Den absoluta risken av att finna proximal neoplasi utan distal polyp var 14,8 procent, vid icke-avancerat adenom (diminutivt) 27,2 procent, vid adenom 28,1 procent och vid avancerat adenom 32,8 procent. Dessa data baseras på 11 17 studier. Sextioen procent av proximala neoplasier och 58 procent av proximalt avancerade neoplasier uppvisade inga distala polyper och är därför inte möjliga att prediktera vid en sigmoideoskopi (32 respektive 19 studier). Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Koloskopi med borttagande av polyper har en låg frekvens av blödningsoch perforationskomplikationer. 13
Vilka studier ingår i granskningen? De studier som belyser vilka polyper i distala tjock- och ändtarmen som indikerar att det kan föreligga ökad risk för neoplastisk förekomst i proximala tjocktarmen är av två slag. Det är dels studier där en flexibel sigmoideoskopi diagnostiserat en eller flera polyper som senare kompletterats med en koloskopi, antingen enbart de med adenom vid flexibel sigmoideoskopi eller alla oavsett fynd distalt, dels studier där en koloskopi är gjord primärt med en arbiträrt definierad rektum sigmoideum (rektum sigmoideumdescendens) motsvarande räckvidden för flexibel sigmoideoskopi. Hälften av studierna är retrospektiva där man analyserat data i ett lokalt register och hälften är prospektiva studier med protokoll. Det är olikheter i hur polypfynden klassificerats, men i stort sett delar samtliga studier upp polyperna i adenom, cancer och övriga polyper. Adenomen delas vanligen upp efter storlek: diminutiva mindre än 5 mm, små 5 9 mm samt 10 mm och större. De diminutiva är inte alltid separat redovisade. Histologiskt delas adenomen upp i tubulära, tubulovillösa och villösa. Dessutom noteras svår dysplasi och om invasiv cancer föreligger. De övriga polyperna uppdelas mycket heterogent, men vanligen redovisas hyperplastiska polyper separat. Avancerat adenom har bedömts som adenom 10 mm eller större, tubulovillöst villöst, 3 eller fler adenom eller svår dysplasi. Avancerad neoplasi utgör antingen ett avancerat adenom eller en cancer. Selektionen av individerna varierar i studierna men en betydande exkludering är vanlig. Viktigt är om individen är symtomatisk eller symtombärande, till exempel har blödningar, anemi eller smärta. Medelåldern i studierna varierar 52 71 år. Screeningspatienter med hereditär belastning har ibland medtagits, men ofta är detta inte redovisat. Könsfördelningen visar en överrepresentation av män, vilket är naturligt med hänsyn till den högre förekomsten av adenom och cancer i ändtarmen hos män. Data i studierna anges som andelar i procent och där huvudjämförelsen är fynd i proximala tjocktarmen mellan olika typer av adenom i ändtarmen distala tjocktarmen eller avsaknad av adenom. Alla fynd i proximala tjocktarmen klassificeras som neoplasier eller enbart avancerade neoplasier. Proximalt avancerade adenom (neoplasier) har störst risk för utveckling mot malignitet. Den relativa risken för proximal neoplasi eller avancerad proximal neoplasi presenteras som odds ratio mellan adenomfynd i ändtarmen distala tjocktarmen och avsaknad av adenom på denna plats. Den absoluta risken är viktig för bedömning av vad en skopiinsats kan resultera i för att förebygga uppkomst av cancer i proximala tjocktarmen och död i tjocktarmscancer. Genomgången av studier före 2001 sammanfattas i en systematisk översikt och metaanalys av Lewis med flera (2003) [1]. I denna studie ingår 13 publicerade studier mellan 1990 och 2000. Fyra studier är flexibel sigmoideoskopi med senare koloskopi medan de andra 9 är koloskopi primärt. Odds ratio mellan något adenom (alla klasser) i distala tjock- och ändtarmen och proximal neoplasi är 2,7 och för proximal avancerad neoplasi 2,8 (3 studier). Underlag saknas för att beräkna samma kvoter om ett avancerat adenom förelegat i ändtarmen distala tjocktarmen. 14
En metaanalys av Dodou med flera, publicerad 2012 [2], omfattar totalt 40 studier från 1987 fram till 2009. Trettiotvå studier utgör underlag för klassifikation av distala polyper och association till proximala neoplasier. Inkluderade studier var oselekterade, vilket gav möjlighet till analys av urvalsfaktorer både av studiepopulationen och av studiemetodiken. Om det är en retrospektiv eller prospektiv studie har mindre betydelse. Proximalt avancerad neoplasi predikterades av distala adenom bättre hos asymtomatiska individer, i yngre åldrar och i grupper med låg prevalens av proximalt avancerad neoplasi. Baserat på resultaten i metaanalysen ovan krävs det 7 koloskopier för att upptäcka en proximal avancerad neoplasi hos personer med avancerat distalt adenom jämfört med 12 om individer med alla adenom undersöks. Om man antar en population med 70 procent utan distala fynd, 25 procent med icke avancerade adenom och 5 procent med avancerade adenom skulle 26 koloskopier behövas för att upptäcka en proximalt avancerad neoplasi. Betydelsefullt är hur avlägsnande av proximala adenom förändrar incidensen av proximala cancertumörer. Från UK Flexible Sigmoidoscopy Trial [3] kan man utläsa att reduktionen av proximal tjocktarmscancer var obefintlig när man borttagit 386 adenom varav 107 proximalt avancerade neoplasier vid 2 051 koloskopier i en population på 40 674 personer med 11 års uppföljning. I NORCAP-studien [4] med 6 8 års uppföljning rapporteras inte data för incidensminskning av proximala cancertumörer. Saknas någon information i studierna? Eventuell påverkan på överlevnaden saknas i studierna. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet. Referenser 1. Lewis, JD, Ng, K, Hung, KE, Bilker, WB, Berlin, JA, Brensinger, C, et al. Detection of proximal adenomatous polyps with screening sigmoidoscopy: a systematic review and meta-analysis of screening colonoscopy. Arch Intern Med. 2003; 163(4):413-20. 2. Dodou, D, de Winter, JC. The relationship between distal and proximal colonic neoplasia: a meta-analysis. J Gen Intern Med. 2012; 27(3):361-70. 3. Atkin, WS, Edwards, R, Kralj-Hans, I, Wooldrage, K, Hart, AR, Northover, JM, et al. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2010; 375(9726):1624-33. 4. Hoff, G, Grotmol, T, Skovlund, E, Bretthauer, M, Norwegian Colorectal Cancer Prevention Study, G. Risk of colorectal cancer seven years after flexible sigmoidoscopy screening: randomised controlled trial. BMJ (Clinical Research Ed). 2009;Sect. b1846. 15
Rad: K015 Tillstånd: Adenom i ändtarmen, mindre än 1 cm Åtgärd: Kartläggning av tjock- och ändtarm med koloskopi Rekommendation Motivering till rekommendation Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning. Kommentar: Åtgärden har jämförts med tillstånd med större polyper (K014). Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd. Vilken effekt har åtgärden? Slutsatser Den absoluta risken av proximalt avancerad neoplasi utan distal polyp var 1,9 procent, vid icke-avancerat adenom (diminutivt) 5,2 procent, vid adenom 8,3 procent och vid avancerat adenom 14,5 procent. Dessa data baseras på mellan 11 17 studier (måttlig evidensstyrka). Den absoluta risken av proximal neoplasi utan distal polyp var 14,8 procent, vid icke-avancerat adenom (diminutivt) 27,2 procent, vid adenom 28,1 procent och vid avancerat adenom 32,8 procent. Dessa data baseras på mellan 11 17 studier (måttlig evidensstyrka). Sextioen procent av proximala neoplasier och 58 procent av proximalt avancerade neoplasier uppvisade inga distala polyper och är därför inte möjliga att prediktera vid en sigmoideoskopi (32 respektive 19 studier). Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Koloskopi med borttagande av polyper har en låg frekvens av blödningsoch perforationskomplikationer. Vilka studier ingår i granskningen? De studier som belyser vilka polyper i distala tjock- eller ändtarmen som indikerar att det kan föreligga ökad risk för neoplastisk förekomst i proxi- 16
mala tjocktarmen är av två slag. Dels studier där en flexibel sigmoideoskopi (FS) diagnostiserat en eller flera polyper som senare kompletterats med en koloskopi (KS), antingen enbart de med adenom vid FS eller alla oavsett fynd distalt, dels studier där en KS är gjord primärt med en arbiträrt definierad rektum-sigmoideum (rektum sigmoideum-descendens) motsvarande räckvidden för FS. Hälften av studierna är retrospektiva där man analyserat data i ett lokalt register och hälften är prospektiva studier med protokoll. Det är olikheter i hur polypfynden klassificerats, men i stort sett delar samtliga studier upp polyperna i adenom, cancer och övriga polyper. Adenomen delas vanligen upp efter storlek diminutiva mindre än 5 mm, små 5 9 mm och 10 mm och större. De diminutiva är inte alltid separat redovisade. Histologiskt delas adenomen upp i tubulära, tubulovillösa och villösa. Dessutom noteras svår dysplasi och om invasiv cancer föreligger. De övriga polyperna uppdelas mycket heterogent, men vanligen redovisas hyperplastiska polyper separat. Avancerat adenom har bedömts som adenom 10 mm eller större, tubulovillöst villöst, 3 eller fler adenom eller svår dysplasi. Avancerad neoplasi utgör antingen ett avancerat adenom eller en cancer. Selektionen av individerna varierar i studierna, men en betydande exkludering är vanlig. Viktigt är om individen är asymtomatisk eller symtombärande, till exempel har blödningar, anemi eller smärta. Medelåldern i studierna varierar från 52 71 år. Screeningspatienter med hereditär belastning har ibland medtagits, men ofta är detta inte redovisat. Könsfördelningen visar en övervikt av män, vilket är naturligt med hänsyn till den högre förekomsten av adenom och cancer i vänster tjock eller ändtarm hos män. Data i studierna anges som andelar i procent, och där huvudjämförelsen är fynd i proximala tjocktarmen mellan olika typer av adenom i ändtarmen distala tjocktarmen eller avsaknad av adenom. Fynden i proximala tjocktarmen klassificeras som alla neoplasier eller enbart avancerade neoplasier. Proximalt avancerade adenom (neoplasier) har störst risk för utveckling mot malignitet. Den relativa risken för proximal neoplasi eller avancerad proximal neoplasi presenteras som odds ratio mellan adenomfynd i ändtarmen distala tjocktarmen och avsaknad av adenom på denna plats. Den absoluta risken är viktig för bedömning av vad en skopiinsats kan resultera i för att förebygga uppkomst av cancer i proximala tjocktarmen och död i tjocktarmscancer. Genomgången av studier före 2001 sammanfattas i en systematisk översikt och metaanalys av Lewis med flera publicerad 2003 [1]. I denna studie ingår 13 publicerade studier mellan 1990 och 2000. Fyra studier är FS med senare KS medan de andra 9 är KS primärt. Odds ratio mellan något adenom (alla klasser) i ändtarmen-distala tjocktarmen och proximal neoplasi är 2,7 och för proximal avancerad neoplasi 2,8 (3 studier). Underlag saknas för att beräkna samma kvoter om ett avancerat adenom förelegat i ändtarmen och distala tjocktarmen [1]. En metaanalys av Dodou med flera publicerad 2012 [2] omfattar totalt 40 studier från 1987 fram till 2009. Trettiotvå studier utgör underlag för klassifikation av distala polyper och association till proximala neoplasier. Inkluderade studier var oselekterade vilket gav möjlighet till analys av urvalsfaktorer både av studiepopulationen och av studiemetodiken. Om det är en ret- 17
rospektiv eller prospektiv studie har mindre betydelse. Proximalt avancerad neoplasi predikterades av distala adenom bättre hos symtomfria individer, i yngre åldrar och i grupper med låg prevalens av proximalt avancerad neoplasi. Baserat på resultaten i metaanalysen ovan [2] krävs det 7 koloskopier (KS) för att upptäcka en proximal avancerad neoplasi hos personer med avancerat distalt adenom jämfört med 12 om individer med alla adenom undersöks. Om man antar en population med 70 procent utan distala fynd, 25 procent med icke avancerade adenom och 5 procent med avancerade adenom skulle 26 KS behövas för att upptäcka en proximalt avancerad neoplasi. Betydelsefullt är hur avlägsnande av proximala adenom förändrar incidensen av proximala cancertumörer. Från UK Flexible Sigmoidoscopy Trial [3] kan man utläsa att reduktionen av proximal tjocktarmscancer var obefintlig när man borttagit 386 adenom varav 107 proximalt avancerade neoplasier vid 2 051 koloskopier i en population på 40 674 personer med 11 års uppföljning. I NORCAP-studien [4] med 6 8 års uppföljning rapporteras inte data för incidensminskning av proximala cancertumörer. Saknas någon information i studierna? Eventuell påverkan på överlevnaden saknas i studierna. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet. Referenser 1. Lewis, JD, Ng, K, Hung, KE, Bilker, WB, Berlin, JA, Brensinger, C, et al. Detection of proximal adenomatous polyps with screening sigmoidoscopy: a systematic review and meta-analysis of screening colonoscopy. Arch Intern Med. 2003; 163(4):413-20. 2. Dodou, D, de Winter, JC. The relationship between distal and proximal colonic neoplasia: a meta-analysis. J Gen Intern Med. 2012; 27(3):361-70. 3. Atkin, WS, Edwards, R, Kralj-Hans, I, Wooldrage, K, Hart, AR, Northover, JM, et al. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2010; 375(9726):1624-33. 4. Hoff, G, Grotmol, T, Skovlund, E, Bretthauer, M, Norwegian Colorectal Cancer Prevention Study, G. Risk of colorectal cancer seven years after flexible sigmoidoscopy screening: randomised controlled trial. BMJ (Clinical Research Ed). 2009;Sect. b1846. 18
Rad: K018 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, nydiagnostiserad Åtgärd: Preoperativ kartläggning med tumörmarkören Carcinoembryonalt antigen (CEA) Rekommendation Motivering till rekommendation Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd. Carcinoembryonalt antigen (CEA) med svar oftast samma dag. Postoperativt när tumörstadium är känt kan det preoperativa CEA-värdet ha prognostisk information utöver den som ges av tumörstadiet och andra patologisk anatomiska faktorer. Cirka 60 procent överlever sin cancersjukdom, och det är av stor klinisk vikt att kunna prognostisera vilka personer som har stor risk att ha spridd sjukdom och vilka som inte har det. Vilken effekt har åtgärden? Slutsatser Vid nydiagnostiserad tjock- eller ändtarmscancer har preoperativ mätning av serum-cea prognostisk betydelse (måttlig evidensstyrka). Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma det kliniska värdet av att mäta CEA preoperativt i tillägg till att utföra andra metoder för att utvärdera fjärrspridning, exempelvis olika radiologiska metoder, och för att postoperativt kunna bedöma prognostiska faktorer på patologisk anatomisk diagnos (PAD). Riskskattningarna skiljer sig mycket mellan olika studier, men i den största studien, som inkluderar 9 083 patienter, har högt preoperativt CEA prognostiskt värde hazard ratio (HR) 1,60 i alla stadier, men inom stadium II och III var HR 3,28 respektive 2,04 [1]. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Mätning av tumörmarkörer i serum innebär ingen eller väldigt liten risk för biverkningar. 19
Vilka studier ingår i granskningen? Det saknas randomiserade kontrollerade studier, systematiska översikter eller metaanalyser avseende det prognostiska värdet av CEA vid preoperativ kartläggning av tjock- eller ändtarmscancer. Däremot finns en stor mängd studier av mycket varierande storlek och kvalitet som både prospektivt och retrospektivt [2-16] bedömt om CEA-värdet är prognostiskt. I granskningen ingår en stor retrospektiv studie [1] innehållande 9 083 patienter, och patienterna är väsentligen handlagda efter moderna riktlinjer. Här har liksom i majoriteten andra studier högt preoperativt CEA prognostiskt värde (se nedan). För att bedöma det preoperativa CEA-värdets betydelse postoperativt för prognos och styrande av uppföljning och tilläggsbehandlingar saknas också randomiserade kontrollerade studier eller systematiska översikter. Saknas någon information i studierna? Flertalet studier är genomförda längre tillbaka i tiden då handläggningen av personer med tjock- eller ändtarmscancer delvis var annorlunda jämfört med dagens handläggning. Detta medför att överförbarheten är låg. Cut-off värde för CEA framgår inte alltid, och cut-off-värdena varierar mellan studierna. Ofta redovisas inte relativa risker i överlevnadsanalyser. Dessutom saknas ibland multivariata analyser. Hälsoekonomisk bedömning Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet Referenser 1. Thirunavukarasu, P, Sukumar, S, Sathaiah, M, Mahan, M, Pragatheeshwar, KD, Pingpank, JF, et al. C-stage in colon cancer: implications of carcinoembryonic antigen biomarker in staging, prognosis, and management. J Natl Cancer Inst. 2011; 103(8):689-97. 2. Carpelan-Holmstrom, M, Haglund, C, Lundin, J, Jarvinen, H, Roberts, P. Pre-operative serum levels of CA 242 and CEA predict outcome in colorectal cancer. Eur J Cancer. 1996; 32A(7):1156-61. 3. Carriquiry, LA, Pineyro, A. Should carcinoembryonic antigen be used in the management of patients with colorectal cancer? Dis Colon Rectum. 1999; 42(7):921-9. 4. Chen, CC, Yang, SH, Lin, JK, Lin, TC, Chen, WS, Jiang, JK, et al. Is it reasonable to add preoperative serum level of CEA and CA19-9 to staging for colorectal cancer? J Surg Res. 2005; 124(2):169-74. 5. Harrison, LE, Guillem, JG, Paty, P, Cohen, AM. Preoperative carcinoembryonic antigen predicts outcomes in node-negative colon cancer patients: a multivariate analysis of 572 patients. J Am Coll Surg. 1997; 185(1):55-9. 20