Monitorering av biologisk behandling, nytta eller nöje? Michael Eberhardson Överläkare, docent Karolinska universitetssjukhuset

Inflammatorisk Tarmsjukdom - IBD Ulcerös kolit är begränsad till tjocktarmen

Crohns sjukdom kan drabba hela mag-tarm-kanalen

Medicinsk behandling vid IBD Nya läkemedel 5-ASA Kortison Immunmodulering Tiopuriner/ Metotrexat (CD) Biologiska läkemedel Anti-TNF= Infliximab/ Adalimumab/ Golimumab (UC) Nya kandidater: Jak-hämmare= Tofacitinib (UC) Integrinhämmare= Vedolizumab Anti-IL12/23= Ustekinumab (CD)

Snabb och relativt billig monitorering Karolinska Universitetssjukhuset: Serumkoncentration: SEK 207 Antikroppar mot IFX: SEK 419 ELISA versus Reporter Gene Assay (kommersiella testet) Örebro Stockholm Gothenburg Uppsala Antikroppar mot läkemedlet kan endast analyseras när läkemedlet inte är mätbart i blodet Lund

BAKGRUND Kliniska situationer vid IFX-behandling Induktion Underhållsbehandling

Y Två frågor: Antikroppar mot TNF Hur mycket finns i blodet? = s-ifx Y Y IFX/ADA Y Antikroppar mot antikroppar mot TNF Har patienten bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar mot Remicade? = ATI

Biologiska läkemedel triggar alltid anti-kroppar frågan är om det är tillräcklig mängd för att vara kliniskt signifikant Biologiska läkemedel = Antikroppar YYY ATI YYYYYYYYYY IFX TNF Y Antikropp tillverkad av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Problem med antikroppar uppstår när ATI blir tillräckligt många Biologiska läkemedel = Antikroppar TNF Y Antikropp tillverkad av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat Y Y

Bildande av antikroppar mot IFX Mindre antikroppar vid komb-behandl. 28% 72% 20 Mer antikroppar vid episodisk behandling Hanauer SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53. Vande Casteele et al Am J Gastroenterol. 2013 Jun;108(6):962-71.

Farmakokinetik för anti-tnf Trough = dalvärde IFX: 8-10 dagar ADA: 14 dagar Eta: 4 dagar Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279

IFX konsumeras av inflammationen tarmlumen Inflammation Blodkärl 8 8 8

IFX konsumeras av inflammationen tarmlumen Albumin Inflammationens intensitet CRP och Albumin CRP Inflammationen i tarmväggen konsumerar IFX Blodkärl

Desto kraftigare inflammation, desto snabbare eliminering av IFX tarmlumen Inflammation Blodkärl 8 8 8

IFX elimineras av inflammationen tarmlumen Inflammationens intensitet CRP och Albumin Inflammationen i tarmväggen konsumerar IFX antikroppsbildningen mot IFX ökar Blodkärl -3x eliminationshastighet -Neutraliserande

Y IFX konsumeras av inflammationen tarmlumen Inflammation Blodkärl 8 8 8

Farmakokinetik för anti-tnf 0 2 6 8 8 8 Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279

Har vi nytta av monitorering i kliniken eller räcker det att gå efter klinisk bild?

Vilka dalvärden ska vi sikta mot? Terapeutiskt intervall IFX: 3-7 μg/ml Terapeutiskt intervall ADA:5-12 μg/ml??? IFX: 3,0 µg/ml (<0,2µg/ml - 13µg/ml). ADA: 7,9 µg/ml

Induktion När ska vi monitorera biologisk behandling? Underhållsbehandling

TAILORIX Monitorering av läkemedel vid IFX-induktion 122 patienter med aktiv CD CDAI > 220 Calpro > 250 µg/g Endoskopiska sår CRP > 5 mg/l VECKA 14 A: IFX ökas med 2.5mg/kg (2x) baserat på kliniska symtom, Biomarkörer och dalvärde (>3µg/ml) B: IFX ökas till 10 mg/kg baserat på kliniska symtom, Biomarkörer och dalvärde (>3µg/ml) Primär Endpoint Bevarad steroidfri klinisk remission V22-54 Induktion IFX 5mg/kg Vecka 0,2,6 + AZA (2-2.5mg/kg) el. MTX C: IFX ökas till 10 mg/kg baserat på kliniska symtom Frånvaro av endoskopiska sår v 54 D Haens et al. ECCO 2016

TAILORIX - induktion A, B: Dosinställning baserad på dalvärden s-ifx C: Dosinställning baserad endast på kliniska symtom Klinisk Remission och inga slemhinnesår Dosökning 70 60 50 40 47% 38% 40% 70 60 50 40 51% 65% 40% 30 30 20 20 10 0 10 21/45 14/37 16/40 23/45 24/37 16/40 0 A B C A B C D Haens et al. ECCO 2016 Michael Eberhardson

Induktion När ska vi monitorera biologisk behandling? Underhållsbehandling Michael Eberhardson

Niels Vande Casteele et al. Gastroenterology, Volume 148, Issue 7, 2015, 1320 1329.e3 TAXIT - Underhållsbehandling IFX Trough levels maintenance IFX Undetected <3 μg/ml 3-7 μg/ml >7 μg/ml 9% Trough level 3-7μg/ml verkar optimalt 26% 21% - 9% ej detekterbar IFX - 75% hade ATI - Alla var i klinisk remission 44% 275 patienter med underhållsbehandling IFX Underhållsbehandlade åtminstone 14 månader med full eller partiell respons (enl PAL) 186 CD- och 89 UC-patienter.

TAXIT - Underhållsbehandling IFX Trough levels maintenance IFX Undetected <3 μg/ml 3-7 μg/ml >7 μg/ml 9% Trough level 3-7μg/ml verkar optimalt 26% 21% - Dessa 24 patienter exkluderades 44% Niels Vande Casteele et al. Gastroenterology, Volume 148, Issue 7, 2015, 1320 1329.e3 Dosoptimering och sedan randomisering - 123 patienter kliniskt baserad arm - 128 patienter trough level baserad arm Ingen skillnad i klinisk remission efter 52 veckor

Niels Vande Casteele et al. Gastroenterology, Volume 148, Issue 7, 2015, 1320 1329.e3 TAXIT - Ingen skillnad

Loss of response Role of Therapeutic Drug Monitoring, M Allez, Plenary session, UEGW 2011

Loss of response Kan man prediktera relaps (loss of response) med koncentrationsmätningar?

Development and Internal Validation of a Model Using Fecal Calprotectin in Combination with Infliximab Trough Levels to Predict Clinical Relapse in Crohn's Disease. Roblin XL et al. Inflammatory Bowel Diseases. 23(1):126-132, January 2017. CRP, Calpro, S-IFX dalvärde, Antikroppar mot IFX All patients with CD on IFX maintenance and in clinical remission for at least 16 weeks, between 2011 and 2014, were enrolled in a prospective single-center study. 119 patients, medel 20 månaders uppföljning CDAI, f-calpro, CRP, antibodies to IFX (ATI), and trough level s-ifx Low concentration Antibodies to IFX Dalvärde S-IFX 2.0 µg/ml High concentration Antibodies to IFX Dalvärde S-IFX < 2.0 µg/ml

Development and Internal Validation of a Model Using Fecal Calprotectin in Combination with Infliximab Trough Levels to Predict Clinical Relapse in Crohn's Disease. Roblin XL et al. Inflammatory Bowel Diseases. 23(1):126-132, January 2017. Low concentration Antibodies to IFX Dalvärde S-IFX 2.0 µg/ml High concentration Antibodies to IFX Dalvärde S-IFX < 2.0 µg/ml CRP < 5 mg/l Calpro < 250 µg/g CRP 5 mg/l Calpro 250 µg/g

Dalvärde s-ifx < 2 µg/ml och f-calpro 250 µg/g Prediktivt för Loss of Response TABLE 4. Comparison of Different Predictive Rules of LOR According to TLI and Calprotectin in the Training Cohort TABLE 5. Comparison of Different Predictive Rules of LOR According to CRP in the Training Cohort

Loss of response Kan man ha nytta av koncentrationsmätningar när patienten väl förlorat effekt av IFX?

Adapted from Ben-Horin S et al. Gut 2011;60:41-48 Guideline for LOR: Loss of response s-ifx, trough Therapeutic trough Low trough Undetectable trough Analysis of ATI Non-inflammatory causes behind symptoms? TNF-independent immunological pathways behind inflammation? ATI-negative Intense inflammation that consumes IFX Leakage through intestinal barrier ATI-positive Immunogenic LOR Change mode of treatment IFX escalation Switch to other anti-tnf Michael Eberhardson

Bildande av antikroppar mot IFX 28% 72% 20 Vande Casteele et al Am J Gastroenterol. 2013 Jun;108(6):962-71. Michael Eberhardson

Adapted from Ben-Horin S et al. Gut 2011;60:41-48 Guideline for LOR: Loss of response s-ifx, trough Therapeutic trough Low trough Undetectable trough Analysis of ATI Non-inflammatory causes behind symptoms? TNF-independent immunological pathways behind inflammation? ATI-negative Intense inflammation that consumes IFX Leakage through intestinal barrier ATI-positive Immunogenic LOR Low ATI levels transient ATI?? High ATI levels sustained ATI?? Change mode of treatment IFX escalation Switch anti-tnf Michael Eberhardson

Addition of an immunomodulator to infliximab therapy eliminates antidrug antibodies in serum and restores clinical response of patients with inflammatory bowel disease. IFX ATI IFX ATI Concentrations ( y axis ) obtained by serial measurements of infliximab level ( solid markers ) and ATI levels ( hollow markers ) in 2 exemplary patients before and after the addition of an immunomodulator at the designated time point ( arro... Ben-Horin el al Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Apr;11(4):444-7

Adapted from Ben-Horin S et al. Gut 2011;60:41-48 Guideline for LOR: Loss of response s-ifx, trough Therapeutic trough Low trough Undetectable trough Analysis of ATI Non-inflammatory causes behind symptoms? TNF-independent immunological pathways behind inflammation? ATI-negative Intense inflammation that consumes IFX Leakage through intestinal barrier ATI-positive Immunogenic LOR Low ATI levels transient ATI?? High ATI levels sustained ATI?? Change mode of treatment IFX escalation Add IS Switch anti-tnf

Vedolizumab och TDM?

Observed C trough (μg/ml) Population pharmacokinetics pharmacodynamics of vedolizumab in the UC and CD pivotal trials Vedolizumab Mean (SD) C trough UC (n=654) Vedolizumab Mean (SD) C trough CD (n=827) 100 38.3 ±24.4 100 Q4W 34.8 ±22.6 Q4W 10 11.2 ±7.2 Q8W10 13.0 ±9.1 Q8W 1 27.9 ±15.5 1 26.8 ±17.5 0.1 0 VDZ/PBO Week 6 Week 14 Week 22 Week 38 Week 46 Nominal Sample Time 0.1 0 VDZ/PBO Week 6 Week 14 Week 22 Week 38 Week 46 Nominal Sample Time PBO = placebo; VDZ = vedolizumab. Adapted from: Rosario M et al. Inflamm Bowel Dis 2013;19(Suppl 1): Abstract P140. Data on File, Takeda Pharmaceuticals.

Median steady-state trough serum vedolizumab concentrations over time Both dosing schedules resulted in more than 95% saturation of α4β7 of CD4+CD45RO+ T cells in the peripheral circulation q4w: 38.3±24.4 μg/ml q8w: 11.2±7.2 μg/ml 3.7-4.1% were anti-vedolizumab antibody positive at any time

Clinical Remission by Vedolizumab Trough Quartile at Week 6* UC Rosario M et al. J Crohns Colitis 2017;11(8):921-929. doi:10.1093/ecco-jcc/jjx021

Ustekinumab och TDM?

Ustekinumab 6mg/kg induktion IV Steady-state was reached by the start of the second SC maintenance dose Adedokun OJ et al. Pharmacokinetics and Exposure-Response Relationships of Ustekinumab During IV Induction and SC Maintenance Treatment of Patients With Crohn's Disease With Ustekinumab: Results From the UNITI-1, UNITI-2, and IM-UNITI Studies. Abstract DDW 2017

Median steady-state trough serum ustekinumab concentrations over time in the ustekinumab q8w: 1.97 to 2.24 μg/ml q12w: 0.61 to 0.76 μg/ml The incidence of antibodies to ustekinumab through 1 year was 2.3% using a drug-tolerant assay Adedokun OJ et al. Pharmacokinetics and Exposure-Response Relationships of Ustekinumab During IV Induction and SC Maintenance Treatment of Patients With Crohn's Disease With Ustekinumab: Results From the UNITI-1, UNITI-2, and IM-UNITI Studies. Abstract DDW 2017

Ustekinumab trough levels and remission Crohns sjukdom Adedokun OJ et al. Pharmacokinetics and Exposure-Response Relationships of Ustekinumab During IV Induction and SC Maintenance Treatment of Patients With Crohn's Disease With Ustekinumab: Results From the UNITI-1, UNITI-2, and IM-UNITI Studies. Abstract DDW 2017

Sammanfattning Läkemedel Induktion Underhållsbehandling Loss of response Doseskalering De-eskalering Infliximab - - + + + Adalimumab - - + + + Vedolizumab????? Ustekinumab?????

Slutsats när ska vi ta hjälp av dalvärde och antikroppsbestämning? Induktion ingen bevisad nytta enl RCT Underhållsbehandl. ingen bevisad nytta enl RCT Ska vi använda gränserna s-ifx < 2 µg/ml och f-calpro 250 µg/g för att prediktera LOR? Vid loss of response troligen användbart Utsättning? troligen användbart (vid dalvärde s-ifx < 0.2 µg/ml och remission kan sättas ut?)