Pojke eller flicka? Inte alltid självklart Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Johan Svensson Barnendokrinologiskt centrum Region Skåne
Intersex Disorders of Sex Development (DSD)
Gemensamma anlag för könsdifferentiering Odifferentierade bipotenta gonader Müllerska gångar Wollfska gångar Anlag för utveckling av externa genitalia
Odifferentierade gonader Testiklar alt. ovariet Müllerska gångar Äggledare, livmoder, övre tredjedelen av vagina Wollfska gångar Vas deferens, Vesicae seminales, Ductus ejaculatorius, Epididymis Anlag för externa genitalia Klitoris - Genital tuberkel Yttre blygdläppar -Urethraveck Inre blygdläppar - Labioscrotal svullnad Nedre två tredjedelarna av vagina - Vaginalsträng Penis Penila uretra Pung
Odifferentierad gonad 46 XY (SRY) Leydig celler Testikel Sertoli celler Insulin like hormone 3 Testicular descent AR Testosteron DHT 5- α reduktas AMH AMH-R Stabilisering av de Wollfska AR Regress av de Müllerska - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius - Epididymis manliga externa genitalia och prostata
Odifferentierad gonad 46XX Ovarium Frånvaro av testosteron Regress av Wollfska Frånvaro av AMH Müllerska -Tubor -Uterus - Övre tredjedelen av vagina Frånvaro av dihydrotestosteron kvinnliga externa genitalia
Odifferentierad gonad 46 XX 46 XY Ovarium Leydigceller Testikel Sertoliceller Insulin like hormone 3 Testosteron 5- α reduktas AMH Regress av Wollfska Müllerska Nedvandring av testis AR Dihydrotestosteron AMH-R -Tubor -Uterus - Övre tredjedelen av vagina Wollfska - Vas deferens - Vesica seminales -Ductusejaculatorius - Epididymis AR manliga externa genitalia och prostata Regress av Müllerska
Differentieringen av externa genitalia
Sertoli cell aktivitet Leydig cell aktivitet Differentiering av yttre genitalia de Wollfska Tesiklarnas nedvandring Tillväxt av yttre genitalia Migration av könscellerna Regress av de Müllerska 0 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 40 Differentiering av yttre genitalia follicklar i ovariet Regress av de Wollfska Migration av könscellerna de Müllerska 0 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 40
PLACENTA HCG LH Indifferent gonad Testikel Testikel Testosteron 0 6 8 10 12 14 24 36 Gestationsvecka
Mesoderm WT & SF1 Bipotent gonad SRY, SOX9, DAX1, WNT4, DMRT1 Leydig celler Testis Sertoli celler Testosteron AR LHR, StAR, 3βHSD2, CYP 17, HSD17β3, DHCR7, DHT SRD5A2 AMH AMH AMHR Stabilisering av Wollfska gångana Differentiering av yttre manliga genitalia Regress av de Müllerska
Mesoderm Odifferentierad gonad SRY, SOX9 Ovarium 3βHSD2, CYP21, CYP11, CYP19, glukokortikoidreceptorn Frånvaro av testosteron Regress av Wollfska Frånvaro av AMH Müllerska -Tubor -Uterus - Övre tredjedelen av vagina Frånvaro av dihydrotestosteron kvinnliga externa genitalia
Klassificering av DSD-tillstånd Sex chromosome DSD 46, XY DSD 46, XX DSD A. 45,X A. Disorders of gonadal (testicular) development Complete or partial gondala dysgenesis (SRY, SOX9, SF1, WT1 DAX1 dupl, WNT4 dupl) Gonadal/testis regression Ovotesticular DSD B. 47, XXY B. Disorders of androgen synthesis and action 1. Disorders of androgen synthesis Leydig cell hypoplasia, aplasia (LHCGR defects) Congenital lipoid adrenal hyperplasia (STAR) Cholesterol side-chain cleavage enzyme deficiency (CYP 11A1) 17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency (CYP17A1) 3β-hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD3B2) 17β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency (HSD17B3) 5α-reductase 2 deficiency (SRD5A2) P450 oxireductase deficiency (POR) Smith-Lemi-Opitz syndrome (DHCR7) 2. Disorders of androgen action Androgen insensitivity syndrome (AR receptor mutation) Drugs and environmental modulators A. Disorders of gonadal (ovarian) development Gonadal dysgenesis Testicular DSD (SRY, SOX9 dupl, RSP01) Ovotesticular DSD B. Androgen excess 1. Foetal 21-hydroxylase deficiency (CYP21A2) 3β-hydroxysteroidd ehydrogenase 2 (HSD3B2) 11β-hydroxylase deficiency (CYP11B1) P450 oxidoreductase deficiency (POR) 2. Foetoplacental Aromatase deficiency (CYP19) Oxidoreductase deficiency (POR) 3. Maternal Maternal virilising tumors Androgenic drugs C. 45, X/46,XY (mixed gonadal dysgenesis, ovotesticular DSD) D. 46,XX/46,XY (Chimeric, ovotesticular DSD) C. Other Peristant Müllerian duct syndrome (AMH and AMHR) Vanishing testis syndrome Congenital hypogonadotrophic hypogonadism (DAX1) Cryptorchidism (INSL3, GREAT) Isolated hypospadias (CX0rf6) Syndromic associations of male genital development (e.g. cloacal anomalies, Robinow, Aarskog, hand-foot-genital, popliteal pterygium) C. Other Müllerian agenesis/hypoplasia (e.g. MURCS) Vaginal atresis (McKisick-kaufman) Uterine abnormalities (e.g. MODY 5) Labial adhesions Syndromic associations (e.g. cloacal anomalies)
Orsaker till DSD-tillstånd Bristfällig virilisering av manligt foster (Barn med XY-karyotyp) Virilisering av kvinnligt foster (Barn med XX-karyotyp)
Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster 1. Defekter i testikeldifferentieringen - Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1) - WAGR syndrom (Deletioninkl. WT1 och PAX6) - Camptomel dysplasi (SOX9) - Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi) - Gonadal dysgenesi.
Mesoderm Odifferentierad gonad Leydigceller Testikel Sertoliceller Testosteron AMH AR 5 α -reduktas Dihydrotestosteron AMH-R Wollfska - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius Epididymis AR manliga externa genitalia och prostata Regress av de Müllerska
Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster 1. Defekter i testikeldifferentieringen - Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1) - WAGR syndrom (Deletioninkl. WT1 och PAX6) - Camptomel dysplasi (SOX9) - Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi) - Gonadal dysgenesi. 2. Brist på testosteron - Leydigcellaplasi - Mutation i LH-receptorn - Lipoid adrenal hypoplasi (mutation i star-genen) - 3 -β- hydroxysteroiddehydrogenasbrist - 17-hydroxylas/17,20 lyasbrist
Mesoderm Odifferentierad gonad Leydigceller Testikel Sertoliceller Testosteron AMH AR 5 α -reduktas Dihydrotestosteron AMH-R Wollfska - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius Epididymis AR manliga externa genitalia och prostata Regress av de Müllerska
Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster 1. Defekter i testikeldifferentieringen - Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1) - WAGR syndrom (Deletioninkl. WT1 och PAX6) - Camptomel dysplasi (SOX9) - Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi) - Gonadal dysgenesi. 2. Brist på testosteron - Leydigcellaplasi - Mutation i LH-receptorn - Lipoid adrenal hypoplasi (mutation i star-genen) - 3 -β- hydroxysteroiddehydrogenasbrist - 17-hydroxylas/17,20 lyasbrist 3. Dålig androgeneffekt -5-α-reduktasbrist - Androgenreceptordefekter -Partiella -Kompletta
Mesoderm Odifferentierad gonad Leydigceller Testikel Sertoliceller Testosteron AMH AR 5 α -reduktas Dihydrotestosteron AMH-R Wollfska - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius Epididymis AR manliga externa genitalia och prostata Regress av de Müllerska
Mesoderm Odifferentierad gonad Leydigceller Testikel Sertoliceller Testosteron AMH AR Wollfska - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius Epididymis 5 α -reduktas Dihydrotestosteron AR manliga externa genitalia och prostata AMH-R Regress av de Müllerska
Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster 1. Defekter i testikeldifferentieringen - Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1) - WAGR syndrom (Deletioninkl. WT1 och PAX6) - Camptomel dysplasi (SOX9) - Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi) - Gonadal dysgenesi. 2. Brist på testosteron - Leydigcellaplasi - Mutation i LH-receptorn - Lipoid adrenal hypoplasi (mutation i star-genen) - 3 -β- hydroxysteroiddehydrogenasbrist - 17-hydroxylas/17,20 lyasbrist 3. Dålig androgeneffekt -5-α-reduktasbrist - Androgenreceptordefekter -Partiella -Kompletta 4. Brist på AMH/defekt AMH-effekt - Persistant müllerian duct syndrome
Mesoderm Odifferentierad gonad Leydigceller Testikel Sertoliceller Testosteron AMH AR 5 α -reduktas Dihydrotestosteron AMH-R Wollfska - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius Epididymis AR manliga externa genitalia och prostata Regress av de Müllerska
Orsaker till virilisering av kvinnligt foster Exposition för androgener Producerade av fostret - Kongenital binjurebarkshyperplasi - Aromatasbrist Producerade av modern - Viriliserande tumör - Androgena läkemedel
Mesoderm Odifferentierad gonad Ovarium Frånvaro av testosteron Regress av Wollfska Frånvaro av AMH Müllerska -Tubor -Uterus - Övre tredjedelen av vagina Frånvaro av dihydrotestosteron kvinnliga externa genitalia
Kolesterol DHEAS Prenenolon 17-OH-pregnenolon DHEA Androstendiol C C C C Progesteron 17-OH-progesteron Androstendion Testosteron A A Desoxykortikosteron 11-desoxykortisol Östron Östradiol B B Kortikosteron Kortisol 18-OH-kortikosteron A: 21-hydroxylas B: 11-beta-hydroxylas C: 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenas Aldosteron
ACTH - DHEAS DHEA Androstendion Testosteron Kortisol
Kolesterol DHEAS Prenenolon 17-OH-pregnenolon DHEA Androstendiol Progesteron 17-OH-progesteron Androstendion Testosteron Desoxykortikosteron 11-desoxykortisol Östron Östradiol Kortikosteron Kortisol 18-OH-kortikosteron A: 21-hydroxylas B: 11-beta-hydroxylas C: 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenas Aldosteron
ACTH - Kortisol
Kolesterol DHEAS Prenenolon 17-OH-pregnenolon DHEA Androstendiol Progesteron 17-OH-progesteron Androstendion Testosteron Desoxykortikosteron 11-desoxykortisol Östron Östradiol Kortikosteron Kortisol 18-OH-kortikosteron A: 21-hydroxylas B: 11-beta-hydroxylas C: 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenas Aldosteron
ACTH DHEAS DHEA Androstendion Testosteron - Kortisol
Prader scores
Kliniska fynd hos det nyfödda barnet som ökar möjligheten för DSD Uppenbart manligt kön Bilateralt ej palpabla testiklar hos fullgånget barn Hypospadi med bifid scrotum Samtidig hypospadi och retentio testis Bifid scrotum Uppenbart kvinnligt kön Klitorishypertrofi Liten vulva med en enkel öppning Inguinalbråck innehållande gonad Obestämbart kön
Palpabel gonad SAKNAS FINNS KARYOTYP KARYOTYP CAHscreening XX NEGATIV XY eller mosaik POSITIV - Barnkirurgisk bedömning -Genitografi - Ev. Cystoskopi - Mutationsanalys Hormoner Gonadfunktion - Testosteron -HCG-test -Kortisol - Inhibin B -DHEAs -AMH -Androstendion -DHT - Urinsamling för steroidmetaboliter Morfologi Barnkirurgisk - Ultraljud och MR bedömning av inre genitalia -Genitografi - Laparoskopi med ev biopsi Genetisk bedömning
Beslutsunderlag för vilket kön barnet ska få Könskromosomer Potentiell fertilitet Kapacitet för normal sexuell funktion Endokrin funktion Malignitetsutveckling Testosteron imprinting