PM Hypotermibehandling av barn med akut grav asfyxi vid födelsen

Skånes universitetssjukhus Neonatalkliniken Vineta Fellman, Eva Hammarstrand, Anna Kölle, Staffan Polberger Ansvarig: Elisabeth Olhager, klinikchef Datum 2013-06-19 Giltigt t.o.m. 2017-04-01 PM Hypotermibehandling av barn med akut grav asfyxi vid födelsen Barnläkarföreningens Neonatalsektion har utsett en arbetsgrupp (där Vineta Fellman representerat Lund), som gjort en nationell rekommendation. Detta PM följer rekommendationen avseende inklusionskriterier, behandling, monitorering och datainsamling. Ett uppföljningsmöte av erfarenheterna arrangerades 30/1 2009. Vissa detaljer har förtydligats i detta PM. SBU-rapport publicerades i feb 2009. Flera internationella randomiserade multicenterstudier har visat positiva effekter av hypotermibehandling av svårt asfyktiska nyfödda barn (1-3). S. k. number needed to treat (NNT) är 8 (CI 6-18) om TOBY-studien där Lund deltog också inkluderas (TOBY-NNT =6), dvs. för att förbättra prognosen hos 1 barn behöver 8 barn behandlas. Ett flertal metaanalyser och konsensussammanställningar har gjorts (se t.ex. ref. 4-9), och alla rekommenderar att behandligen skall ges enligt strikta protokoll och centraliserat. Oklara frågor är fortfarande optimal temperatur, optimal kylmetod, duration av hypotermin, aeegs betydelse, farmakokinetik av läkemedel som används på nedkylda barn, och vilka ytterligare neuroprotektiva behandlingar som skall kombineras med hypotermibehandling. Två nya interventioner har i experimentella studier och i humana pilotförsök visat sig vara effektiva i kombination med hypotermi. En multicenterstudie ( TOBY+ ) med säte i Hammersmith, London är under planering, och Lund har lovat att delta i den. Behandlingen är fortfarande en s.k. evolving therapy, vilket betyder att den bör utföras systematiskt följande strikta regler. Hypotermibehandling är inte aktuellt om barnet - är underburet, mindre än 36 gestationsveckor - har svår missbildning som indikerar dålig prognos - är mer än 6 timmar gammalt innan kylbehandling kan startas - befaras behöva kirurgisk behandling inom de första 3 dagarna (relativ orsak) - har en uttalad koagulationsstörning (observera subgalealt hematom eller annan blödning) Hypotermibehandling övervägs om A. Minst ett av följande fyra kriterier är uppfyllt: - Apgar 10 min 5 - Pågående återupplivningsåtgärder innefattande manuell ventilation vid 10 min. ålder - ph < 7,0 under de första 60 min, från navelsträng eller navelkateter - B.E. -16 under de första 60 min. Om något av dessa kriterier är uppfyllt bedöms barnets neurologi

2 B. 1. Anfall, kramper (före 6 tim ålder) och/eller 2. Tecken på måttlig-svår encefalopati, vilket här definieras som: - sänkt vakenhetsgrad (letargi, stupor eller koma) och - förändrad tonus; hypoton, helt slapp eller opistotonus och - påverkan på primitiva reflexer (svag eller avsaknad av sug-/mororeflex). Under den första levnadstimmen observeras och bedöms dessa symptom kontinuerligt. Kvarstår de vid 60 min ålder reflekterar de måttlig till svår encefalopati, som bör kylbehandlas. Om tydliga tecken redan före 60 min ålder påbörjas kylbehandling så snart som möjligt. Vid svårigheter att avgöra om B-kriterier uppfylls bör barnet observeras och utvärderas upprepade gånger under de första timmarna med nedanstående scoring-schema (10). Det har visat sig vara svårt att i gränsfall avgöra graden av neurologiska symptom, och därför rekommenderas detta s.k. Thompson scoring-system som inklusionskriterium. Om barnet får mer än 10 poäng finns en klar risk för avvikande prognos vid 1 års ålder (positivt prediktionsvärde 65 %, negativt prediktionsvärde 100 %, sensitivitet 100 %, specificitet 61 %). Ett Thompson-score över 10 kan alltså användas som indikation för hypotermibehandling om inga kontraindikationer föreligger. Detta schema används därefter dagligen under hypotermibehandlingen. Thompson scoring system, översatt från ref. 10: Symptom 0 1 2 3 Tonus Normal Hyperton Hypotonus Slapp Vakenhet Normal Hyperalert Stirrande blick Letargi Kramper / anfall Inga Enstaka < 3/dag Frekventa > 2/dag Kroppsställning Normal Knutna händer, Cyklande Knutna händer, flekterade tår Moro Normal Ofullständig Saknas Komatös Decerebrerad Grip Normal Svag Saknas Sug Normal Svag Saknas, bits Andning Normal Hyperventilerar Korta apnéer Andas ej/ respirator Fontanell Normal Välfylld, ej spänd Spänd Om barnet uppfyllt A- och B-kriterierna påbörjas kylning snarast Komplikationer och komplicerande faktorer som acidos, hypoglykemi, hypotension och infektion behandlas enligt gängse rutiner. Innan kylning startas skall föräldrarna informeras muntligen och skriftligen. Föräldrainformation finns i mappen. Barn födda på sjukhus utan kylbehandling På sjukhus där kylbehandling inte sker, avbryts aktiv uppvärmning då ovanstående inklusionskriterier är uppfyllda. Kontinuerlig övervakning av rektal eller esofageal temperatur påbörjas, eller om ej möjligt, göres frekvent mätning av rektaltemperatur. Kontakt tas med det regionsjukhus där behandling kan ske för att arrangera snabb överföring. Målsättningen är att uppnå och upprätthålla en sänkning av barnets kroppstemperatur till 33,5-35,5 C (33-34 om helkroppskylning, 34-35,5 om head cooling ). Flertalet asfyktiska barn får automatiskt en sänkning av kroppstemperaturen då aktiv värmning avslu-

3 tas. Kylningen kan vid behov underlättas med t.ex. kallvattenfyllda operationshandskar runt barnets kropp. Risk finns för undertemperatur under 33 C redan om värmning avslutas! Amplitudintegrerat EEG (aeeg) aeeg bör snarast, och helst innan antiepileptiska eller sederande läkemedel ges, kopplas men skall inte fördröja starten av kylningen. aeeg ingår således inte i kriterierna för inledande av hypotermibehandling. Efter tolkning av aeeg /och ev. EEG kan en samlad bedömning göras av klinik och neurofysiologi. En normalisering av ett initialt avvikande aeeg utgör inte skäl att avbryta hypotermibehandlingen. I enstaka fall, om aeeg och barnets klinik (bedömt av läkare med stor vana) entydigt talar för att postasfyktisk encefalopati ej föreligger, kan man överväga att avsluta kylbehandlingen. Nedkylningen skall annars pågå i 72 tim. aeeg är patologiskt om det finns: - Epileptisk anfallsaktivitet med eller utan påverkan på bakgrundsaktiviteten - Bakgrundsaktivitet som är o måttligt påverkad (kurvans övre del > 10µV, kurvans nedre del< 5µV) o svårt påverkad (kurvans övre del < 10µV, kurvans nedre del < 5µV) - Burst-suppression mönster - Isoelektriskt mönster. Vissa faktorer kan påverka amplituden, t.ex. interelektrodavstånd (ökat avstånd mellan elektroder ger högre amplitud). Det finns risk för att EKG registreras med EEG-signalen om denna är kraftigt deprimerad; EKG kan då lyfta aeeg kurvan 4-5 µv. Man måste därför också bedöma rå-eeg utseendet och se om detta stämmer med aeeg kurvans läge. För tolkningshjälp av aeeg kurvor finns exempel på typkurvor i bilaga 1. Jourhavande neurofysiolog finns tillgänglig alla vardagsdygn och på helger dagtid (se separata instruktioner). Vid övervägande om avslutande av hypotermibehandling före 72 timmars vårdtid bör neurofysiolog konsulteras för tolkning av aeeg. Genomförande Inom SUS Neonatalklinik skall hypotermibehandlingen ske i Lund, där högspecialiserad neonatal intensivvård ges och alla behövliga vård-/konsultationsmöjligheter är tillgängliga. Lunds neonatala intensivvårdsavdelning bör alltid kunna ta emot hypotermibehandlingskrävande barn. På avdelningen i Malmö bör hypotermivården kunna initieras i samförstånd med ansvarig neonatolog i Lund, och barnet skall sedan överflyttas till Lund inom 6 timmar. Vid multiorgansvikt brukar barnets tillstånd utvecklas till en komplicerad situation redan inom några timmar (hjärtsvikt, pulmonell hypertension, DIC med blödningskatastrof, njursvikt, leversvikt), vilket kräver ett multidisciplinärt vårdteam och noga övervägande om hypotermibehandlingen bör avbrytas. Handläggning av nyfödda med akut allvarlig asfyxi vid födelsen, som föds i Malmö. 1. Nyfött barn uppfyller A-kriterierna för hypotermibehandling. Om så är fallet ska ansvarig överläkare/neonatal bakjour på neonatalavdelningen i Malmö kontakta ansvarigöverläkare/neonatal bakjour i Lund för att diskutera om även B-kriterierna är uppfyllda. 2. Om A- och B-kriterierna för hypotermibehandling är uppfyllda och inga kontraindikationer föreligger ska hypotermibehandlingen initieras i Malmö, och barnet ska så snart transport är arrangerad (se punkt 3) transporteras under pågående hypotermibehandling till den högspecialiserade neonatala intensivvårdsavdelningen i Lund för fortsatt hypotermibehandling. Initiering av hypotermi i Malmö innebär: - Föräldrar informeras muntligt och skriftligt.

4 - Kylning startas (se uppstart och förberedelser), så snart A- och B-kriterierna är uppfyllda och i samförstånd med ansvariga överläkare/neonatala bakjourer i Malmö och Lund. - Kontinuerlig temperaturmonitorering påbörjas omedelbart när beslut är taget om hypotermibehandling. - Hypotermibehandling ska påbörjas inom 6 timmar. 3. Ansvarig för transporten Det är både överläkare/bakjour i Malmö och överläkare/bakjour i Lund som tillsammans har uppgiften att besluta om hur och av vem barnet transporteras på bästa och säkraste sätt. Detta kan innebära att neonatologer i Lund och/eller Malmö som ej är i tjänst kan bli kontaktade på ledig tid för att bistå med transport alternativt komma in och tjänstgöra på avdelningarna i Lund eller Malmö under den tid som överläkare/bakjour i Lund eller Malmö transporterar barnet. Kontinuerlig temperaturmätning ska ske under transporten. 1. Kylning Kylning skall startas så fort som barnet är kardiovaskulärt och respiratoriskt stabiliserat och uppfyller kriterierna, dvs. tidigast vid 30-60 min ålder, dock senast 6 tim efter partus. (enligt djurexperiment blir kylningen effektivare om den startas så tidigt som möjligt, vilket kan leda till att man inte avvaktar i 60 min vid anfallsaktivitet). Aktiv sänkning av temperatur under postnatal återupplivning rekommenderas ej. Passiv nedkylning under återupplivning efter födelsen rekommenderas inte; i flera studier har man visat att majoriteten av de barn som fått en undertemperatur har genomgått en postnatal passiv nedkylning. Måltemperatur skall vara en rektal temperatur på 33,0-34,0 C vid generell hypotermi. Kyltiden är 72 tim, och följs av en långsam uppvärmning till normal kroppstemp. För barn som skall transporteras till kylbehandlingscenter avbryts aktiv värmning då inklusionskriterierna är uppfyllda och rektal/esofageal temp. monitoreras kontinuerligt. Transportteamet som håller på att skapas med säte i Lund kommer i framtiden att ta hand om regionens alla hypotermitransporter till Lund. Tills vidare sker transporterna enligt överenskommelse mellan inremitterande sjukhus och neonatalbakjour i Lund. Hypotermikrävande barn i Malmö överflyttas till Lund inom 6 tim ålder enligt överenskommelse mellan bakjourerna på respektive avdelning. Barnets temperatur mäts kontinuerligt och dokumenteras varje timme t.o.m. 24 timmar efter att barnet uppnått normal temperatur, 37 ± 0,2 C. 2. Anfall ( kramper ) Behandling av kramper följer gängse rutiner. 3. Ventilation Följer barnets behov. Upprätthåll normoventilation, observera risk för pulmonell hypertension hos kylda barn. 4. Kardiovaskulärt understöd Det är vanligt att pulsen sjunker och att blodtrycket stiger under kylning. Tänk således på att normal hjärtfrekvens kan indikera smärta, hypovolemi eller prechock hos barnet. Upprätthåll blodtryck inom normalområdet. OBS! Risk för arytmier och pulmonell hypertension! Utför ekokardiografi under det första dygnet. 5. Analgesi och sedering Stress kan inverka negativt på den terapeutiska effekten av kylning. Både kylning samt vanliga neonatala åtgärder i en intensivvårdssituation skapar också en stressituation för barnet. Nuvarande konsensus (ESPR-mötet 2011) är att nedkylda barn behöver sedering/smärtlindring. Påbörja morfininfusion med reducerad dos (sällan behov av mer än 10 mikrog/kg/tim). Vid pågående stress överväg sedering och respiratorvård.

5 Observera att morfinets halveringstid (och andra läkemedels) är förlängd vid kylning! 6. Utredning av organpåverkan av asfyxi Hjärt- lung-, lever-, njur-, benmärgspåverkan, koagulationsrubbning utreds vid ca 12 tim ålder (blodgaser, laktat, B-glukos, elektrolyter, S-NSE, S-100B, Troponin T, ASAT, ALAT, Urea, Kreatinin, Hb, EVF, Vita, Tromb, PK, APT tid, P-D-dimer, Fibrinogen) och upprepa/utvidga undersökningarna vid behov, åtminstone en gång dag 2 (och/eller 3). 7. Nutrition Parenteral vätska ges initialt i underhållsdos med glukoslösning 100 mg/ml, vid behov med elektrolyttillskott (Evalac från dag 1-2). Starta försiktig tillmatning och supplementerande parenteral nutrition. Observera hög risk för hyponatremi och SIADH, tillför sparsamt med vätska! 8. Uppvärmning Kylning avslutas efter 72 tim. Den rektala temperaturen skall därefter höjas med som mest 0,5 C per timme tills normal kroppstemperatur uppnås (37 ± 0,2 C). OBS. Barnets temperatur måste monitoreras i ytterligare 24 tim. Detta för att undvika s.k. rebound hypertermi som i sig kan ge neuronal skada eller förvärra en befintlig skada. 9. Utsiktslös behandling Avbrytande av livsuppehållande åtgärder ska ske på samma kriterier som gäller för icke kylbehandlade barn. Checklista Ingen kontraindikation föreligger. Barnet uppfyller A- och B-kriterierna. Akuta behandlingsbara komplikationer/differentialdiagnoser beaktas och behandlas. Informera föräldrarna. Starta kylning så fort som möjligt efter det att barnet har uppfyllt inklusionskriterierna. Måltemperatur är 33,5 C. Kyltid är 72 timmar. Starta aeeg registrering så fort som möjligt, dock ej nödvändigt innan kylning påbörjas. Obs! Försäkra er om att aeeg-apparaten är uppkopplad till Neurofys. klin. Starta uppföljning med NIRS (Invos) av cerebral oxygenering. Rektal eller esofageal temperatur mäts kontinuerligt och registreras varje timme till 24 timmar efter att barnet uppnått normal temperatur, 37 ± 0,2 C. Urinmätning. Fyll dagligen i protokollet. Ultraljud hjärna dag 1 och 3 (ev. dagligen i början), samt dag 7-14. MRI och MRI-spektroskopi av hjärnan görs snarast efter avslutad kylning, rekommenderas dag 5-10 (ev. redan dag 2 för utredning av hjärnskadans svårighetsgrad), eller efter 14 dagars ålder. Ansvarig/utskrivande läkare kompletterar v.b. protokollet samt skriver remiss för hjärnstamsaudiometri. Att tänka på Kylda barn med temperatur 33-34 ºC är ofta något bradykarda med en puls runt 100 slag/min. Detta medför att en i andra fall normal hjärtfrekvens >120 slag/min kan vara ett tecken på oro/stress, varför barnet då bör sederas bättre. Sedativa och antiepileptika kan minska värmeproduktionen genom att barnets metabolism minskar och, som en konsekvens av detta, kan barnets temperatur falla. Om kylningen av barnet går långsamt och/eller om barnet är för kallt, kan detta motverkas genom att sedationen minskas.

6 Det kan ta längre tid för större barn att uppnå önskad temperatur än SGA-barn. Men större barn kan ha lättare att sedan hålla uppnådd temperatur. Dokumentation Uppgifter om kylbehandlade barn samlas in till ett nationellt register som hör till PNQn. Observera att alla uppgifter i Hypotermiblanketten bör fyllas i. Ifyllda blanketter förvaras i forskningsexpeditionen. Praktiskt genomförande Criticoolapparat samt mapp med föräldrainformation, protokoll och checklista finns i kuvösförrådet i källaren. Fler mappar finns i tidskriftsamlare Hypotermi på modul 4-5 som Eva Nilsson, bsk, ansvarar för. Criticool är en servokontrollerad apparatur med två olika dräkter; en kylväst/dräkt för 2-3,5 kg och en för 4-7 kg. Västens temperatur justeras enligt inställd önskad patienttemperatur. Alla nedkylda barn har risk för undertemperatur och kan behöva högre temperatur i västen än kylningstemperaturen. Vid risk för alltför låg temperatur kan huvan vikas ned som en krage (muntligt råd av M Thoresen). BIVA och THIVA har också Criticool och apparat kan ev. lånas därifrån vid behov. Uppstart och förberedelser 1. Placera kyldräkten på sängytan. Tänk på att lägga dräkten på rätt håll; i fördjupningarna i dräkten finns små "piggar" som skall ligga mot underlaget. Detta innebär att man måste flytta på några av fästanordningarna på dräkten vid magen. 2. Fyll vattenbehållaren med kranvatten ca 5 l, vattennivån skall vara mellan de två röda pilmarkeringarna. 3. Anslut de blå vattenslangarna först i maskinen och därefter till dräkten. Ha klämmorna på dräkten stängda. 4. Anslut temperaturproberna till barnet, en rektalprobe/grå (kärntemp) och en hudprobe/grön som skall sitta utanför kyldräkten, t.ex. arm eller panna. 5. Anslut maskinen till eluttag, starta med on/off - knappen som är placerad på baksidan, apparaten kör nu ett självtest. 6. Välj "Drift" i rutan nere till höger med hjälp av pilarna. 7. Öppna dräktens slangklämmor. 8. Välj "Drift" i rutan nere till höger med hjälp av pilarna. Bekräfta med Enter. 9. Önskad temperatur, 33,5 C, är förinställt. Dräkten fylls med vatten. 10. När maskinen är i gång roterar en snurra i en liten ruta uppe till höger. 11. Klä in barnet i dräkten, barnet får INTE kläs in förrän dräkten är fylld med vatten. 12. Maskinen har inget inbyggt batteri så den skall vara elansluten under hela vårdtiden. Uppvärmning Efter 72 timmar skall uppvärmning av barnet starta och detta sker med hjälp av CritiCoolapparat och dräkt. Öka temperaturen manuellt på CritiCool med 0,5 C varannan timme. När barnet nått normal temperatur, 37 ± 0,2 C, skall dräkten och temperaturövervakningen behållas ytterligare 24 timmar för att minska risken för temperaturförändringar hos barnet ( rebound effekt ). Tömning av CritiCool Klipp av dräkten så de vita nipplarna sitter kvar i de blå slangarna. Gå in under meny och välj tömning medan maskinen är igång. Håll slangarna över vasken och vattnet tömmes ut ur en av de blå slangarna. Tänk på att locket till vattenbehållaren skall vara öppet då maskinen ej används.

7 Rengöring Kyldräkten och proberna är för en patient och kastas efter användning. Torka av maskin och kablar med diskmedel och ytdesinfektion. Locket till vattenbehållaren skall vara öppet då maskinen ej används. Om dräkten blir väldigt smutsig under vårdtillfället kan man byta till en ny dräkt. Uppföljning MR (magnetresonans-undersökning) görs lämpligen dag 5-10, eller efter dag 14 och bör innefatta minst T1W, T2W-sekvenser och om möjligt diffusionssekvenser. Barnets neuromotoriska utveckling bedöms i enlighet med lokala rutiner och nationella riktlinjer. 1) Inom SUS rekommenderas barnläkarundersökning vid 3, 6 och 12 månaders ålder. 2) En kognitiv bedömning vid 2(-3) års ålder görs av barnpsykolog med Bayley III. Vid samma tillfälle bör en kvantifierad neuropediatrisk bedömning göras, t.ex. Amiel-Tison eller liknande. Hjärnstamsaudiometri görs vid utskrivningen och vid uppföljningen vid 2(-3) års ålder. 3) I förskoleåldern (5,5 års ålder) görs en uppföljningsundersökning av psykolog (WPPSI, ABC). Referenser 1. Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, Edwards AD, Ferriero DM et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy; multicenter randomised trial. Lancet 2005;365;663-670. 2. Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkrantz RA, Tyson JE, McDonald SA, Donavan EF et al. Whole body hypothermia for neonates with hypoxic ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005;353:1574-1584. 3. Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, Hulsey TC, Bass WT et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: Efficacy outcomes. Pediatr Neurol 2005:32;11-17. 4. Higgins RD, Raju TNK, Perlman J, Azzopardi DV, Blackmon LR et al. Hypothermia and perinatal asphyxia: Executive summary of the National Institute of Child Health and Human Development workshop. J Pediatr 2006;48:70-75. 5. Blackmon LR, Stark AR. Hypothermia: A neuroprotective therapy for neonatal hypoxicischemic encephalopathy. Pediatrics 2006:117;942-948. 6. Perlman JM. Summary proceedings from the neurology group on hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 2006;117;S28-S33. 7. Edwards AD, Azzopardi DV. Therapeutic hypothermia following perinatal asphyxia. Arch Dis Child Neonatal Fetal Ed 2006;91:F127-F131. 8. Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxicischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD003311. 9. Hoehn, Hansmann G, Bührer C, Simbruner G, Gunn AJ, Yager J, Levene M, Hamrick SEG, Shankaran S, Thoresen M. Therapeutic hypothermia in neonates. Review of current clinical data, ILCOR recommendations and suggestions for implementation in neonatal intensive care units. Resuscitation 2008;78:7-12. 10. Thompson CM, Puterman AS, Linley LL, Hann FM, van der Elst CW, Molteno CD, Malan AF. The value of a scoring system for hypoxic-ischaemic encephalopathy in predicting neurodevelopmental outcome. Acta Paediatr 1997;86:757-61.

8 Bilaga 1 Riktlinjer för initial aeeg-tolkning med TOBY kriterier