Alberts et al., Essential Cellbiology 4th ed, 2014 Apoptos kap 18, sid 633-641 Apoptos Kap 18 Apoptos och nekros = båda är celldöd men apoptos sker ordnat och programmerat https://youtu.be/dr80hu xp4y8 1
Apoptos Cellen krymper och kondenseras Cytoskelettet bryts ned Kärnmembranet bryts ned DNA bryts upp i små delar Cellmembranet blobbar ut och bryts upp i stora vesiklar (apoptotic bodies) Cellytan förändras så att fagocyterande celler kan ta upp dem Cellen försvinner snabbt från stället den dött på och ingen inflammation uppstår 2
Nekrotiskt sår, de lyserade cellerna orsakar inflammation och attraherar immunceller, var och röd svullnad syns runt såret. Död vävnad är svart Apoptosis vs Necrosis 3
4
5
Apoptos är en del av utvecklingen av fostret 9 veckor 15 veckor Mustass med apoptotiska celler inmärka, en dags mellanrum Grodynglets svans behövs inte när det utvecklas till en färdig groda, cellerna i svansen genomgår apoptos I färdigvuxna vävnader sker tillväxt och apoptos reglerat så att gamla celler byts ut men organet inte förändras i storlek 6
Förändringar i apoptotiska celler Fosfolipiden fosfatidylserin som normalt sitter i den cytosoliska delen av cellemembranet translokeras till det yttre laget och byter plats med fosfolipiden fosfatidylkolin. DNA klyvs av ett enzym i exakta fragment som kan detekteras på en gel, det ser ut som en stege. Annexin binder till fosfatidylserin på grund av dess negativa laddning och kan användas för att experimentellt detektera apoptotiska celler. Olika Caspaser (proteaser) utför apoptosen, Ett initeringscaspase klyver och aktiverar många effektorcaspaser och endonukleaser som sen bryter ned cellen. 7
8
Dödssignalen kan komma utifrån (extrinsic signal) eller inifrån (intrinsic signal) Extrinsic använder sig av aktivering av Fas receptorer, Fasligander kan vara bundna till t.ex vita blodceller som dödar infekterade celler DISC = death inducing signal complex Intrinsic signallering startar i mitokondrierna som en respons på DNA skador eller syrebrist eller näringsbrist Mitokondrierna börjar läcka Cytokrom C (i elektrotransportkedjan) vilket aktiverar caspaskaskaden genom att Cyt C binder till Apaf-1och bildar en apoptosome. Apoptosomen aktiverar sedan procaspaser (procaspase 9) 9
Cytokrom C är vattenlösligt och en del av elektrontransportkedjan i mitokondriernas innermembran Bcl-2 familjen är en proteinfamilj som reglerar apoptos genom att kontrollera frisläppandet av cytokrom C. Det finns proapoptotiska och antiapoptotiska medlemmar av familjen Anti- Bcl-2 och Bcl-X Pro- Bax, Bak, Bad, Bim, Bid Bax och Bak reagerar på proapototiska signaler i cytosolen och beger sig till mitokondrien där de tillsammans släpper ut cytokrom C Bcl-2 sitter på mitokondriens membran och försöker hindra proapoptotoska Bad, Bax och Bak att släppa ut cytokrom C Bid aktiveras av caspase-8 och länkar alltså extrinsic till intrisic kaskaden. 10
Ibland behöver extrinsic pathway aktivera intrinsic systemet, det görs då genom att proteinerna Bax och Bak aktiveras och stimulerar frisläppning av Cytokrom C Finally, all apoptotic pathways activate Caspase 3, which activates endonucleases (which degrade the chromosomal DNA), Proteases (which degrade the proteins in the nucleus and the cytoskeleton).mitochondria break down and release cytochrome c and ATP which attracts macrophages that take up and eliminate the apoptotic bodies and in turn release cytokines which suppress an inflammatory response. 11
https://youtu.be/-vmtk-bac5e KEMISKA SIGNALER SOM FÖRHINDRAR APOPTOS ELLER CELLTILLVÄXT I en multicellulär organism måste celler få kemiska överlevnadssignaler utifrån för att inte gå i apoptos. Dessa kemiska signaler kan antingen vara ett protein som utsöndrats från en annan cell eller ett protein som sitter i cellmembranet på en annan cell eller fast i extra cellulärt matrix (bindväven) Exempel på olika typer av kemiska signaler som ger positiv signal för celldelning och tillväxt: 1. Survival factors överlevnadsdaktorer som förhindrar apoptos (ex. Bcl-2) 2. Mitogens stimulerar celldelning genom att inhibera inhibitorer 3. Growth factors tillväxtfaktorer som ökar produktion av proteiner och andra makromolekyler och minskar deras nedbrytning. Det finns också kemiska signaler som motsätter dessa positiva signaler och förhindrar tillväxt 1. Tillväxtinibitior - Myostatin är ett exempel som förhindrar muskeltillväxt. 12
1. Survival factors överlevnadsdaktorer Extracellulära överlevnadssignaler inhiberar apoptos De flesta celler behöver överlevnadssignaler från granncellerna för att undvika apoptos Överlevnadssignaler reglerar ofta Bcl-2 familjen genom att t.ex öka produktionen av Bcl-2 eller inhibera Bad. En mammaliecell som inte ständigt får överlevnadssignaler kommer att begå apoptos förr eller senare. 1. Survival factors överlevnadsdaktorer 13
2. Mitogens - inhiberar inhibitorer 3. Growth factors 14
Tillväxtinibitior - Myostatin är ett exempel som förhindrar muskeltillväxt. 1. Tillväxtinibitior - Myostatin är ett exempel som förhindrar muskeltillväxt. 15
16
Felreglering av apoptos kan leda till sjukdomar, t.ex är apoptosen ofta störd i cancertumörer. Hjärtattack och stroke där blodtillförseln strypt leder till både nekros och apoptos https://youtu.be/jjfyqmw_nek https://youtu.be/9ktdz-zisz0 17