Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för stroke Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. Rad: C7a Tillstånd: Åskknallshuvudvärk, mindre än 6 timmar efter insjuknande Åtgärd: Datortomografi
1. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Cortnum et al, 2010 [1] Patientpopulation Retrospektiv Studiedesign 499 pat, misstänkt SAB, 59% SAB. Index- och referenstest DT+Lumbalpunk tion Testprestanda (sensitivitet/ specificitet, 95 % KI) 100% under dag 1-5 Effektmått A I1: Effektmått B I1: Effektmått C I1: Effektmått D I1: 2 Perry et al, 2011 [2] 3 Backes et al, 2012 [3] Prospektiv Retrospektiv 3132 pat, åskknallshuvudvärk utan andra symtom, 7,7% SAB. 953 patienter undersökta med DT inom 6 timmar 250 pat, misstänkt SAB, full vakenhet, 42% SAB. 137 patienter undersökta med DT inom 6 timmar I1: DT DT+uppföljning med telefon och hälsodatabas I1: DT DT+Likvorunder sökning I1: DT 100% (97,0-100) inom 6h. 100% (94.8-100) om huvudvärk och inom 6h. I1: I1: I1: I1: I1: I1: I1: I1:
2. Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Testprestanda Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) Sensitivitet, specificitet, övrigt (t.ex. PPV, NPV, AUC ROC) N = 1589 (3) Sens.: 100% Spec.: 100% PPV: 100% (99,5-100) NPV: 100% (99,5-100) Starkt vetenskapligt underlag 3
3. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Sensitivitet Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign Diagnostic Accuracy study ++++ avdrag Risk för bias (selektions-, behandlings- och bedömningsbias) Bristande överförbarhet Inga risker (inget avdrag) X 2 av de 3 studierna Vissa risker (ev. avdrag) synes ha en selekterad patientpopulation, vilket dock inte Allvarliga risker Mycket allvarliga risker (-2) på något avgörande sätt påverkar bedömningen Inga brister (inget avdrag) Vissa brister (ev. avdrag) Brister Påtagliga brister (-2) Heterogenitet Inga problem (inget avdrag) X Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) X Risk för publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data Inga risker (inget avdrag) Vissa risker (ev. avdrag) Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja X X X Bedömning av DT kräver neuroradiologisk kompetens, vilket inte föreligger på alla svenska sjukhus och under alla tider på dygnet idag. Övriga kommentarer uppgradering Summering av vetenskapligt underlag Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++++ Klinisk bedömning av patienter med åskknallshuvudvärk kräver en grundläggande neurologisk kompetens i anamnes och neurologiskt status.
Referenser 1. Cortnum, S, Sorensen, P, Jorgensen, J. Determining the sensitivity of computed tomography scanning in early detection of subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 2010; 66(5):900-2; discussion 3. 2. Perry, JJ, Stiell, IG, Sivilotti, ML, Bullard, MJ, Emond, M, Symington, C, et al. Sensitivity of computed tomography performed within six hours of onset of headache for diagnosis of subarachnoid haemorrhage: prospective cohort study. BMJ (Clinical research ed). 2011; 343:d4277. 3. Backes, D, Rinkel, GJ, Kemperman, H, Linn, FH, Vergouwen, MD. Time-dependent test characteristics of head computed tomography in patients suspected of nontraumatic subarachnoid hemorrhage. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2012; 43(8):2115-9. 5. Litteratursökning [Söksträng: ("Subarachnoid Hemorrhage/cerebrospinal fluid"[mesh] OR "Subarachnoid Hemorrhage/diagnosis"[Mesh] OR "Subarachnoid Hemorrhage/radiography"[Mesh])) OR (subarachnoid haemorrhage[tiab] OR sub-arachnoid haemorrhage[tiab] OR subarachnoid hemorrhage[tiab] OR sub-arachnoid hemorrhage[tiab]))) AND (Tomography, X-Ray Computed[Mesh] OR computed tomography[tiab] OR CT[tiab]))) AND (Predictive Value of Tests[MeSH] OR Sensitivity and Specificity[Mesh] OR accuracy[tiab] OR sensitivity[tiab] OR precision[tiab] OR specificity[tiab] OR predicitive value[tiab]))) NOT (Animals[MeSH] NOT Humans[MeSH])] 5
Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för stroke Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. Rad: C7b Tillstånd: Åskknallshuvudvärk, 6 timmar eller längre efter insjuknande Åtgärd: Datortomografi, vid normal DT även lumbalpunktion 6
1. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år 1 Backes et al, 2012 [1] 2 Perry et al, 2011 [2] Patientpopulation Retrospektiv Prospektiv Studiedesign 250 pat, misstänkt SAB, full vakenhet, 42% SAB.. 113 undersökta med DT efter 6 timmar 3132 pat, åskknallshuvudvärk utan andra symtom, 7,7% SAB.119 undersökta med DT efter 6 timmar Index- och referenstest DT+Lumbalpunk tion I1: DT DT+uppföljning med telefon och hälsodatabas I1: DT Testprestanda (sensitivitet/ specificitet, 95 % KI) Sensitivitet 90.0 (76.3 97.2 %) Specificitet 100 % (95.1 100 %) Sensitivitet 85.7% (78.3 90.9 %). Effektmått A I1: I1: Effektmått B I1: I1: Effektmått C I1: I1: Effektmått D I1: I1: 2. Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Testprestanda Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) Sensitivitet N = 232 Sensitivitet 85.7 90 % Starkt vetenskapligt underlag
3. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Sensitivitet Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign Diagnostic Accuracy study ++++ avdrag Risk för bias (selektions-, behandlings- och bedömningsbias) Bristande överförbarhet Inga risker (inget avdrag) X 1 av de 2 studierna Vissa risker (ev. avdrag) synes ha en selekterad patientpopulation, vilket dock inte Allvarliga risker Mycket allvarliga risker (-2) på något avgörande sätt påverkar bedömningen Inga brister (inget avdrag) Vissa brister (ev. avdrag) Brister Påtagliga brister (-2) Heterogenitet Inga problem (inget avdrag) X Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) X Risk för publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data Inga risker (inget avdrag) Vissa risker (ev. avdrag) Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja X X X Bedömning av DT kräver neuroradiologisk kompetens, vilket inte föreligger på alla svenska sjukhus och under alla tider på dygnet idag. Övriga kommentarer uppgradering Summering av vetenskapligt underlag Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++++
Referenser 1. Backes, D, Rinkel, GJ, Kemperman, H, Linn, FH, Vergouwen, MD. Time-dependent test characteristics of head computed tomography in patients suspected of nontraumatic subarachnoid hemorrhage. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2012; 43(8):2115-9. 2. Perry, JJ, Stiell, IG, Sivilotti, ML, Bullard, MJ, Emond, M, Symington, C, et al. Sensitivity of computed tomography performed within six hours of onset of headache for diagnosis of subarachnoid haemorrhage: prospective cohort study. BMJ (Clinical research ed). 2011; 343:d4277. 5. Litteratursökning [Söksträng: ("Subarachnoid Hemorrhage/cerebrospinal fluid"[mesh] OR "Subarachnoid Hemorrhage/diagnosis"[Mesh] OR "Subarachnoid Hemorrhage/radiography"[Mesh])) OR (subarachnoid haemorrhage[tiab] OR sub-arachnoid haemorrhage[tiab] OR subarachnoid hemorrhage[tiab] OR sub-arachnoid hemorrhage[tiab]))) AND (Tomography, X-Ray Computed[Mesh] OR computed tomography[tiab] OR CT[tiab]))) AND (Predictive Value of Tests[MeSH] OR Sensitivity and Specificity[Mesh] OR accuracy[tiab] OR sensitivity[tiab] OR precision[tiab] OR specificity[tiab] OR predicitive value[tiab]))) NOT (Animals[MeSH] NOT Humans[MeSH]) 9
Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för stroke Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. Rad: D1 Tillstånd: Ischemisk stroke, utan åldersgräns Åtgärd: Intravenös trombolys (tpa)-behandling inom 3 timmar från symtomdebut
1. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Behandling i kontroll- och interventionsgrupp Effektmått A Död Effektmått B Funktions- & aktivitetsnedsättnig (mrs 0-2) Effektmått C Symtomgivande intrakraniella blödningar
1 Wardlaw et al 2012 [1] Systematisk översikt och metaanalys enligt Cochranemetodik 12 RCT med 7012 patienter med ischemisk stroke med uppföljning vid studiernas avslut (1-6 mån). Av dessa var 1711 individer >80 år. tpa intravenöst mot placebo eller ingen behandling inom 6 timmar från symtomdebut Alla åldrar, 0-3 tim: I: 222 av 910 (24,6%, Fig 3) 233 av 896 (26,0%, Fig 3), OR 0,91 (0,73 1,12), 0=0,39 Alla åldrar 0-3 tim: I: 365 av 896 (40,7%, Fig 3) 280 av 883 (31,7%, Fig 3). ARR 9,0%, NNT 11 RRR 28% OR 1,53 (1,26-1-86), p<0,0001 Subgruppsanalys 80 år 0-3 tim: I: 254 av 512 (49,6%, Fig 4) 211 av 926 ( 40,1%, Fig 4) ARR 9,5%, NNT 11 RRR 23,7% OR 1,51 (1,18-1,93) Subgruppsanalys >80 år I 111 av 384 ( 28,9%, Fig 4) K 69 av 357 (19,3%, Fig 4) ARR 9,6%, NNT 11 Odds kvot 1,68 (1,20-2,34) Alla åldrar 0-3 tim: I 72 av 896 (8,0%, Fig 3) K 11 av 883 (1,2%, Fig 3) ARÖ 6,8% NNH 15 OR 4,55 (2,92 7,09), p<0,00001 6-7 av 12 RCT redovisar data vid behandling 0-3 tim. IST-3 [2] är den enskilt största RCT-n som ingår i SÖ/meta-analysen. 3 av 12 RCT och inkluderade patienter över 80 år. I subgruppsanalys >80 år redovisas endast effektmått på funktions och aktivitetsnedsättning Absoluta risker, NNT och relativa risker för död (effektmått A), funktions o aktivitetsnedsättning (effektmått B) och intrakraniella blödningar (effektmått C) har angivits i texten på publikationen och/eller räknats fram från rådata presenterade i Figurerna. 12
Test för heterogenitet <80 vs 80 år X 1 2 =0,67, p=0,4 (dvs ingen statistisk skillnad mellan behandling hos patienter 80 resp >80 år, Fig 4) 2 Sandercock et al, 2012, IST-3 [2] 3 Hacke et al, 2004, poolad metaanalys [3] Pragmatisk RCT 1:1 intention to treat, internationell, multicenter Metaanalys av 6 RCT med poolade individuella data hos patienter behandlade med tpa vs placebo insatt vid olika tidpunkter från symtomdebut 3035 patienter med ischemisk stroke inom 6 timmar från symtomdebut, ålder 18 år 2775 patienter med ischemisk stroke inom 6 timmar från symtomdebut varav varav 1027 patienter behandlade inom 3 timmar från symtomdebut; medianålder 68 år (60-74 år interkvartil, range 19-101 år varav dock endast ett fåtal individer var över 80 år) t-pa intravenöst mot placebo eller ingen behandling t-pa intravenöst mot placebo eller ingen behandling mätt vid olika tid (0-90; 91-180; 181-270; 271-360 min) från symtomdebut 0-90 min hazard ratio för död 0,88 (95% konfidensintervall 0,54-1,46); 91-180 min hazard ratio 1,15 (0,77-1,70) I 0-90 min 3,1% (95% konfidensintervall 1,6-5,6) K 0-90 min 0% I 91-180 min 5,6% (95% konfidensintervall 3,9-7,9) K 91-180 min 1,0% (95% konfidensintervall 0,4-2,0) Studieresultaten från IST-3 är med i systematiska översikten [1] Dessa studier ingår i uppdaterad SÖ/metaanalys [1] där mått på funktions- och aktivitets-nedsättning redovisas. Därför anges endast död respektive symtomgivande hjärnblödningar här. 1027 (37%) av patienterna behandlades inom 3 timmar från symtomdebut. Endast en liten andel av patienterna var >80 år varför säkerhetsdata från denna studien redovisas i 13
sammanställning upp 80 år. 4 IST-3 18 mån uppföljning [4] 5 Wahlgren et al 2007 [5], SITS- MOST 6 Eriksson et al, 2008 [6], Riks- Stroke 7 Riksstroke årsrap- RCT 1:1 intention to treat, internationell, multicenter Kvalitetsregister/observations-studie Kvalitetsregister/observationsstudie 2348 patienter med ischemisk stroke, 18 år eller mer 6483 pat, 285 center i 14 länder 2535 pat vid 78 svenska strokeenheter Kvalitetsregister 1393 patienter 18-80 år tpabehandlade Behandling 0-6 timmar efter symtomdebut tpa intravenöst inom 3 timmar från symtomdebut 11,3% (95% konf-intervall 10,5-12,1) tpa intravenöst Män 8,2% Kvinnor 8,4% tpa intravenöst Likvärdig (ej signifikant) effekt av överlevnad och funktionsoberoende vid 18 mån i subgruppsanalys av tid till randomisering 0-3 vs 3-4,5 vs >4,5 tim (p=0,492) 1,7% (SITS- MOST protokoll), (1,4 2,0) 7,3% (Cochrane definition) 6,2% Intrakraniell blödning med klinisk försäm- Parenkymatös hjärnblödning (PH II) definierades som hjärnblödning >30% av infarktvolymen med tecken på ökat intrakraniellt tryck 608 (27,2%) av 2237 patienter behandlade i tidsintervallet 0-3 timmar Olika definitioner av symtomgivande hjärnblödning Intrakraniell blödning med klinisk försämring hos tpa-beh pat 14
port 2013 [7] 8 Mishra et al 2010[8] 80 år resp > 80 år 9 Bhatnagar et al, 2011 [9] 80 år resp > 80 år Fall-kontroll-studie av ickerandomiserade individer registrerade i kvalitetsregistret (SITS-ISTR) respektive i databasen (VISTA) Systematisk översikt och metaanalys av observationsstudier 23334 rt-pa-beh pat i kvalitetsregistret SITS- ISTR under 2002-2009 jämförda med 6166 icke rtpabehandlade individer inom VISTA-databas under 1998-2007 13 kohort observationsstudier av rtpabehandlade med 764 pat >80 år och 2792 pat 80 år I: rtpa intravenöst inom 3 timmar vid olika åldrar Placebo eller neuroprotektionsbehandling I: tpa >80 år tpa 80 år 80 år Oddkvot 0,87 (0,79 0,95) >80 år Oddskvot 0,89 (0,76 1,00) Odds-kvot 2,77 (2.25 3,40), dvs ökad sannolik-het för död hos pat >80 år 80 år Odd kvot 1,6 (1,5 1,7) >80 år Odds kvot 1,4 (1,3 1,6) Odds-kvot 0,49 (0,40 0,61), dvs minskad sannolik-het för gott utfall (mrs 0-1) hos pat >80 år ring 80 år: 4,0% >80 år 6,7% ECASS III definition: >80 år 2,5% 80år 1,9%, Odds kvot 1,3 (0,96-1,8) NIHSS def: >80 år 11% 80 år 8,3% Odds kvot 1,4 (1,2-1,6) Odds-kvot 1,31 (0,93-1,84) 80 år var 4,8% år 2010,4,0% år 2011 och 4,9% 2012 3472 av 29500 (11,8%) av patienterna >80 år Jämförelse av utfall hos tpa-behandlade patienter i kvalitetsregister gentemot placebo/neuroprotektion s-behandlade patienter i en databas Endast Odds-kvoter angivna. Definition av symtomgivande blödningar: 5 av studierna använde NINDS-kriterier och 8 studier använde ECASS-III-kriterier. 15
2.1 Summering av effekt och evidensstyrka vuxna patienter utan övre åldersgräns,, tpa 0-3 timmar Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) A Död Ref # [1]: 6 RCT, 1806 pat Icke-skild (ej signifikant skillnad) 1,4 % B Funktions- och aktivitetsnedsättning tpa-beh 3 timmar RRR 5,4% (NS) Odds kvot 0,91 (0,73 1,12), p=0,39 Ref # [1]: 7 RCT, 1779 pat 9,0 % RRR 22 %; Odds kvot 1,53 (1,26-1,86) för mrs 0-2 ++++ ++++ C Intracerebrala blödningar Ref # [1]: 6 RCT 1779 pat Ref # [8] >80 år: 3472 pat i fall-kontrollstudien SITS- VISTA Ref # [9] 764 pat 13 kohortstudier ARÖ 6,8 % Ref # [1] RRÖ 32 %; Odds kvot 4,55 (2,92-7,09) # [8] Odds-kvot 1,3 hos personer över jämfört med upp t.om 80 år (NS) # [9] Odds kvot 1,3 (NS) hos personer över jämfört med upp t.om 80 år ++++ Det finns olika definitioner av intracerebrala blödningar. Fallkontroll-studien och observationsstudier anger liknande andel med blödningskomplikationer som i SÖ/metaanalysen. 16
2.2 Summering av effekt och evidensstyrka vuxna patienter upp till och med 80 år, tpa 0-3 timmar Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) A Död Ref # [3] : 6 RCT, 1027 pat Ref # [3] Icke-skild (ej signifikant skillnad) vid tpa-beh 0-90 min och 91-180 min B Funktions- och aktivitetsnedsättning tpa-beh 3 timmar Ref # [3] 0-90 min HR 0,88 (0,54-1,46) 91-180 min HR 1,15 (0,77-1,70) Ref # [1]: 6 RCT, 1038 pat 9,5 % RRR 24 %; Odds kvot 1,51 (1,18-1,93) för mrs 0-2 ++++ Endast ett fåtal av personerna i denna SÖ/metaanalys var över 80 år varför data har approximerats att gälla för gruppen vuxna 80 år ++++ C Intracerebrala blödningar Ref # [3] 6 RCT, 1027 pat Ref # [3] 0-90 min ARÖ 3,1% 91-180 min ARÖ 4,6% ++++ Endast ett fåtal av personerna var över 80 i SÖ/metaanalysen [3] år varför data har approximerats att gälla för gruppen vuxna 80 år Ref # [7], Riks-Stroke årsrapport 2013, 1530 patienter 18-80 år Ref # [8] >80 år: 3472 pat i fall-kontrollstudien SITS- VISTA # [7] 80 år 4,0% # [8] Odds-kvot 1,3 hos personer över jämfört med upp t.om 80 år (NS) Det finns olika definitioner av intracerebrala blödningar. Observationsstudier anger liknande andel med blödningskomplikationer. 17
Ref # [9] 764 pat 13 kohortstudier # [9] Odds kvot 1,3 (NS) hos personer över jämfört med upp t.om 80 år 2.2 Summering av effekt och evidensstyrka patienter över 80 år, tpa 0-3 timmar Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) A Död Ref # [8], fallkontrollstudie av 3472 av 29500 patienter >80 år - ej angivet # [8], Odds kvot 0,89 (0,76-1,00), minskad risk, ref #2 ++ Minskad risk för död i fall-kontrollstudie, ref #5. Ref # [9], systematisk översikt och metaanalys av 13 kohortstudier med 764 av 3556 patienter >80 år # [9] Odds kvot 2,77 (2,25-3,40, ökad risk, ref #6 Ökad risk för död i observationsstudier, ref #6 B Funktions- & aktivitetsnedsättning (modified Rankin Scale 0-2) Ref # [1]: Systematisk översikt och metaanalys av 3 RCT med 1711 pat Ref # [4] IST-3, RCT 2239 patienter >80 år uppföljda vid 18 mån # [1] 0-3 tim: 9,6% ARR, # [4] 18 mån uppföljning IST-3: 0-6 tim 7% ARR, # [1] 0-3 tim: Oddskvot 1,68 (1,20-2,34) # [4] 18 mån uppföljning IST-3: Odds kvot 1,57 (1,11 2,23) ++++ Åtminstone lika stor positiv behandlingseffekt av rtpabehandling inom 3 timmar hos patienter över 80 år som hos de under 80 år. C Intracerebrala blödningar Ref # [7], Riks-Stroke årsrapport 2013 Ref # [8] fallkontrollstudie 3472 av 29500 patienter # [7] >85 år 4,9% jämfört med 80 år 4,0 % # [8] Odds-kvot 1,3 hos personer över ++ Statistiskt icke-skild trend till ökad risk för symtomgivande blödningar hos personer över 80 år jämfört med 80 år 18
>80 år Ref # [9] systematisk översikt och metaanalys av 13 kohortstudier med 764 av 3556 patienter >80 år jämfört med upp t.om 80 år (NS) # [9] Odds kvot 1,3 (NS) hos personer över jämfört med upp t.om 80 år eller yngre. Det finns olika definitioner av intracerebrala blödningar. 19
1. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: A Död, vuxna patienter utan övre åldersgräns Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Inga problem (inget avdrag) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja uppgradering 0 0 Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+)
Effektmåttet: B Funktions- och aktivitetsnedsättning, vuxna patienter utan övre åldersgräns, tpa 0-3 timmar Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Inga problem (inget avdrag) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja 0 0 uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) 21
Effektmåttet: C Intracerebrala blödningar, vuxna personer utan övre åldersgräns, tpa-beh 0-3 timmar Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Inga problem (inget avdrag) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja 0 0 uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Summering av vetenskapligt underlag Observationsstudier visar liknande säkerhetsdata 22
Effektmåttet: A Död, patienter 80 år eller yngre, tpa 0-3 tim Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Inga problem (inget avdrag) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja uppgradering? 0 I systematiska översikten/ metaanalysen var endast ett fåtal individer över 80 år Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) 23
Effektmåttet: B Funktions- och aktivitetsnedsättning, patienter 80 år eller yngre, tpa 0-3 tim Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Inga problem (inget avdrag) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja uppgradering? 0 I systematiska översikten/ metaanalysen var endast ett fåtal individer över 80 år Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) 24
Effektmåttet: C Intracerebrala blödningar, patienter 80 år eller yngre Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Inga problem (inget avdrag) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja uppgradering? 0 I systematiska översikten/ metaanalysen var endast ett fåtal individer över 80 år Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Summering av vetenskapligt underlag Observationsstudier visar liknande säkerhetsdata 25
Effektmåttet: A Död, patienter över 80 år, tpa 0-3 timmar Design Alternativ Utgångsgångsvärde Studiedesign RCT (++++) +++ Ref # [8] mycket stor Observationsstudie (++) ++ fall-kontrollstudie; Ref # [9] SÖ/metaanalys av observationsstudier avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag)? Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) 0 Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet -1 Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) 0 Ja Olika utfall med likvärdigt minskad dödlighet hos pat >80 och 80 år i den mycket stora fallkontrollstudien [8] medan SÖ/metaanalysen av observationsstudier visar på ökad dödlighet [9] uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Summering av vetenskapligt underlag Begränsat (++) 26
Effektmåttet: B Funktions- och aktivitetsnedsättning, patienter över 80 år Design Alternativ Utgångsgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ/metaanalys av 3 Observationsstudie (++) RCT, bl a IST-3 avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) 0 Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) 0 Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Inga problem (inget avdrag) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Starkt (++++) 27
Effektmåttet: C Intracerebrala blödningar, patienter över 80 år Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) Ref # [7] Riks-Stroke Observationsstudie (++) ++ årsrapport 2013 Ref # [8] mycket stor fall-kontrollstudie; Ref # [9] SÖ/metaanalys av observationsstudier avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) 0 Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (- 1) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja? Olika definitioner av symtomgivande hjärnblödning, viss risk för bedömningsbias? uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Begränsat (++) 28
Referenser 1. Wardlaw, JM, Murray, V, Berge, E, del Zoppo, G, Sandercock, P, Lindley, RL, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and metaanalysis. Lancet. 2012; 379(9834):2364-72. 2. Sandercock, P, Wardlaw, JM, Lindley, RI, Dennis, M, Cohen, G, Murray, G, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST- 3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012; 379(9834):2352-63. 3. Hacke, W, Donnan, G, Fieschi, C, Kaste, M, von Kummer, R, Broderick, JP, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt- PA stroke trials. Lancet. 2004; 363(9411):768-74. 4. Effect of thrombolysis with alteplase within 6 h of acute ischaemic stroke on long-term outcomes (the third International Stroke Trial [IST-3]): 18-month follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2013; 12(8):768-76. 5. Wahlgren, N, Ahmed, N, Davalos, A, Ford, GA, Grond, M, Hacke, W, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet. 2007; 369(9558):275-82. 6. Eriksson, M, Jonsson, F, Appelros, P, Asberg, KH, Norrving, B, Stegmayr, B, et al. Dissemination of thrombolysis for acute ischemic stroke across a nation: experiences from the Swedish stroke register, 2003 to 2008. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2010; 41(6):1115-22. 7. Riksstroke. Årsrapport 2013 Webversion med TIA + stroke; 2014. 8. Mishra, NK, Ahmed, N, Andersen, G, Egido, JA, Lindsberg, PJ, Ringleb, PA, et al. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ (Clinical research ed). 2010; 341:c6046. 9. Bhatnagar, P, Sinha, D, Parker, RA, Guyler, P, O'Brien, A. Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis to aid decision making in patients over 80 years of age. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011; 82(7):712-7. 29
Arbetsdokument: Nationella riktlinjer för stroke Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. Rad: D2 Tillstånd: Ischemisk stroke, utan åldersgräns Åtgärd: Intravenös trombolys (tpa)-behandling inom 3 till 4.5 timmar från symtomdebut 30
1. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Behandling i kontrolloch interventionsgrupp Effektmått A Död C Effektmått B Funktions- och aktivitetsnedsättning Effektmått Symtomgivandtrakraniella blödningar in- 1 Hacke et al, 2004, poolad metaanalys [1] 2 Hacke et al, 2008 ECASS III [2] Metaanalys av 6 RCT poolade individuella data hos patienter behandlade med tpa vs placebo insatt vid olika tidpunkter från symtomdebut RCT 1:1 placebokontrollerad, intention to treat, dubbelblind, internationell multicenter 2775 patienter med ischemisk stroke varav 801 patienter behandlade inom 3-4,5 timmar från symtomdebut rt-pa intravenöst mot placebo eller ingen behandling inom 0-6 timmar från symtomdebut Behandling 3-4,5 tim efter symtomdebut med tpa (alteplase) enligt gällande kriterier (0,9 mg/kg iv rtpa i.v. bolus + 1 tim, max 90 mg) alternativt placebo Icke-skild effekt (ej signifikant); hazard ratio 1,24 (0,84-1,84) 821 patienter ischemisk stroke, 18-80 år, liknande inklusion/ exklusion som gällande EMEA/LMVkriterier Icke-skild effekt (ej signifikant); I 7,7% K 8,4%, p=0,68 Odds kvot för gynnsamt utfall (mrs 0-1, Barthel 95-100 och NIHSS 0-1) 1,40 (1,05-1,85) mrs 0-1 I 52,4% K 45,2% ARR 7,2%, NNT 14, Odds-kvot 1,34 (1,02-1,76) I 5,9% K 1,7% ARÖ=4,2%, NNH 24. ECASS-IIIdefinierad blödning I 2,4% K 0,2% ARÖ 2,2%, NNH 46 801 (28,8%) av 2775 behandlade 3-4,5 timmar efter symtomdebut. 3 Wahlgren et al, 2008 SITS- ISTR [3] SITS-ISTR: Obervationsstudie, öppen behandling, multicenter inter- 664 patienter med ischemisk stroke 18-80 år med inklusion och Behandling 3-4,5 vs 0-3 timmar efter symtomdebut med IV tpa enligt gällande kriterier Icke-skild effekt (ej signifikant); 2,2 % (3-4,5 tim) vs 1,6 % (0-3 tim)
nationell jämfört med annan aktiv behandling exklusion enligt gällande EMEA trombolyskriterier I 12,7% vs K12,2% 4 IST-3, 6 mån uppföljning [4] 5 IST-3, 18 mån uppföljning [5] 6 Wardlaw et al 2012, subgrupps -analys >80 år [6] RCT 1:1 intention to treat, internationell, multicenter RCT 1:1 intention to treat, internationell, multicenter Systematisk översikt och metaanalys enligt Cochrane-metodik 3035 patienter med ischemisk stroke, 18 år eller mer 2348 patienter med ischemisk stroke, 18 år eller mer 12 RCT med 7102 patienter med ischemisk stroke med uppföljning vid studiernas avslut (1-6 mån). Av dessa var 1711 individer >80 år. Behandling 0-6 timmar efter symtomdebut Behandling 0-6 timmar efter symtomdebut tpa intravenöst mot placebo eller ingen behandling inom 3 timmar respektive inom 3-6 timmar från symtomdebut >80 år - (ej angivet) Likvärdig effekt (ej signifikant skild) av överlevnad och funktionsoberoende (Oxford handicap scale 0-2) vid 6 mån i subgruppsanalys av tid till randomisering (0-3 vs 3-4,5 vs 4,5-6 tim) (p=0,613) Likvärdig effekt (ej signifikant skild) av överlevnad och funktionsoberoende vid 18 mån i subgruppsanalys av tid till randomisering 0-3 vs 3-4,5 vs >4,5 tim (p=0,492) >80 år 3-6 tim: I 25,9% K 26,4% ARR Odds kvot 0,97 (0,73-1,30) >80 år - (ej angivet) 1177 (38,8%) av 3033 patienter behandlade i tidsintervallet 3-4,5 timmar 889 (39,7%) av 2237 patienter behandlade i tidsintervallet 3-4,5 timmar 3 av 12 RCT och inkluderade patienter över 80 år. IST-3 är den enskilt största RCT-n som ingår i SÖ/metaanalysen. I subgruppsanalys >80 32
7 Mishra et al 2010 [7], 80 år resp > 80 år 8 Bhatnagar et al, 2011 [8] 80 år resp > 80 år år redovisas endast effektmått på funktions och aktivitetsnedsättning Fall-kontroll-studie av ickerandomiserade individer registrerade i kvalitetsregistret (SITS- ISTR) respektive i databasen (VISTA) Systematisk översikt och metaanalys av observations-studier 23334 rt-pa-beh pat i kvalitetsregistret SITS-ISTR under 2002-2009 jämförda med 6166 icke rtpabehandlade individer inom VISTA-databas under 1998-2007 13 cohort observationsstudier av rtpa-behandlade med 764 pat >80 år och 2792 pat 80 år I: rtpa intravenöst inom 3 timmar vid olika åldrar Placebo eller neuroprotektionsbehandling I: rtpa >80 år rtpa 80 år 80 år Odd-kvot 0,87 (0,79-0,95) >80 år Odds-kvot 0,89 (0,76-1,00) Odds-kvot 2,77 (2.25-3,40), dvs ökad sannolik-het för död hos pat >80 år 80 år Odd kvot 1,6 (1,5-1,7) >80 år Odds kvot 1,4 (1,3-1,6) Odds-kvot 0,49 (0,40-0,61), dvs minskad sannolikhet för gott utfall (mrs 0-1) hos pat >80 år ECASS III definition: >80 år 2,5% 80år 1,9%, Odds kvot 1,3 (0,96-1,8) NIHSS def: >80 år 11% 80 år 8,3% Odds kvot 1,4 (1,2-1,6) Odds-kvot 1,31 (0,93-1,84) 3472 av 29500 (11,8%) av patienterna >80 år Jämförelse av utfall hos tpa-behandlade patienter i kvalitetsregister gentemot placebo/neuroprotektionsbehandlade patienter i en databas Endast angivna. Odds-kvoter Definition av symtomgivande blödningar: 5 av studierna använde NINDS-kriterier och 8 studier använde ECASS-III-kriterier. 33
2.1 Summering av effekt och evidensstyrka patienter 80 år eller yngre, tpa 3-4,5 timmar Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) A Död Ref # [1]: 801 pat i 6 RCT Ref # [2]: 821 pat i RCT Ref # [3]: 664 pat i observationsstudie # [1], [2], [3] Ickeskild (ej signifikant skillnad) i studie # [1], [2], [3] Ickeskild (ej signifikant skillnad) B Funktions- och aktivitetsnedsättning Ref # [1]: 801 pat i 6 RCT Ref # [2]: 821 pat i RCT Ref # [3]: 664 pat i observationsstudie Ref # [4]: IST-3, 1177 pat i RCT med uppföljning efter 6 mån # [2] ARR 7,2% #[4]: tpa 0-6 tim 7% ARR # [1] Odds kvot 1,40 (1,05 1,85) # [2] Odds kvot 1,34 (1,02 1,76) # [3] Icke skild effekt mellan beh 0-3, 3-4,5 och >4,5 tim C Intracerebrala blödningar Ref # [1]: 801 pat i 6 RCT Ref # [2]: 821 pat i RCT Ref # [3]: 664 pat i observationsstudie Ref # [1]: ARÖ 4,2% Ref # [2]: ARÖ 2,2% Det finns olika definitioner av intracerebrala blödningar. Observationsstudien (ref #3) anger liknande andel med blödningskomplikationer. 34
2.2 Summering av effekt och evidensstyrka patienter över 80 år, tpa 3-4,5 timmar Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) A Död - - Saknas Data från denna specifika subgrupp finns ännu ej publicerade B Funktions- & aktivitetsnedsättning (modified Rankin Scale 0-2) Ref # [6]: Systematisk översikt och metaanalys av 3 RCT med 1711 pat Ref # [4]: IST-3 1177 pat i RCT med uppföljning efter 6 mån # [6]: 3-6 tim: 0,5% ARÖ (NS) # [6] 3-6 tim: Oddkvot 0,97 (0,73-1,30) # [4] Likvärdig effekt (ej signifikant skild) av överlevnad och funktionsoberoende (Oxford handicap scale 0-2) vid 6 mån i subgruppsanalys av tid till randomisering (0-3 vs 3-4,5 vs 4,5-6 tim) (p=0,613) Begränsat (++) Data från denna specifika subgrupp finns ännu ej publicerade Ref # [5] IST-3, 1177 pat i RCT med uppföljning efter 18 mån # [5] 18 mån uppföljning IST-3: 0-6 tim 7% ARR # [5]18 mån uppföljning IST-3 0-6 tim: Odds kvot 1,57 (1,11 2,23) 35
C Intracerebrala blödningar - - Saknas Data från denna specifika subgrupp finns ännu ej publicerade 36
3. Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: A Död, patienter 80 år eller yngre, tpa 3-4,5 timmar Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Inga problem (inget avdrag) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja uppgradering 0 0 Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+)
Effektmåttet: B Funktions- och aktivitetsnedsättning, patienter 80 år eller yngre, tpa 3-4,5 timmar Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Inga problem (inget avdrag) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja 0 0 uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt underlag Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) 38
Effektmåttet: C Intracerebrala blödningar, patienter 80 år eller yngre, tpa 3-4,5 timmar Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Inga problem (inget avdrag) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja uppgradering 0 0 Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Summering av vetenskapligt underlag Observationsstudier visar liknande säkerhetsdata 39
Effektmåttet: B Funktions- och aktivitetsnedsättning, patienter över 80 år Design Alternativ Utgångsgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ/metaanalys av 3 Observationsstudie (++) RCT, bl a IST-3 avdrag Studiekvalitet (selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias) Överförbarhet (Är resultaten överförbara till svenska förhållanden?) Överensstämmelse (mellan studier) Oprecisa data (vida KI, innefattar både en väsentlig effekt och ingen effekt ) Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Inga begränsningar (inget avdrag) 0 Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) 0 Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet (-2) Endast 1 studie Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet Inga problem (inget avdrag) Oprecisa data Klar risk för publikationsbias Nej (inget avdrag) Ja -2 x x Data endast 3-6 tim uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt(rr< 0,5 > 2)? Inte relevant Ja (+1) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) Summering av vetenskapligt underlag Begränsat (++) 40
Referenser 1. Hacke, W, Donnan, G, Fieschi, C, Kaste, M, von Kummer, R, Broderick, JP, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt- PA stroke trials. Lancet. 2004; 363(9411):768-74. 2. Hacke, W, Kaste, M, Bluhmki, E, Brozman, M, Davalos, A, Guidetti, D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008; 359(13):1317-29. 3. Wahlgren, N, Ahmed, N, Davalos, A, Hacke, W, Millan, M, Muir, K, et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008; 372(9646):1303-9. 4. Sandercock, P, Wardlaw, JM, Lindley, RI, Dennis, M, Cohen, G, Murray, G, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST- 3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012; 379(9834):2352-63. 5. Effect of thrombolysis with alteplase within 6 h of acute ischaemic stroke on long-term outcomes (the third International Stroke Trial [IST-3]): 18-month follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2013; 12(8):768-76. 6. Wardlaw, JM, Murray, V, Berge, E, del Zoppo, G, Sandercock, P, Lindley, RL, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and metaanalysis. Lancet. 2012; 379(9834):2364-72. 7. Mishra, NK, Ahmed, N, Andersen, G, Egido, JA, Lindsberg, PJ, Ringleb, PA, et al. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ (Clinical research ed). 2010; 341:c6046. 8. Bhatnagar, P, Sinha, D, Parker, RA, Guyler, P, O'Brien, A. Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis to aid decision making in patients over 80 years of age. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011; 82(7):712-7. 5. Litteratursökning Dokumentation av informationssökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2013-04-17 Ämne: Stroke trombolys (uppdatering 2013) Sökning gjord av: Maja Kärrman Fredriksson, Maja På uppdrag av: Per Wester 41
Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MeSH, FT "Stroke/drug therapy"[mesh] OR stroke[ti] 56456 2. MeSH, FT "Thrombolytic Therapy"[Mesh] OR Tissue Plasminogen Activator[MeSH] OR thrombolysis[tiab] OR thrombolytic therapy[tiab] OR alteplase OR rt- PA[tiab] OR recombinant tissue plasminogen activator[tiab] OR tpa[tiab] 3. MeSH, FT Aged, 80 and over[mesh] OR Off-Label Use[MeSH] OR off label[tiab] OR contraindication*[tiab] OR minor stroke[tiab] OR aphasia[tiab] OR hemianopia[tiab] OR hemianopsia[tiab] OR "Aphasia"[Mesh] OR "Hemianopsia"[Mesh] OR aphasia[tiab] OR hemianopia[tiab] OR hemianopsia[tiab] OR exclusion criteria[tiab] 4. MeSH, FT ("Diabetes Mellitus"[Mesh] OR diabetes[tiab]) AND previous stroke[tiab] 5. MeSH (Animals[MeSH] NOT Humans[MeSH]) 59055 597282 341 Resultat 6. 1 AND 2 AND 3 AND 4 1318** 7. 2 AND 4 13** *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten **) Skickade söksträng istället för resultat Söksträng rad 6: ((((((((Tissue Plasminogen Activator[Mesh] OR alteplase OR rt-pa[tiab] OR recombinant tissue plasminogen activator[tiab] OR tpa[tiab])) OR ("Thrombolytic Therapy"[Mesh] OR Tissue Plasminogen Activator[MeSH] OR thrombolysis[tiab] OR thrombolytic therapy[tiab]))) AND (Aged, 80 and over[mesh] OR Off-Label Use[MeSH] OR off label[tiab] OR contraindication*[tiab] OR minor stroke[tiab] OR aphasia[tiab] OR hemianopia[tiab] OR hemianopsia[tiab] OR "Aphasia"[Mesh] OR "Hemianopsia"[Mesh] OR aphasia[tiab] OR hemianopia[tiab] OR hemianopsia[tiab] OR exclusion criteria[tiab]))) AND ("Stroke/drug therapy"[mesh] OR stroke[ti]))) NOT (Animals[MeSH] NOT Humans[MeSH]) Söksträng rad 7: (((("Diabetes Mellitus"[Mesh] OR diabetes[tiab]) AND previous stroke[tiab]))) AND (((Tissue Plasminogen Activator[Mesh] OR alteplase OR rt-pa[tiab] OR recombinant tissue plasminogen activator[tiab] OR tpa[tiab])) OR ("Thrombolytic Therapy"[Mesh] OR Tissue Plasminogen Activator[MeSH] OR thrombolysis[tiab] OR thrombolytic therapy[tiab])) 42