Farmakologi FARMAKOKINETIK Farmakokinetik drogens rörelse genom kroppen För att kunna verka: tillräcklig koncentration vid biofasen 1. Transport av läkemedel Absorption (upptag av läkemedel) Distribution (fördelning av substansen/ transporten av läkemedlet till biofasen) 2. Biokemisk omvandling: Metabolism 3. Utsöndring Exkretion som tillsammans med metabolismen utgör Elimination Ponera! En tablett ska tas peroralt Ett antal hinder # 1är svalg och matstrupe och här spelar sjuksköterskan en viktig roll (om inlagd). Tillräckligt med vätska, inte ligga ner. Fråga! Annan läkemedelsform? (Peristaltik och sväljförmåga avtar med stigande ålder och saliv ) # 2: Magsaft, HCl (enterotablett) # 3 Ventrikelns tömningshastighet påverkar, varför? 1
Illamående kan minska ventrikelns tömning. Vissa läkemedel (t. ex antikolinergika) minskar tömningshastigheten. Ventrikeltömning har betydelse om man önskar snabbt insättande effekt. För absorptionen spelar biologiska membraner en betydande roll Absorption - passage över biologiskt membran - skyddsbarriärer som ska passeras. Cellmembran enkelt cellager separerar inne och ute Epitelcellslager: ex GI-mucosa (2 cellmembran ska passeras) Vaskulärt endotel varierande, Gap junctions med proteinmatrix CNS, placenta; tight junctions mellan endotelcellerna + periendotel Lever, njure; uppluckrat fenestrerat endotel 2
Läkemedlets kemiska natur Mindre betydelse vid bulktransport Däremot: större roll för Diffusionsprestanda speciellt förmåga passera hydrofoba barriärer fettlösligheten! Molekylstolek (flesta 200-1000 g/mol = mindre) Farmakokinetik - absorption 4 huvudvägar för mindre molekyler att passera 1. Diffusion direkt genom cellmembran 2. Via aquaporiner (vattenkanaler) 3. Genom att lifta med transportproteiner 4. Pinocytos (invagination av cellmembran) ex insulintransport Transportproteiner Grovt kan transportproteinerna delas in i Transporterar MED koncentrationsgradienten = FACILITERAD transport specifik, mättnadsbar liksom De som transporterar MOT koncentrationsgradienten - åtgår energi = AKTIV transport 3
De flesta läkemedel passerar passivt över biologiska membran Korrelationen mellan molekylens fettlöslighet och membranets permeabilitet viktig determinant för passage En komplicerande faktor vad gäller diffusionsförmåga är ph och jonisering Läkemedel; svaga syror eller svaga baser 4
Och det innebär att de kan laddas genom att ta upp eller avge H +. Allt beroende på omgivningens ph. Henderson Hasselbalch visar att graden av jonisering beror på omgivningens ph PH Henderson-Hasselbalch Equation ph = pk a + log ([A - ]/[HA]) [A - ] = molar concentration of a conjugate base [HA] = molar concentration of a undissociated weak acid (M) The equation can be rewritten to solve for poh: poh = pk b + log ([HB + ]/[ B ]) [HB + ] = molar concentration of the conjugate base (M) [ B ] = molar concentration of a weak base (M) Baser är laddade i sur miljö (tar upp H + ) men inget händer i basisk miljö. B + H + BH + Det motsatta gäller för syror. En syra (HA) kan avge H + till omgivningen: HA H + + A - Viktigt! Den joniserade varianten - låg fettlöslighet diffusionsfrågan 5
Scenario: Ett svagt basiskt läkemedel (omeprazole) Absorberas Når parietalcellens sekretoriska kanal (attans surt) B + H + BH + Sätter sig i H + /K + ATPase pumpen och hämmar HCl produktionen T1/2 ca 1 timme Duration: 24 timmar Biologisk tillgänglighet Denna term beskriver hur stor andel av administrerat läkemedel som når sin biofas i åsyftat skick. När det gäller i.v. administrerat läkemedel gäller i princip 100% magsäck, absorberas i tunntarmen och tar en tur genom levern innan de kommer ut i systemkretsloppet 1:a passage effekten/ 1:a passage metabolismen Levern (plus tarm) processar passerande substanser med sin armada av enzymer vilket för en del läkemedel innebär en betydande metabolism. Vissa inaktiveras andra aktiveras i denna process Den biologiska tillgängligheten styrs av Tunntarmsmetabolismen och 1:a passage effekten (i levern) 6
Bedöma ett läkemedels biotillgänglighet efter en peroral dos. Tas blodkoncentrationer efter både i.v. administrering och po administrering och kurvorna jämförs. I vissa fall rektal beredningsform användas om 1:a passage effekten är betydande Vid beräkning av biotillgänglighet beräknar man ytan under plasmakoncentrations-tid-kurvan vid administrationssättet och jämför detta med motsvarande kurva vid intravenös injektion (AUC) Patientfall Agne Svensson är 64 år och har fått diagnosen småcellig lungcancer (ej operabel). Han blir inlagd på avdelningen r/t en ohållbar hemsituation. Agne är smärtpåverkad men på avdelningen får han morfin intravenöst (in-titrerad dos, började med lite lägre för att successivt öka). Agne uppger sig efter ett tag vara bra smärtlindrad. Dygnsdosen morfin är nu uppe i 30 mg. Han uppger även att biverkningarna är acceptabla. Han kan sköta magen och kan återigen få i sig lite mat. Äldsta barnbarnet ska ta studenten och farfar vill verkligen vara med om denna händelse. Det är otänkbart att skicka hem Agne med sprutor för smärtlindring och avdelningsläkaren bestämmer att försöka sätta över Agne på tablett morfin istället, i tid innan permission. Den nya ordinationen lyder: Tablett Morfin 30 mg x 3 (90 mg totalt) (och laxantia). Sjuksköterskestudenten Magnus undrar varför dosen för morfin ökas så dramatiskt när läkemedlet sätt över från intravenös till peroral administrering. Farmakokinetik Biologisk tillgänglighet Morfins biologiska tillgänglighet efter en po dos är ca 35% av i.v dos Eftersom Agne var smärtfri på 30 mg/ dygn av morfin i.v. vill man ju gärna att han fortsätter vara det även när han sätts över på tabletter. Därför måste man öka dosen ca 3 gången och i tid för att övervaka både analgesi och eventuella biverkningar. 7
Farmakokinetik Distribution Bulktransport Plasma är ju allt som inte är celler I denna plasma finns förutom vatten även tex elektrolyter och viktigt i detta sammanhang proteiner av vilka Albumin utgör den största delen. I terapeutiska doser är de flest lm bundna till plasmaprotein Farmakokinetik Distribution Hur mycket lm som binder till plasmaprotein beror på: 1. Koncentration av fritt läkemedel 2. Läkemedlets affinitet till proteinet 3. Koncentration av plasmaprotein Ett läkemedels proteinbindningsgrad ger: 1. Spridning albumin är en stor molekyl som håller sig i cirkulationen (för det mesta) 2. Bundet läkemedel kan inte ta sig till sin biofas r/t storlek vilket innebär att både effekt och elimination fördröjs. Farmakokinetik Fördelningsrum Kroppsvattnet är fördelat på 4 större sammankopplade fördelningsrum (om inte gravid) Inom ett fördelningsrum kan läkemedlet lösa sig jämnt En obunden läkemedelsmolekyl kan vanligen transporteras mellan de olika rummen/ barriärerna Rörelseförmågan över barriärer bestämmer 1. Hur lätt kommer över (permeabilitet) 2. Hur lång tid de stannar (bindning inom fördelningsrum, ph) 8
Farmakokinetik Fördelningsrum och distribueringsvolym Blodplasma har ett fördelningsrum på ca 4L (vuxen) och i princip alla läkemedel kan spridas i detta fördelningsrum. Obundna läkemedel som dessutom kan passera mellan endotelcellena når interstitiet vilket utgör ca 12 L Sålunda ett läkemedel som kan fördelas till intestitiet beräknas ha en distribueringsvolym (Vd) på 16 L (4 L blodplasma + 12 L interstitiella vätskan) Farmakokinetik Fördelningsrum Kan läkemedelsmolekylen dessutom passera ett biologiskt membran och ta sig intracellulärt sprids läkemedlet även i det intracellulära fördelningsrummet (med en volym på ~ 24 L). Ett sådant läkemedel får en Vd på (4 + 12 + 24) 40 L Även kroppsfettet är ett fördelningsrum (icke polärt) individuell volym. Med kroppsfettet kommer det klassiska farmakokinetiska begreppet skenbar distribueringsvolym Farmakokinetik Fördelningsrum Definitionsmässigt är Vd den volym vätska som behövs för att rymma den totala mängden läkemedel i samma koncentration som i plasma Exempel. Man ger Cefuroxim 1.5 g i.v injektion Ett blodprov visar på en plasmakoncentration på 0.1 g/l Vd blir då 1.5g/0.1g/L = 15L Cefuroxim sprids således från blodbanan till interstitiet 9
Farmakokinetik Fördelningsrum Om vi då istället tar ett fiktivt läkemedel och ger 1g av detta i.v. Blodprovet visar på en koncentration på 1 mg/l Vd blir då 1g/0.001g/L = 1000L Detta svar tyder på att det skulle behövas 1 m 3 vätska som läkemedlet skulle vara fördelat i för att ha samma koncentration som i plasma Farmakokinetik Fördelningsrum En stor (skenbar) distribueringsvolym innebär att ett läkemedel ansamlas i hög koncentration i någon vävnad Ackumulerings risk (fettväv) vid upprepad dosering (ej vid akut). Tänk genomblödning Vd på ~ 50 L visar att läkemedlet är så pass fettlösligt att det kan passera ett biologiskt membran men att det inte i större utsträckning lagras i fettväv. En stor Vd: BBB eller BPB Endotelcellerna i bbb och bpb saknar mellanrum, allt måste kunna passera över cellmembran/ obs ex bakteriell meningit Farmakokinetik Displacement Är ytterligare ett farmakokinetiskt begrepp Proteinbundna molekyler kan trängas undan av andra substanser från plasmaproteinerna vilket ger en fri läkemedelsmolekyl Sulfonamider (UVI ab) terapeutiska plasmakoncentrationer nära plasmaproteinernas bindningskapacitet- fetalt bilirubin- hjärnskador 10
Irreversibel förlust av läkemedel från kroppen 1. Metabolim: enzymatisk omvandling från en kemisk existens till en annan 2. Exkretion: utsöndringen av a. kemiskt oförändrad substans eller b. metabolit Substanser lämnar kroppen i huvudsak via 1. Njurar de allra flesta via urinen oförändrade/ som polära metaboliter 2. Lever/ gallvägar fettlösliga ffa via CYP450 familjen (ut 3. Lungor via urin/ faeces) Varje CYP enzym har förmåga att omvandla ett större antal substanser till reaktiva metaboliter Två typer av biokemiska reaktioner; Fas I och Fas II Fas I: katabol (oxidation, reduktion, hydrolys) oftast en mer reaktiv metabolit (ofta mer toxisk än moder) Fas II: anabol (konjugering) I huvudsak i lever oftast inaktiv substans Ålder - enzymatiska aktivitet inte nämnvärt men levern kan vara skadad (tex EtOH) - dosjustering eller annat läkemedel. Paracetamol glutation - Acetylcystein 11
Leverenzymerna kan induceras dvs nybildningen kan stimuleras. Leverenzymerna kan även hämmas (enzyminhibition) Leverenzymerna kan mättas Vilka läkemedel som inducerar respektive inhiberar olika leverenzymer är tämligen diger. Karbamazepin, fenytoin, inducerar såväl den oxidativa nedbrytningen av p-piller som deras konjugering. Doxycyklin bryts ner dubbelt så fort om patienten samtidigt står på fenytoin. Johannesört (naturläkemedel) har också en inducerande effekt och rökning Motsatsen kan naturligtvis också inträffa Ex på enzymhämmare är grapefruktjuice, amiodaron, erytromycin. Information om olika preparats påverkan på leverns enzymatiska aktivitet återfinns i FASS (Farmaceutiska Specialiteter i Sverige) under rubriken Interaktioner Viktigt! Dosjustering både vid in- och utsättningar av läkemedel. Detta är ett vanligt misstag: Att inte ta hänsyn till dessa viktiga faktorer!!!! när vi ändå är i levern Prodrug Substanser som via metabolismen omvandlas till sin aktiva form. Ex prednison som omvandlas till prednisolon. Eller Levodopa som efter passage över BBB omvandlas till dopamin. 12
Njuren Både fettlösliga och vattenlösliga substanser filtreras i njuren (passivt) Läkemedel kan även elimineras från blodet via tubulär sekretion till nefronet (aktiv transport i proximala tubuli) Fettlösliga läkemedel kan därefter återabsorberas till blodet via tubulär reabsorption (passiv diffusion i distala tubuli) Vattenlösliga läkemedel följer med urinen ut Fettlösliga läkemedel reabsorberas, metaboliseras till mer vattenlösliga substanser och utsöndras sedan via urin eller galla Med stigande ålder minskar njurens funktionalitet Njursjukdom Graviditet Viktigt dosjustera när patienten behandlas med läkemedel som utsöndras via njurarna (vid sviktande njurfunktion) Fler farmakokinetiska begrepp Biliär exkretion och enterohepatisk cirkulation I levern konjugerat lm kan utsöndras till gallan och lämna kroppen via tarmen I tarm finns tarmbakterier som kan spjälka loss läkemedel från sin konjugering (åter fettlöslig) Lm kan då reabsorberas från tarmen tillbaka till levern till gallan till tarm till 13
Farmakokinetik Fördelningsrumsmodeller Eliminationen påbörjas redan vid givandet. Administration Elimination Farmakokinetik 1: ordningens eliminations kinetik inom farmakologi beskriver processer där hastigheten är proportionell med läkemedelskoncentrationen. De flesta lm följer 1:a ordningens kinetik (obs vid lägre koncentrationer) Halveringstid T1/2 Lika lång tid att eliminera 100 mg/l till 50 mg/l som det tar för plasmakoncentrationen att sjunka från 1 mg/l till 0.5 mg/l. 14
Farmakokinetik Clearance (Cl ml/minut) Den volym plasma som renas från läkemedel per tidsenhet. 150 ml primärurin per minut Enbart elimination via njurarnas filtration (utan reabsorption) då har givet lm en plasmaclearance på 150 ml/min. Men Även om två läkemedel har samma plasmaclearance (ex 150 ml/min) behöver de inte ha samma Halveringstid då denna även är beroende av Vd. Och Det måste ju finnas läkemedelsmolekyler tillgängliga för njuren att filtrera. (T1/2 = 0.69 x Vd/Cl) Upprepad administration av läkemedel som följer 1:a ordningens kinetik ger initialt ÖKADE koncentrationer. 3-5 T1/2 nås STEADY STATE = jämvikt mellan elimination och administration. Ökad/ minskad dos? 3-5 T1/2 innan steady state på den nivån 15
Farmakokinetik Hur lång tid innan steady state? Inte hur ofta man ger läkemedlet utan hur lång halveringstiden är för aktuellt prepatat. Infusion då? Bolusdos! Farmakokinetik Mättnadskinetik eller 0:e ordningens kinetik. Mättade enzymsystem kan inte hetsas Konstant eliminationshastighet en viss mängd per tidsenhet försvinner ackumulationsrisk Ex på lm Fenytoin, Acetylsalicylsyra, teofyllin och även EtOH (4 mmol/h eller ca 0.1 g/kg/h oavsett dos! I frisk lever) 16