Skademekanismer i hjärnan efter hjärnischemi

Transkript

1 Skademekanismer i hjärnan efter hjärnischemi Tadeusz Wieloch Laboratoriet för experimentell hjärnforskning Lund Universitet

2 ischemi och syrgasbrist i hjärnan som kan leda till celldöd, uppkommer vid: stroke fokal ischemi hjärtstopp global ischemi hjärntrauma fokal ischemi neonatal asfyxi global asfyxi

3 Tillstånd som leder till celldöd är en av de största utmaningarna för framtidens vård, landets ekonomi och för forskningen flera tillstånd som orsakar syrgasbrist i hjärnan sker i den åldrade befolkningen. Ökat problem i framtiden. med växande åldrande befolkning, forskning visar på stor komplexitet i genesen, få behandlingsalternativ finns

4 Cellulärt liv - cellmembran och funktion 1. Det måste finnas en förmåga att upprätthålla en funktion: Ett cellmembran (kompartment). 2. En cellstruktur och reglering av cellens storlek. 3. En energiproduktion. röd blodkropp - syrgastransport jonpumpar ATP membran cytoskelett lever bara i 120 dagar. åldras pga cellkomponenter konsumeras, jongradienter kollapsar cellen skrumpnar

5 irreversibel fragmentering av cellen genom -permeabilisering av cellmembranet -avknoppning av vesiklar nekros apoptos autofagi

6 mitokondrien producerar cellens energi - ATP ADPATP glykos O 2 glykos/laktat O 2 vatten koldioxid

7 Nervcell är superkomplex!! kan leva > 100år!! Kräver, konstant nybildning av komponenter, skydd mot toxiner, mycket energi går åt för detta samt för funktion (jonpumpning) erytrocyt

8 Normalt nervcells liv - homeostas tillväxtfaktor nervcell toxiner Övergående förändring av proteiners egenskaper: kommunikation (AP) cellsignalering apoptos livsensor Förflyttning/nedbrytning av cellkomponenter Beständig förändring i nervcellens funktion: cellulärt minne Nybildning av cellkomponenter

9 Stödjeceller hjäper nervcellen överleva Blodkärl-Endotel Astrocyt stödjecell Mikroglia immuncell jon- och transmittorhomeostas, energisubstrat, lipider (kolesterol), tillväxtfaktorer, immunsystem nervcell immunsystem tillväxtfaktorer kontroll av cellyta

10 nervcell Syrgasbrist/ischemi glutamat Förändrad receptor- funktion tillväxtfaktor toxiner Förändrad cellsignalering Cellulär dysfunktion apoptos livscykel Nedbrytning/förändring av cellkomponenter Cellskador degeneration Minskad/förändrad nybildning av cellkomponenter

11 Stödjeceller kan skada nervcellen endotel Astrocyt mikroglia fria radikaler glutamat cytokiner nervcell fria radikaler glutamat cytokiner

12 Celldödsfaser 1. Initiering 2. Signalering 3. Irreversibel nedbrytning

13 initiering Neurodegenerativa sjukdomar felveckade proteiner Infektion virala proteiner Inflammation cellsignalering Akut skada ischemi, syrgasbrist Frisk hjärna utvecklingsprogram, åldrande

14 1. kalciumtoxicitet 2. oxidativ stress 3. programmerad celldöd 4. proteinaggregering Signalering

15 1. kalciumtoxicitet Generella celldödsmekanismer

16 mitokondrien är kalciumdepå 1. producerar ATP Ca ATPADP 2+ glykos/laktat O 2 (-) ph 8 (+)ph 7

17 natrium och kalciumjoner - viktig i CNS receptor/spännings- beroende kalciumkanal mitokondrie ER Ca uM ATP ADP Na + ATP ADP K + Na/K ATPas Na/Ca antiport Ca ATPas 2mMCa 2+

18 kalciumförgiftning, cellsvullnad överaktivering av receptorer mitokondrie ATP ER receptor/spännings- beroende H 2 O Na + kalciumkanal Ca 2+ membranskada ATP ADP Na/K ATPas Na/Ca antiport Ca ATPas

19 kalciumjoner aktiverar enzymer som bryter ner protein, fetter (membran) och DNA vilket leder till membran-, protein-, DNAnedbrytning celldöd nekros

20 Glutamat är en aminosyra och en transmittorsubstans Axon glutamin glutamin glia ATP K + Na/K ATPas ADP Na + Glut Trp glutamat10mm glutamat 0.001mM ATP K + Na/K ATPas ADP Na + Glut glutamat Trp glutamat NMDAr Ca 2+

21 ATPbrist, glia dysfunktion, neuronal överaktivitet, hindrar glutamatupptag och orsakar glutamatförgiftning Axon glia ATP Na/K ATPas Na + Glut Trp glutamat ATP Na/K ATPas Na + glutamat Glut Trp glutamat glutamat NMDAr Ca 2+ celldöd

22 1. kalciumtoxicitet 2. oxidativ stress Generella celldödsmekanismer

23 Mitokondrien orsakar oxidativ stress bildar fria radikaler 1. producerar ATP 2. kalciumdepå ATPADP glykos/laktat O 2. O 2 -

24 elektrontransportkedjan läcker (speciellt i CNS) varvid fria radikaler bildas e - + O 2 = superoxidanjon. O 2 - Reagerar med vitamin E, glutathion

25 vid sjukdom/skada ökar elektronläckaget e - + O 2 = superoxidanjon. O kväveoxid NO. = peroxinitrit ONOO!! ONOO!! - vitamin E, glutathion konsumeras tills sist orsakas oxidativa skador

26 oxidativ stress leder till nedbrytning av membran, protein, DNA - celldöd

27 1. kalciumtoxicitet 2. oxidativ stress 3. programmerad celldöd 4. proteinaggregering Generella celldödsmekanismer

28 Toxiska cytokiner Neurotrofiner NGF, BDNF programmerad celldöd/ Apoptos mitokondrie Cytochrome C skadesignal kaspaser ATP DNA fragmentering apoptos

29 utveckling foster 2 år

30 Aktivering av apoptos under hjärnans utveckling Inhibition av apoptos apoptos Inhibition av apoptos Inhibition av apoptos

31 Aktivering av apoptos vid åldrande och demens Inhibition av apoptos Inhibition av apoptos Inhibition av apoptos

32 Normalt åldrande AD

33 Förlust av cellfunktion trofiska faktorer (glia dysfunktion) mitokondriefunktion (ATP, jonhomeostas) Aktiverar apoptotiska system cytoskelett- och DNAnedbrytning, celldöd apoptos + apoptos nekros

34 1. kalciumtoxicitet 2. oxidativ stress 3. programmerad celldöd 4. proteinaggregering Generella celldödsmekanismer

35 proteolys i proteasom och autofagosom normalt Normalt sker proteolys av regulatoriska proteiner oxiderade proteiner felveckade proteiner proteinaggregat organeller, cellfragment proteasom autofagi lysosom

36 regulatoriska proteiner bryts ner av proteasomen -ub -ub -ub -ub -ub -ub -ub -ub-ub-ub-ub proteasom cellsignalering cytoskelettdynamik

37 felveckade proteiner hindrar proteinomsättning -ub -ub -ub -ub -ub -ub -ub proteasom felsignalering, strukturförändring - apoptos?

38 Stroke akut celldöd

39 Randzon- penumbra Infarktkärna snabb utveckling av celldöd kollaterala blodpropp öppna blodkärl

40 Stroke jonpumpning penumbra kanal o receptor- aktivering blodflöde O 2 ATP inhibition av ATPaser depolarisering BBB skada- ödem ökad i.c. kalcium, natrium, vatten cellnedbrytning, fria radikaler protein aggregation, inflammation celldöd

41 Hjärtstopp: Neuron-död i : cerebrala cortex hippocampus cerebellums Purkinjeceller striatum

42 Skada efter hjärtstopp hos människa

43

44 Skada efter hjärtstopp hos människa Andelen skadade nervceller är 1% - 99%: lägst i hjärnstammen störst i hippocampus

45 Cerebellum: Purkinjecellförlust vid hjärtstopp - normal t. höger

46 Blodflöde O 2 ATP inhibition av ATPaser Depolarisering ökad i.c. kalcium, natrium cellnedbrytning, reperfusion protein aggregation, fria radikaler inflammation selektiv nervcellsdöd

47 död cellskada rep. o överlevnad minskning av tillväxtfaktor Inflammation Oxidativ skada kalciumtoxicitet apoptos glutamattoxicitet celldöd

48 Några möjliga behandlingsstrategier: glutamatreceptorblockad kalciumblockad radikalhämmare anti-apoptosmedel medel som löser upp proteinaggregat (vaccinering, dialys) antikroppsbehandling anti-inflammatoriska medel Problem: flera mekanismer inblandade

49 Intraischemisk och post-ischemisk mild hypotermi (33 C) skyddar hjärnan i rått modeller av hjärnischemi 100 intra post sham CA1 damagee Isch37 C Isch33 C NT HT NT HT

50 Kyla påverkar många skadliga processer" cellskada" celldöd" rep. o överlevnad" förlust av tillväxt" faktorer" celldöd" apoptos" inflammation" oxidativ stress" " " protein nedbrytning " glutamatförgiftning" förlust av tillväxtfaktorer" apoptos" inflammation" oxidativ stress" " " protein nedbrytning " glutamatförgiftning"

51 Framtida behandlingsprinciper 1. Prevention (risk faktorer) 2. Protektion 3. Reparation/plasticitet 4. Re-aktivering