Ingen ytterligare utredning eller terapi Laparoskopi Hysteroskopi HSS HSG Infertilitetsutredning Par 1 års infertilitet Primär infertilitetsutredning Sammanfattning av utredning Habituell abort Manlig faktor Primär IVF Dålig prognos Hormonell faktor Endometrios Tubarfaktor Oförklarad infertilitet Uterusfaktor AID Urolog IVF/ICSI Terapi svikt/ efter förbehandling Regler OHSS Framtid/ utveckling
Förord Denna skrift har tillkommit för att ge ett gemensamt underlag till alla som arbetar med infertilitet inom Västra Götalandsregionen. Intentionen är att utredning och behandling av infertilitet ska ske på ett likartad sätt, oberoende av var patienterna söker vård. Skriften är resultatet av ett samarbete mellan företrädare för regionens samtliga sjukhus samt två representanter från Halland som är en av regionens externa samarbetspartners. Ofrivillig Barnlöshet - Riktlinjer för Utredning och Behandling innehåller en översiktlig del med flödesschema och vad en rutinutredning bör innehålla. Dessutom finns det enskilda kapitel som tar upp varje infertilitetsfaktor separat, ger en fyllig bakgrund med referenslista samt en komprimerad faktaruta som är lätt att slå upp i det dagliga arbetet. In vitro fertilisering (IVF) som är den enskilt största behandlingsformen avhandlas i ett eget kapitel där man kan läsa om aktuella krav och regler inför remittering till SU/Sahlgrenska samt råd och anvisningar inför handhavandet av eventuella komplikationer som ofta handläggs på hemorten. Bergman, Per, född i Göteborg 1914, överläkare i obstetrik och gynekologi, klinikchef och innehavare av den s k barnmorskeprofessuren vid först Kvinnokliniken II från 1957, sedermera Kvinnokliniken Östra Sjukhuset i Göteborg. Pionjär inom donatorinsemination i Sverige. Pensionerades 1980. Dessutom konstnär, ofta med motiv från gameter och fortplantningsorgan, såsom omslagsbilden, vilken vi har fått tillstånd att använda för denna västsvenska publikation. En tryckt skrift är inte aktuell så lång tid med tanke på den snabba medicinska utvecklingen samt den föränderliga politiska arenan som ytterst styr vår verksamhet. Vi planerar därför att även publicera Ofrivillig Barnlöshet - Riktlinjer för Utredning och Behandling på webben, i första hand på Sahlgrenska Reproduktionsmedicins externa hemsida, (http://www. sahlgrenska.se/ reproduktionsmedicin) med länkar till och från bl a regionens hemsida (http://www.vgregion. se) samt att försöka hålla den uppdaterad. Vi vill tacka sekreterarna Annica Axmin och Pernilla Käll på Kvinnosjukvården i Skövde för ett utomordentligt redigeringsarbete. Vi hoppas härmed att alla som arbetar med infertilitet i någon aspekt kommer att ha glädje och praktisk nytta av denna skrift. Göteborg november 2002 Annika Strandell Reproduktionsmedicin SU/Sahlgrenska sammankallande i gruppen som har bestått av: Lars Nilsson Reproduktionsmedicin SU/Sahlgrenska Lars Hogström KK, Kärnsjukhuset Skövde Olle Johansson KK, Borås Jan Sogn KK, NU-sjukvården Claes Axén KK, Varberg Torbjörn Hillensjö Fertilitetscentrum, Carlanderska sjukhemmet Fredrik Petersson KK, Halmstad Rekvirera fler exemplar via: annette.nattland@vgregion.se
Innehållsförteckning Primär infertilitetsutredning 4 Utredning av ofrivillig barnlöshet 5 Uterus & infertilitet 8 Tubarfaktorn 13 Ovariella och hormonella störningar som orsak till infertilitet 23 Manlig faktor 29 Oförklarad infertilitet 36 Endometrios 40 Habituell abort 45 Provrörsbefruktning (IVF) 52 Regler och krav för IVF-behandling 56 Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) 60 Infertilitet och assisterad befruktning: framtida utveckling och behov 64
Ingen ytterligare utredning eller terapi Laparoskopi Hysteroskopi HSS HSG Infertilitetsutredning Par > 1 års infertilitet Primär infertilitetsutredning Sammanfattning av utredning Habituell abort Manlig faktor Primär IVF Dålig prognos Hormonell faktor Endometrios Tubarfaktor Oförklarad infertilitet Uterusfaktor AID Urolog IVF/ICSI Terapi svikt/ efter förbehandling Regler OHSS Framtid/ utveckling
Primär infertilitetsutredning Nedanstående bör ingå i utredningen men denna kan utformas lokalt beroende på personal och laboratorieresurser. I västsvenska regionen är det vanligast att paren genomgående kommer på läkarbesök. Vid en enhet används en modell där barnmorska ser paret vid första besök och läkare vid ett andra besök. En annan modell kan vara att rutinprovtagning sker först utan besök vare sig hos läkare eller barnmorska och att samtliga provsvar finns tillhanda vid det första läkarbesöket. Nytillkomna krav inför assisterad befruktning är provtagning avseende HTLV I/II och syfilis-serologi. Inför eller vid 1:a besök BMI HIV HTLV I + II Syfilis-serologi Hepatit B + C Rubella Klamydia-serologi Progesteron - lutealfas TSH, T4 Cervixcytologi historik FSH ev LH Prolaktin (vid oligomenorré) Gynekologisk undersökning vid 1:a eller 2:a besöket. Paret Anamnes, ev via insänt anamnesformulär Information - anatomi/fysiologi - relation/sexualitet - kurator - adoption - rökning! Läkarbesök Spermaprov/remiss HIV HTLV I + II Syfilis-serologi Hepatit B + C Gynstatus - odling klamydia - weat smear v b - cytologprov v b Transvaginalt ultraljud - uterus - kavitet - ovarier - ev HSS - ev sactosalpinx Ställningstagande till Kompletterande diagnostik angående: - uterusfaktor - tubarfaktor - ovarial/hormonell faktor - manlig faktor - habituell abort Prognos Terapi Expektans Ingen ytterligare utredning eller terapi Ev klinisk undersökning 4
Utredning av ofrivillig barnlöshet Huvudansvarig författare Fredrik Petersson Ofrivillig barnlöshet är att jämställa med ett sjukdomstillstånd. Det är det infertila paret som ska utredas. I vår population har medelåldern för önskan av första graviditet ökat de senaste åren. Panoramat av fynd hos de infertila paren har också förändrats avsevärt med tiden. Synen på ett heterosexuellt parförhållande som grund för familjebildning börjar också ifrågasättas. Allt detta innebär med sannolikhet att det finns och uppkommer fler och fler kontroversiella frågor om vilka som ska utredas och när detta ska ske. Vilka ska utredas? Ofrivillig barnlöshet anses föreligga när >1 års regelbundet oskyddat samliv inte resulterat i en graviditet. Kvinnans fertila ålder är tämligen väl definierad, mannens inte lika väl. Någon utredning bör ej påbörjas innan kontrahenterna är 19 år, för först då har ett år förflutit efter att myndighetsålder har uppnåtts. Vad gäller kvinnan finns det ingen orsak till utredning om kvinnan är över 45 år. För kvinnor mellan 42 45 år bör utredning vara högst begränsad, i första hand i form av ett informationssamtal. Vad gäller mannen är åldern inte lika avgörande för möjligheten till graviditet men en rimlig övre gräns för männen är 10 år högre än för kvinnorna. Förutom ålder finns en del andra faktorer som kan ha betydelse för om utredning ska ske och i vilken utsträckning. En grundförutsättning är naturligtvis att båda kontrahenterna kan förväntas medverka i en utredning, vilket innebär att patienter med grava fysiska eller psykiska sjukdomar kan få avrådas från utredning. Vid medicinsk bedömning av paret inför assisterad befruktning (insemination eller IVF) gäller att testning skett för HIV, HTLV I, HTLV II, Hepatit B och C samt syfilis. En assisterad befruktning får endast utföras om det bedöms osannolikt att någon av dessa smittämnen eller sjukdom överförs till kvinnan eller barnet genom befruktningen. En assisterad befruktning får endast utföras om graviditeten eller någon annan sjukdom inte kan riskera kvinnans eller barnets liv eller hälsa. För HIV-positiva finns därför ingen orsak till ytterligare utredning för närvarande. Gravt missbruk respektive grav psykisk sjukdom, är som regel ett hinder såväl för att delta i utredning som att fullfölja en graviditet, samt att ta föräldraansvar för barnet under hela dess uppväxt. Därför bör utredning skjutas till en tidpunkt när förutsättningarna har förbättrats och hinder enligt ovan inte anses föreligga. Om sociala faktorer framkommer som kan förväntas ha betydande inverkan på parets möjligheter att ta hand om barnet, eller där man kan befara att barnet kommer att fara illa, är det viktigt att dessa misstankar kan avfärdas. Man bör vara frikostig med kuratorskontakt och kontakt med sociala myndigheter i dessa mycket speciella situationer. Man ska i första hand avvakta den ev sociala utredningen innan någon utredning eller form av infertilitetsbehandling påbörjas. Påtalas bör att när det uppstår svårare etiska frågeställningar, eller när man känner behov av att få en second opinion i etiska frågor, finns det på Östra sjukhuset en samrådsgrupp för etiska frågor. Kontaktperson är ordförande Jan Wahlström, klinisk genetik. Målet med utredningen Att skaffa ett adekvat underlag för att kunna ge paret en prognos angående deras möjlighet att få ett gemensamt biologiskt barn Att diagnostisera ev fertilitetshämmande förändringar 5
Att kunna ge ett behandlingsförslag och en realistisk prognos på vad behandlingen kan tänkas leda till Att undvika fertilitetsfrämjande behandling av par där kontraindikation föreligger p g a fysiska (t ex livshotande sjukdom), psykiska eller sociala skäl Orsak till att inleda utredning eller kompletterande utredning tidigare Hög ålder > 36 år Känd faktor hos någon av parterna Par som ej ska utredas Par som fått offentligt finansierad IVFbehandling och fått ett barn d v s är sekundärinfertila, kan ibland önska förnyad utredning och behandling med mindre effektiva metoder än IVF, för att om möjligt öka chansen något till en ny graviditet. Denna grupp har ju en gång utretts och bedömts vara bäst hjälpta med IVF och fått behandling vilket resulterat i ett barn. Att då göra en ny bedömning om det är meningsfullt att behandla på annat sätt än med IVF, kan förefalla ologiskt. I första hand bör den här gruppen hänvisas till privatfinansierad, förnyad IVFbehandling om önskan om ytterligare barn föreligger. Patient som tidigare genomgått steriliseringsoperation är inte ofrivilligt barnlös. Förhållningssättet till refertilisering varierar inom landet och någon konsensus föreligger inte för närvarande. I västra och södra sjukvårdsområdet utförs inte refertilisering i offentlig regi beroende på fattade prioriteringsbeslut. Infertila par Gammal utredning >5 6 år selektiv utredning närmast i form av second opinon Par där bara ena partnern ställer upp, kan indikera problem i relationen eller sociala problem kring paret, varför kuratorskontakt kan erbjudas men någon ytterligare utredning blir inte aktuell Ensamstående Aktuella lagstiftningen tillåter inte inseminationsbehandling eller IVFbehandling av ensamstående, varför det idag krävs ett infertilt par. En ensamstående uppfyller inte kriteriet för ofrivillig barnlöshet, varför någon medicinsk utredning inte är aktuell för närvarande Homosexuella par Aktuell lagstiftning tillåter inte inseminationsbehandlingar av homosexuella par, varför det inte heller finns rimlig orsak att utreda dessa kvinnor Alternativa åtgärder Huvuddelen av de par som söker för infertilitet och genomgår någon form av behandling får som resultat ett gemensamt barn. Det finns dock en grupp som trots behandling inte lyckas bli gravida. Ibland väljer paret efter påbörjad utredning att inte fullfölja utredningen eller avstår från vidare behandling. Alla som genomgår utredning anses inte heller lämpliga för behandling och av det skälet kommer de inte att få ett gemensamt barn. Det är viktigt att man redan tidigt under utredningen informerar om ovan angivna alternativ och försöker stötta paret i den uppkomna situationen. Paret bör kunna erbjudas möjlighet till samtal med en yrkesutövare med beteendevetenskaplig 6
kompetens. Tidigt i utredningen bör föras en diskussion angående att ett gemensamt barn inte behöver vara förutsättningen för ett fullvärdigt, gemensamt liv. Adoption kan vara ett alternativ till behandling eller när behandling inte lyckas. Paret ska informeras om att de kan få information om adoption hos socialförvaltningen i sin kommun. Information kan också ske om patientföreningen IRIS. Dokumentation Kvinnan och mannen ska ha separata journaler. Handlingar med uppgifter om båda parter ska undvikas. Faktaruta Ofrivillig barnlöshet anses föreligga när mer än 1 års regelbundet oskyddat samliv inte resulterat i en graviditet. Det är det barnlösa paret som ska utredas. Åldersgräns för kvinnor är 19 45 år. Mellan 42 45 år görs en högst begränsad utredning, i första hand informationssamtal. För mannen gäller 19 55 år. Viktigt är också att göra en bedömning av parets fysiska, psykiska och sociala möjlighet att genomföra utredning och behandling, samt att fungera i föräldrarollen. 7
Uterus & infertilitet Huvudansvarig författare Claes Axén Frågan om uterus och infertilitet är komplex och betydelsen av uteruspatologi är svårvärderad och många gånger relativ. Olika aspekter på uterus och infertilitet är systematiskt beskrivna i Guldägget (Infert ARG 1986-98). Där utvecklingen av artificiella reproduktiva tekniker ART, som exempelvis IVF, kommit att överbrygga många infertilitetsfaktorer såsom tubara, ovariella och spermiefaktorer, så bjuder uterus fortsatt på motstånd. Diagnostik Vaginalt ultraljud Denna metod ger en god bild av uterus och eventuell förekomst av myom, polyper och uterina missbildningar. Vid misstanke om intrakavitär patologi kompletteras den vaginala ultraljudsundersökningen med instillation av fysiologisk NaCl-lösning som kontrast i kaviteten HS (hydrosonografi). Det ger en information jämförbar med hysteroskopi och där undersökningen kombineras med lämplig kontrast för kontroll av tubarpassage (Echovist) får man en undersökning HSS (hydrosalpingo-sonografi), som väl mäter sig med HSG (hystero-salpingo-grafi) som varit Gold standard i utredning av uteruskavitet och tubarpassage (Crossignani et al. 2000, Strandell et al. 1999). HSS är som regel enklare för patienten än HSG och kan utföras t ex vid kontroll av preovulatorisk follikel. Hysteroskopi Hysteroskopi kan bekräfta intrakavitära avvikelser och kombineras med tekniker för hysteroskopisk kirurgi. Laparoskopi Vid utredning av uterusmissbildningar ingår laparoskopi. Myom Förekomsten av myom är åldersberoende med en incidens av 4% före och 7% efter 30-års ålder (Borgfeldt et al. 2000). Sannolikt föreligger också genetiskt inslag och det är rapporterat högre incidens för färgade jämfört med vita kvinnor i USA (Marshall et al. 1999). Betydelsen av myom för infertilitet är svårvärderad. IVFstudier har visat att intramurala och submukösa myom kan vara av betydelse, mekanismerna kan gälla såväl spermietransport och embryoimplantation som risk för missfall och prematuritet (Stovall et al. 1998, Ramsey et al. 1998, Eldar-Geva et al. 1998). Behandling myom Hysteroskopisk resektion Vid submukösa eller intrakavitära myom rekommenderas primär hysteroskopisk resektion. Dock saknas randomiserande studier. (Eldar-Geva et al. 1998, Verasteh et al. 1999). Laparotomi Vid enukleation av intramurala myom är laparotomi förstahandsval såväl vid primär infertilitet som vid anamnes för missfall och prematuritetsproblematik (Vercellini et al. 1998). Adherensbildning efter öppen kirurgi är ett känt problem. För att minska risken för denna komplikation förutsätts kirurgisk erfarenhet och att atraumatisk teknik används. Kontroll rekommenderas med laparoskopi 1 2 månader efter operation för att åtgärda eventuella postoperativa adherenser. 8
Laparoskopisk myomenukleation Denna metod har hittills inte visat bättre resultat gentemot laparotomi men kommer sannolikt att utvecklas på enstaka centra med särskild kompetens (Seracchioli et al. 2000, Miller 2000). GnRH-analogbehandling Denna metod för reduktion av myom är dokumenterad framför allt som förberedelse till kirurgisk behandling. Behandlingens omfattning har inte blivit stor eftersom det finns beskrivna operationstekniska problem efter behandlingen (Crossignani et al. 1996, Sudik et al. 1996). Rutinmässig GnRHanalogbehandling rekommenderas inte eftersom krympningen av myom är temporär och tiden med inducerad anovulation i sig inte är önskvärd. Undantag: i anslutning till IVF-behandling. Embolisering Embolisering av myom är beskrivet som en effektiv behandlingsmetod men rekommenderas inte vid fertilitetsproblematik. Prognos myom Där myom är beskrivet som enda avvikelse i infertilitetsutredning, är det i en omfattande översiktsartikel 1998 beskrivet en kumulativ graviditetsfrekvens på drygt 60% upp till fem år efter operation; efter enukleation av intramurala myom är graviditetsfrekvensen upp till 65% och efter resektion av submukösa myom upp till 70% (Vercellini et al. 1998). Dessa studier är dock okontrollerade och graviditetsfrekvensen i ett obehandlat material är inte känd och evidensgraden är därför låg. När andra infertilitetsfaktorer tillkom sjönk graviditetsfrekvensen till cirka hälften. Flertalet graviditeter tillkommer under de första två åren efter operation och återkomst av myom är beskrivet i upp mot 50% av fallen (Sudik et al. 1996). I samtal med paret måste föroch nackdelar med operation av myom belysas, liksom den eventuella nödvändigheten av IVF, dels där man kan befara risker med adhererenser efter kirurgi med nedsatt fertilitet och dels där en rimlig prövotid på kanske två år efter operation förflutit utan graviditet. Val av åtgärd och expektans får givetvis också vägas mot patientens ålder och infertilitetens duration. Det är lämpligt att tidigt i diskussionen innefatta den klinik där IVF kan bli aktuell. Frågan om förlossningssätt bör tas med i samtalet, absoluta regler finns inte och förlossning med sectio kommer sannolikt att föreslås många gånger. En rekommendation har dock varit sectio där myomexstirpation medfört kavitetsgenombrott med befarad svaghet i muskelväggen. Intrakavitära förhållanden Prevalensen för intrakavitära avvikelser varierar stort i rapporter som sannolikt representerar skilda bakgrundsförhållanden vad avser medicinsk situation, hälsotillstånd och infektionspanorama. Detta får om inte annat tjäna som en påminnelse i tider med etnisk mångfald. I en större studie från London 1998 rapporteras vid infertilitetsutredning innefattande vaginalt ultraljud kompletterat med hydrosonografi och hysteroskopi en förekomst av enbart polyper i knappt 10% av fallen (Hamilton et al. 1998). Innefattas även myom är prevalensen av intrakavitära förändringar närmare 19%. Tolkning av ultraljudsbilden kräver erfarenhet och kontroll för att utesluta tillfälliga artefakter som exempelvis rester efter menstruation. Polyper Dessa utgörs vanligen av ett stjälkat hyperproliferativt endometrium, d v s östrogenstimulerat utan gestagenpåverkan, men det kan också vara funktionellt endometrium. I en rapport från Bourn Hall-kliniken beskrevs 1999 incidensen av polyper vid planerad IVF-behandling till 1,4% (Lass et al. 1999). Diagnos ställdes med vaginalt ultraljud. I den aktuella studien erbjöds kvinnor där man fann en bild av polyp antingen IVF som planerat eller frysning 9
av embryon för återförande i en senare cykel efter det att behandling med hysteroskopi och abrasio utförts direkt efter äggaspiration. Graviditetsfrekvensen var densamma i de båda grupperna, och motsvarade den vid kliniken förekommande graviditetsfrekvensen, men missfallsfrekvensen var tre gånger högre i gruppen obehandlade kvinnor. Slutsatsen är att patologi som framkommer vid ultraljud och som bekräftas vid hysteroskopi bör avlägsnas, om möjligt med hysteroskopisk resektion. Synekier Dessa kan uppkomma efter aborter; spontana eller inducerade, operationer på uterus såsom sectio, placentalösningar, myomenukleationer, resektioner och efter infektioner som t ex tuberkulos. Endometriet Kunskapen om vilka egenskaper hos endometriet som krävs för fullgod implantation är begränsad, liksom hur dessa bäst ska mätas. Frågor som belysts är hur endometriekvalitet och graviditetsutfall påverkas av cirkulationsförhållanden vid förekomst av myom och missbildningar som septa och av hormonella förhållanden som höga östrogennivåer vid ovariell superstimulering (Federle et al. 1996, Cacciatore et al. 1997, Tinkanen et al. 1994, Stener-Victorin et al. 1996). Odling av endometrium ger nya möjligheter att studera frågor om implantation av embryon. Missbildningar De vanligaste typerna av uterusmissbildningar är uterus bicornis (39%), uterus septata (34%) och därefter i frekvenser <10% för uterus arcuatus, -didelphys, -unicornis och hypo-/aplastisk uterus. I en större medline-sökning 1998 framkom en generell frekvens av uterusmissbildningar på 0,5%. För kvinnor med dokumenterad fertilitet var frekvensen 0,15% och för kvinnor med infertilitetsproblematik 3,5% (Nahum 1998). Behandling Kirurgisk behandling kan övervägas vid missfallsproblematik. Hysteroskopisk resektion är förstahandsval vid septa i uterus. Öppen kirurgi såsom Strassmans eller Jones plastik vid bicorn uterus eller bredare septa är ovanligt idag. Prognos Samma resonemang bör tas med paret som vid behandling av myom. Sannolikt påverkas inte graviditetsfrekvensen i större utsträckning men där missfallsbenägenhet är dokumenterad är det beskrivet minskad risk för sena missfall och prematuritet framför allt efter septumresektion (Homer et al. 2000). 10
Faktaruta Betydelse av uterin patologi och anomali är relativ. Resultat av utredning och behandling är till största del baserad på empiri, de flesta studier har en låg grad av evidens och behandlingsrekommendationerna vilar på ett begränsat vetenskapligt underlag. Primär utredning av uterus är vaginalt ultraljud kompletterad med NaCl-instillation för undersökning av kaviteten hydrosonografi. Myom som påvisats som enda avvikelse i infertilitetsutredning, framför allt intramurala kavitetsengagerande och submukösa myom opereras primärt. Överväg operation av intramurala myom >5 cm. Intrakavitära polyper som påvisas vid hydrosonografi och bekräftas vid hysteroskopi avlägsnas primärt. Uterina anomalier är överrepresenterade bland kvinnor i infertilitetsutredning. Septa och uterus didelfys uppfattas inte primärt påverka fekunditeten och kirurgisk behandling övervägs endast vid missfalls- eller prematuritetsproblematik. Referenser Behandling av ofrivillig barnlöshet ( Guldägget 1), SFOG arbetsgruppen för infertilitet (Infert-ARG), rapport nr 12, 1986. Borgfeldt, C., Andolf, E. Transvaginal ultrasonografic findings in the uterus and endometrium: low prevalence of leiomyoma in a random sample of women age 25-40 years. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:202-7. Cacciatore, B., Simberg, N., Tiitinen, A., Ylikorkala, O. Evidence of interplay between plasma endothelin-1 and 17betaestradiol in regulation of uterine bloodflow and endometrial growth in infertile women. Fertil Steril 1997;67:883-8. Crossignani,P.G., Rubin, B.L. Optimal use of infertility diagnostic tests and treatments. Hum Reprod 2000;15:723-32. Crossignani, P.G., Vercellini, P.,Meschia, M., Oldani, S., et al. GnRH agonists before surgery for uterine leiomyomas. A review. J Reprod Med 1996;41:415-21. Eldar-Geva, T., Meagher, S., Healy, D.L., MacLachlan, V., et al. Effect of intramural, subserosal, and submucosal uterine fibroids on the outcome of assisted reproductive technology treatment. Fertil Steril 1998;70:687-91. Federle, L., Bianchi, S., Marchini, M., Franchi, D., et al. Ultrastructural aspects of endometrium in infertile women with septate uterus. Fertil Steril 1996;65:750-2. Hamilton, J.A., Larsson, A.J., Lower, A.M., Hasnain, S., et al. Routine use of saline hysterosonography in 500 consecutive, unselected, infertile women. Hum Reprod 1998;13:2463-73. 11
Homer, H.A., Li, T.C., Cooke, I.D. The septate uterus: a review of management and reproductive outcome. Fertil Steril 2000;73:1-14. Lass, A., Williamns, G., Abusheikha, N., Brinsden, P. The effect of endometrial polyps on outcomes of In Vitro Fertilization(IVF) cycles. J Assist Reprod Genet 1999;16:410-5. Marshall, L.M., Spiegelman, D., Barbieri, R.L., Goldman, M.B., et al. Variation in the incidence of uterine leiomyomas among premenopausal women by age and race. Obstet Gynecol 1999;90:967-73. Miller, C.E. Myomectomy. Comparison of open and laparoscopic techniques. Obstet Gynecol Clin North Am 2000;27:407-20. Nahum, G.G. Uterineanomalies. How common are they, and what is their distribution among subtypes? J Reprod Med 1998;43:877-87. Ofrivillig barnlöshet ( Guldägget 2), SFOG arbetsgruppen för (in)fertilitet (Fert-ARG), rapport nr 37, 1998. Ramsey, A.M., Sattar, M., Amin, Y., Mansour, R.T., et al. Uterine myomata and outcome of assisted reproduction. Hum. Reprod 1998;13:198-202. Seracchioli, R.,Rossi, S., Govoni, F., Rossi, E., et al. Fertility and obstetric outcome after laparoscopic myomectomy of large myomata: a randomized comparison with abdominal myomectomy. Hum Reprod 2000;15:2663-8. Stovall, D.W., Parrish, S.B., et al.(1998) Uterine leiomyomas reduce the efficacy of assisted reproduction cycles: results of a matched follow-up study. Hum Reprod 1998;13:192-7. Strandell, A., Bourne, T., Bergh, C., Granberg, S., et al. The assessment of endometrial pathology and tubal patency: a comparison between the use of ultrasonography and X-ray hysterosalpingography for the investigation of infertility patients. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:200-4. Sudik, R., Husch, K., Steller, J., Daume, E. Fertility and pregnancy outcome after myomectomy in sterility patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;65:209-14. Tinkanen, H., Kajansuu, E., Laippala, P. Vascular resistence in uterine and ovarian arteries: its association with with infertility and the prognosis of infertility. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1994;57:111-5. Verasteh, N.N., Neuwirth, R.S., Levin, B., Keltz, M.D. Pregnancy rates after hysteroscopic polypectomy and myomectomy in infertile women. ObstetGynecol 1999;94:168-71. Vercellini, P., Maddalena, S., De Giorgi, O., Aimi, G., et al. Abdominal myomectomy for infertility: a comprehensive review. Hum Reprod 1998;13:873-9. Stener-Victorin, E., Waldenström, U., Andersson, S.A., Wikland, M. Reduction of blood flow impedence in the uterine arteries of infertile women with electroacupuncture. Hum Reprod 1996;11:1314-7. 12
Tubarfaktorn Huvudansvarig författare Annika Strandell Undersökning av tubarfaktorn Inledning Tubarpatologi kan definieras som en störning av tubarfunktionen. Tuba uterina har fyra huvudfunktioner: fånga upp oocyten efter ovulation, transportera gameter, skapa den rätta mikromiljön för konception och tidig delning, samt transportera preembryo mot uterus. Vi har idag inga metoder att registrera dessa funktioner. Vi får istället lita på sekundärmått, som speglar äggupptag och transport. Vi använder avbildningsmetoder för att påvisa passage och direkta visualiseringsmetoder för att påvisa tuboperitoneala adherenser. Dessutom är kunskapen om tidigare genitala infektioner, som vi får genom anamnes och serologi, användbar när risken för tubarpatologi skall värderas. Nedan följer en presentation av tillgängliga diagnostiska metoder. Traditionellt har utredning av tubarfaktorn drivits extensivt, men detta har allt mer ifrågasatts i dagens ansträngda sjukvårdsekonomi. I kombination med att IVF-resultaten har förbättrats förs också en diskussion om hur långt utredningen skall drivas och detta gäller framför allt utredning av tubarfaktorn, där kirurgisk behandling har fått en allt mer undanskymd plats. Utredningen idag bör kunna syfta till att ge paret en prognos för chansen till spontan konception inom rimlig tid och i förekommande fall kunna erbjuda en behandling. Indirekta visualiseringsmetoder Hysterosalpingografi (HSG) HSG är den äldsta metoden för bedömning av uteruskaviteten och tubarpassagen. Den används också för bedömning av tubarmukosan inför ev rekonstruktiv tubarkirurgi och metoden ingår i flera scoringsystem för prognostisering av graviditet efter rekonstruktiv kirurgi (Boer- Meisel et al. 1986, Mage et al. 1986). Emellertid har betydelsen av värdering av tubarmukosan minskat i takt med att IVFresultaten förbättrats och tubarkirurgin minskat i omfattning. Många studier har jämfört HSG med laparoskopi som referensstandard beträffande tubarpassage. Swart et al. (1995) utförde en metaanalys av 20 studier från en 20-årsperiod. På grund av heterogena studier kunde bara tre av dem inkluderas för en sammanräkning av resultat; sensitiviteten var då 65% och specificiteten 83% för tubarocklusion. Däremot var HSG inte alls pålitligt för att påvisa adherenser. Laparoskopi är en bättre prediktor av fertilitetsutfall än HSG och ensidig tubarpatologi påvisad med HSG har en begränsad prognostisk signifikans jämfört med dubbelsidig patologi (Mol et al. 1997a). En stor, prospektiv kohortstudie visade att ocklusion påvisad med HSG endast hade en obetydligt bättre överensstämmelse med laparoskopi än slumpen (Mol et al. 1999). Omvänt är däremot chansen att påvisa tubarocklusion med laparoskopi efter en normal HSG mycket liten och i klinisk praxis kan man därför avvakta med laparoskopi i dessa fall. Selektiv salpingografi Selektiv salpingografi utförs med en specialdesignad kateter som inne i uterus riktas mot det ena tubarostiet, varvid kontrast insprutas och tubans förlopp åskådliggörs i genomlysning. Det har hävdats att metoden är bättre på att påvisa proximal ocklusion än laparoskopi med 13
blålösning (Woolcott et al. 1999). I en randomiserad studie på 273 patienter befanns 12% ha proximal ocklusion enligt laparoskopi, medan selektiv salpingografi detekterade proximal ocklusion i 4%. Metoden kan också användas till att behandla proximal ocklusion genom tubarkateterisering eller rekanalisering över ledare i genomlysning. HysteroSalpingoSonografi (HSS) I internationell litteratur förekommer framför allt beteckningen (HyCoSy) Hystero Contrast Sonography, medan vi lokalt har använt beteckningen HSS. Undersökningen inkluderar, liksom HSG, både en evaluering av uteruskaviteten, samt tubarpassage, men med skillnaden att transvaginalt ultraljud används istället för röntgen. Kaviteten evalueras efter instillation av koksaltlösning (negativ kontrast) genom en cervixkateter, medan tuborna avbildas vita av en positiv kontrastlösning. Det finns för närvarande bara en kommersiellt tillgänglig kontrastlösning (Echovist ), baserad på galaktos, men också luft har använts som en positiv kontrast. Metoden har jämförts både med HSG och laparoskopi i flera studier (Campbell et al. 1994, Degenhardt et al. 1996, Ayida et al. 1996, Hamilton et al. 1998, Strandell et al. 1999a). I en metaanalys av tre jämförbara studier evaluerades 986 patienter avseende tubarpassage (Holz et al. 1997). Fynden vid HyCoSy och laparoskopi överensstämde i 69% av patienter och 83% av tubor, medan HSG stämde överens med laparoskopi i 63% av patienter och 76% av tubor. I en randomiserad studie med 100 patienter, som genomgick både HSG och HyCoSy med laparoskopi som referensstandard ställdes frågan om HyCoSy kunde ersätta HSG vid infertilitetsutredningen (Dijkman et al. 2000). Metoderna värderades med hjälp av beräkning av likelihood ratios, som var helt jämförbara för de två metoderna när man tog hänsyn till inlärningskurvan för HyCoSy. Det var inga skillnader i smärtupplevelse eller 14 vilken metod patienten föredrog. Slutsatsen var att inga starka argument finns vare sig för att ersätta HSG eller hindra införandet av HyCoSy. En av fördelarna med HyCoSy är att undersökningen görs av gynekologen och ger ett omedelbart resultat till skillnad mot HSG som oftast utförs av röntgenologen och remitterande gynekolog får invänta ett remissvar. Luft som positiv kontrast har jämförts både med laparoskopi och Echovist i några små studier med goda resultat (Heikkinen et al. 1995, Spalding et al. 1997). Det kräver emellertid mycket träning och erfarenhet för att uppnå dessa goda resultat med enbart luft som kontrast. Vid alla passageprövningar med instillation av vätska bör antibiotikaprofylax övervägas. Alla patienter ska undersökas avseende lokal infektion och i förekommande fall behandlas. Vid fynd av hydrosalpinx är antibiotikaprofylax obligat och behovet av vätskeinstillation bör noggrant vägas mot risken för en infektion. Serologi Klamydiaantikroppar Det är välkänt att Klamydia trakomatis kan orsaka tyst salpingit med nedsatt tubarfunktion som resulterar i subfertilitet. Om man hos en patient utan anamnes på tidigare genital infektion påvisar en förhöjd serumtiter av immunoglobulin G (IgG) mot Klamydia avslöjar det att patienten haft en tidigare asymtomatisk infektion och detta stämmer väl överens med förekomst av tubarpatologi, vilket har demonstrerats i flera studier (Moore et al. 1982, Kelver et al. 1989, Dabekausen et al. 1994, Eggert-Krause et al. 1997). En metaanalys från 1997 (Mol et al. 1997b) sammanfattade 23 olika studier i vilka fyra olika metoder för att påvisa klamydiaantikroppar användes. Immunofluorescensmetoder och ELISA var överlägsna immunoperoxidas. Testets förmåga att diskriminera mellan tubarpatologi eller
ej var helt likvärdig med HSG s diskriminativa kapacitet, men hur väl testet fungerade varierade signifikant med hur tubarpatologi definierades. Land et al. (1998) visade också i en prospektiv kohortstudie hur betydelsefull definitionen av tubarpatologi är. Om definitionen ändrades från ospecificerad tuboperitoneal patologi till extensiva adherenser och/eller bilateral distal ocklusion förbättrades testvariablerna positiv och negativ likelihood ratio (LR+ och LR-) och kappa (speglar överensstämmelse mellan två metoder) signifikant. Titernivå är också av stor betydelse när man värderar klamydiaantikroppar. En gräns på 16 (d v s spädning 1/16) är optimal statistiskt, men kliniskt är en nivå på 32 eller 64 att föredra. En högre titernivå (t ex 1/32 eller 1/64), som gräns för positivitet medför en förbättrad specificitet och LR+ på bekostnad av sensitivitet och LR-. Det ideala testet bör därför ha olika titernivåer för positivitet beroende på hur tubarpatologi definieras och om testets syfte är att fungera som ett screeningtest eller vara avgörande för behandling. Klamydiaantikroppar är ett enkelt, icke invasivt och billigt test för att screena risken för tubarskador och det rekommenderas ofta som del i infertilitetsutredningen med avsikt att selektera patienter till laparoskopi. De uppenbara nackdelarna med testet är att det inte reagerar för andra infektioner än klamydia, samt att det inte ger någon information om typen av tubarskada. Direkta visualiseringsmetoder Laparoskopi Laparoskopi anses vara referensstandard vid evaluering av tubarpatologi. Det är den bästa metoden för att påvisa tuboperitoneal patologi men har begränsningar avseende värdering av proximal tubarocklusion och tubara intraluminara adherenser. HSG eller HSS är bättre metoder för värdering av proximala hinder medan laparoskopi är överlägset för värdering av den distala 15 delen av tuban. Vid bedömning av mukosan kan bara den distala delen av den ampullära tuban och dess mukosaveck inspekteras när ett traditionellt 10 mm skop används. Emellertid visade Dubuisson et al. (1994) att det räckte med enbart laparoskopisk inspektion av mukosastatus. Då detta jämfördes befanns laparoskopisk inspektion ha lika god prognostisk förmåga för intrauterin graviditet som ett mer komplicerat scoringsystem. Infertilitetsutredning av idag är mer prognos- än diagnosorienterad. Enklare metoder som HSS och/eller klamydiaserologi kan användas för att selektera patienter till en diagnostisk laparoskopi, vilken bör kunna konverteras till ett operativt ingrepp. Om inte laparoskopi ingår som en rutinundersökning i utredningen måste behovet av laparoskopi bedömas för den enskilda patienten och otvivelaktigt kommer en del patologi att missas bland dem som inte genomgår undersökningen. Fördelarna med att inkludera laparoskopi i utredningen är att prognosbedömningen blir säkrare och det ges möjlighet till kirurgisk intervention vid ingreppet. Det är emellertid en höginvasiv teknik med risk för visserligen sällsynta, men mycket svåra komplikationer. Laparoskopisk fertilitetskirurgi kräver en hög kompetens, dels för bedömningen av prognos och ställningstagande till kirurgi, dels för själva operationen. För att kunna bedriva kostnadseffektiv utredning och behandling där laparoskopi ingår bör därför även diagnostiska laparoskopier utföras av doktorer med hög kompetens inom området. Det finns ingen indikation för laparoskopi då det föreligger en manlig faktor som med säkerhet föranleder behandling med IVF/ICSI. Andra tillstånd då laparoskopi inte bör ingå i utredningen är vid kända svåra adherenstillstånd, specialtillstånd av detta är inflammatorisk tarmsjukdom som Mb Crohn och ulcerös kolit. Vid obesitas och hög ålder hos kvinnan (>36 år) bör laparoskopi inte göras rutinmässigt utan endast på tilläggsindikation.
Salpingoskopi Salpingoskopi kan användas i samband med laparoskopi genom att introducera ett 5 mm skop genom en sidotroakar in i den ampullära delen av tuban för inspektion av tubarmukosan. Metoden används för att diskriminera mellan fall av distal tubarpatologi för att prognostisera graviditet inför eventuell rekonstruktiv tubarkirurgi (Marana et al. 1999). I klinisk praxis är det sällan som metoden kommer till praktisk användning. Falloposkopi Falloposkopi är en transvaginal mikroendoskopisk teknik som använder en linjär, everterande kateter för att visualisera hela tubans insida (Kerin et al. 1990). Metoden kan utföras i lokalanestesi, men i en majoritet av de fall som är publicerade har man använt generell anestesi. Metoden används för närvarande inte alls inom regionen. Mikrolaparoskopi Diagnostisk och operativ mikrolaparoskopi har utvecklats som ett resultat av tekniska framsteg som har tillåtit en minskning av troakarernas diameter. Metoden är likartad den vid vanlig abdominell laparoskopi men med mindre instrument och lägre insufflationstryck. Mikrolaparoskopi kan utföras i lokalanestesi kombinerad med intravenös sedering och man har därför hävdat att ingreppet kan göras polikliniskt till väsentligt lägre kostnader. Man har i generell anestesi också gjort mindre ingrepp såsom sterilisering, tubar embryotransfer samt diatermi av endometrios. I Västra Götalandsregionen har metoden varit under utveckling, men används inte i någon större omfattning. Transvaginal hydrolaparoskopi (TVHL). Transvaginal hydrolaparoskopi kan utföras polikliniskt i lokalanestesi av bakre fornix (Gordts et al. 1998a). Ett specialdesignat dilateringstroakarsystem med en Verres nål används för incision i bakre fornix (kuldoskopi). Koksalt instilleras i fossa Douglasi och ett stelt 2,7 mm endoskop med 30 o optik används. Koksaltlösningen möjliggör en mycket god visualisering av bäckenorganen och adnexen, liksom peritoneala ytor i fossa Douglasi. Dock är blåsperitoneum och uterus framsida inte tillgängliga för inspektion. Tubarpassage testas med blålösning genom en kateter i uterus. Salpingoskopi kan genomföras samtidigt och det har hävdats att den transvaginala vägen är lättare än vid en abdominell laparoskopi (Gordts et al. 1998b). I Frankrike används ett system som kallas fertiloskopi, vilket inkluderar transvaginal hydrolaparoskopi, blåfärgstest, salpingoskopi vid behov, samt hysteroskopi. Allt detta utförs i samma seans i lokalanestesi eller neuroleptanalgesi. En transvaginal punktion kräver fritt utrymme i fossa Douglasi och det är viktigt att identifiera patienter med risk för rektumperforation, som är en oundviklig komplikation om fossa Douglasi är oblitererad som t ex vid svår endometrios. Anamnes, gynekologisk undersökning samt transvaginalt ultraljud är nödvändigt för att selektera patienter till denna undersökning. Inom Västra Götalandsregionen har denna metod utvecklats på SU/Sahlgrenska och selekterade patienter erbjuds denna undersökning istället för traditionell laparoskopi. Metoden är endast diagnostisk och vid behandlingskrävande tillstånd får ingreppet kompletteras med en traditionell laparoskopi. 16
Behandling av tubarskador Historiskt sett har mikrokirurgi varit den allenarådande behandlingen av tubarskador av olika slag (Swolin 1967) men dess betydelse har successivt minskat i takt med framstegen inom IVF. Idag är det endast en minoritet av patienterna som är aktuella för kirurgi. Mikrokirurgiska ingrepp via laparotomi har idag i de flesta fall ersatts med laparoskopisk kirurgi. Prognosen efter både kirurgi och IVF är beroende av hur utbredd tubarskadan är (Canis et al. 1991, Csemiczky et al. 1996). Den värderingen görs vid en diagnostisk laparoskopi och idealt kan ingreppet fortsätta i samma seans med en kirurgisk intervention. Proximala hinder Patienter med proximala tubarhinder utan distal patologi kan genomgå selektiv salpingografi med retrograd katetrisering under röntgenkontroll. Den rapporterade lyckandefrekvensen avseende förmågan att etablera passage varierar mellan 40 90% (Lang & Dunaway 2000, Thurmond et al. 2000). Remiss skrives till Henrik Leonhardt, SU/Sahlgrenska eller Ryszard Syberyjski som är chefsöverläkare på röntgenkliniken Kärnsjukhuset Skövde. Metoden lämpar sig inte när det föreligger strukturella förändringar i själva tubarväggen. IVF är då förstahandsalternativ. Någon kirurgisk behandling av denna typ av skador görs ej längre i Sverige. Patienter som är frivilligt steriliserade och söker hjälp att få barn har tidigare erbjudits IVF eller refertilisering via laparotomi eller under de senaste åren i ett fåtal fall via laparoskopi. Enligt ett nyligen fattat beslut (januari 2002) i sektorsrådet erbjuds dessa patienter av prioriteringsskäl inte längre någon behandling i offentlig vård utan hänvisas fortsättningsvis till privata vårdgivare. Distala hinder Följande tillstånd kan vara aktuella för kirurgisk behandling via laparoskopi: Tuboperitoneala adherenser grad I- III enligt Mage (1986) Distal tubarocklusion (fimosis, hydrosalpinx med bevarad mukosa) grad I-II enligt Mage. Mukosan kan alternativt värderas efter att tuban öppnats distalt och möjliggjort en inspektion av den ampullära delen (Dubuisson et al. 1994). Utbredda adherenser (grad IV enligt Mage) bör inte opereras utan dessa patienter bör remitteras direkt till IVF. Patienter med hydrosalpinx som inte lämpar sig för rekonstruktiv kirurgi bör få riktad rådgivning avseende eventuell salpingektomi före IVF (Strandell et al. 1999b, 2001). Prognosen vid IVF hos patienter med hydrosalpinx är dålig (graviditetsfrekvensen halverad jämfört med patienter med annan typ av tubarskada), speciellt hos patienter med stora vätskefyllda tubor. Efter salpingektomi återställs graviditetschansen och resultaten är likvärdiga med andra gruppers. Informationen till patienten är av yttersta vikt och hennes medgivande till salpingektomi ett absolut krav innan ingreppet görs. Rent praktiskt används kriteriet hydrosalpinx synlig på ultraljud för att ta upp diskussionen om salpingektomi inför laparoskopin. Symtom som vattniga flytningar är förknippade med dålig prognos och förstärker operationsindikationen. Det bör dock poängteras att tubans tillstånd (mukosa och väggtjocklek) och chansen till spontan konception bör värderas innan tuban exstirperas. Vid remittering till IVF bör det framgå av remissen om denna diskussion har förts, om laparoskopi är gjord och resultatet av denna. Vid ställningstagande till laparoskopi måste även väntetider till både operation och IVF vägas in. 17
Alternativ till salpingektomi, såsom proximal ligering av tuban eventuellt i kombination med distal fenestrering är aldrig undersökt i en prospektiv randomiserad studie men retrospektiva data talar för att ingreppet kan ha en gynnsam effekt på IVF-resultaten (Stadtmauer et al. 2000). Ingreppet rekommenderas när en salpingektomi är tekniskt svår vid laparoskopi eller om man befarar att ovariets kärlförsörjning kan skadas. Transvaginal aspiration av hydrosalpinxvätska görs ibland i samband med ägguttag men det finns inga konklusiva data som visar en positiv effekt. Det ingreppet kombineras alltid med antibiotikabehandling och det finns teorier om att enbart antibiotika kan ha en gynnsam effekt. Patienter med unilateral hydrosalpinx bör opereras (salpingektomi eller möjligen salpingostomi enligt ovanstående resonemang) i ett tidigt skede eftersom chansen till spontan konception ökar och IVF då inte behöver utnyttjas. 18
Faktaruta Flödesschema för utredning av tubarfaktor. Steg 1 Anamnes Gynekologisk undersökning Transvaginalt ultraljud Klamydiaserologi Steg 2 HSG/HSS eller Transvaginal hydrolaproskopi + Salpingoskopi Steg 3 Laparoskopi Selektiv salpingografi, diagnostisk och terapeutisk En passageprövning med HSS eller HSG kan kombineras med klamydiaserologi för att bättre selektera patienter till laparoskopi, men endera av de tre metoderna kan räcka som screening av tubarfaktorn. Om laparoskopi ingår som en rutinmässig del i utredningen eller är indicerad från början behöver ingen av de föregående undersökningarna göras. TVHL kan ersätta all annan tubarundersökning men är fortfarande under utveckling. Vid tecken till proximal ocklusion vid laparoskopi utan någon distal patologi kan selektiv salpingografi i röntgengenomlysning övervägas. Alla metoder under steg 3 får ses som kombinerat diagnostiska och terapeutiska. Endast patienter med lindriga till måttliga tubarskador bör erbjudas kirurgisk behandling. Tubarkirurgin utförs idag nästan uteslutande laparoskopiskt och företrädesvis i samma seans som ett diagnostiskt ingrepp. Vid svårare tubarskador bör patienten remitteras direkt till IVF. Vid ultraljudssynlig hydrosalpinx ska patienten informeras om den sämre prognosen vid IVF och en diskussion om salpingektomi ska aktivt tas upp. 19