Paracetamol, ASA, NSAID Lätta analgetika Johanna Nordmark Grass Överläkare Giftinformationscentralen
Paracetamol Analgetika och antipyretika Indirekt COX-inhibering och prostaglandin(h 2 )- synteshämning. Hämning via peroxidas Verkar där peroxidas-koncentration är låg = cerebralt Central analgesi + antipyrexi men ringa antiinflammatorisk och antitrombotisk effekt Dessutom indirekt verkan på serotonerga system, opiodreceptorerstimulering samt aktivering av cannabinoidsystemet
Paracetamol Acetaminophen USA, Canada, Japan m.fl
Telefonförfrågningar 2016 Överdosering med vissa smärtstillande läkemedel vuxna och ungdomar 10-19 år Antal förfrågningar under åren 2000-2016 3 500 3 000 2 500 Antal frågor 2 000 1 500 1 000 Paracetamol Ibuprofen 500 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 År 2017-03-03
Akut leversvikt och paracetamol 40-50 % av samtliga fall av ALF = Vanligaste orsaken till akut leversvikt i västvärlden Eller mer??? ALF > 40 definitioner. Leverencefalopati. Grad? Tid från första symtom. 2-26 veckor Hepatology 2011 14 % okänd orsak Av dessa hade 18 % paracetamolmetaboliter Koagulopati. INR > 1.5 Ingen underliggande leversjukdom Ikterus? Wlodziminow et al. AP&T.2012
Paracetamols historia 1800-talet. Fenacetin och acetanilid Toxiska methemoglobinemi, njursvikt, leversvikt mm. Paracetamol metabolit Syntetiserades, som egen substans, första gången 1878
Paracetamol - historia Kliniskt bruk sedan 1950- talet 1966 första beskrivna fallen med ALF
Tiden före antidot The Lancet 1973 60 patienter med akut överdos 49 leverskada 17 leverencefalopati 12 döda
Paracetamol metabolism terapeutisk dos Metaboliseras i levern Elimineras via njurar 98 % i metaboliserad form 10-15% metaboliseras via cytokrom P 450 - CYP 2E till NAPQI NAPQI Toxiskt Konjugeras med glutation elimineras i urinen 40-67 % 20-46 % 10-15 %
Paracetamol överdos Leverns konjugeringskapacitet mättas Cytokrom P 450 metabolism ökar; NAPQI ökar Uttömda glutationnivåer NAPQI metaboliseras inte
NAPQI Binder till proteiner I synnerhet i mitokondrier Mitokondriell dysfunktion Fria syreradikaler DNA-fragmentering Lipidperoxidering NO-frisättning CELLDÖD Centrilobulär skada CYP2 E konc högst
Toxisk dos Engångsdos: 140 mg/kg > 250 mg/kg; 50 % risk för uttalad leverskada > 350 mg/kg; 100 % risk för uttalad leverskada Riskpatienter Terapeutisk överdosering
Alkohol och paracetamol Ökad risk? Akut alkoholberusning - etanol hämmar CYP 2E = protektion Kroniskt alkoholmissbruk CYP 2E induktion Minskade glutationnivåer = Möjligen ökad risk
Akut alkoholintag 362 patienter med paracetamol-intox (intag inom 24 timmar, NACkrävande) 178 samtidigt etanolintag Hepatotoxicitet ALAT 17 µkat/l Etanol 5,1 % Ej etanol 15,2 % Academic Emergency Medicien, 2008
Riskpatienter Enzym (CYP 2E) induktion Fenobarbital, Isoniazid, Kroniskt alkoholmissbruk Sänkta glutationnivåer Malnutrition, Fasta Förändrad farmakokinetik Viktreducerande kirurgi. Kortare tid till, och högre, peaknivå Övrigt Dehydrering Feber
Njurpåverkan Akut tubulär nekros Direkt toxisk effekt - Sannolikt renal NAPQIproduktion Och andra mekanismer Sekundärt till leversvikt
Njurpåverkan < 1 % hos samtliga paracetamolöverdoser 25 % hos dem med kraftig leverpåverkan 50-80 % av dem med leversvikt S-krea-stegring efter 2-5 dagar, peak 5-7 dagar Goldfrank 10th edition
Terapeutisk överdosering Dos? Tidsspann? Levervärden Transaminaser + INR? Riskfaktorer?
Symtom Initialt skede (0-24 tim) Inga symtom eller magbesvär. Latensfas (24-48 tim) I regel välbefinnande. Subklinisk stegring i leverenzymer. Leverfas (3-4 dygn) Kraftigt stegrade leverenzymer som kan utvecklas till fulminant leversvikt. Sviktande njurfunktion
Labprover vid paracetamolförgiftning S-paracetamol ASAT, ALAT PK/INR Hepatotoxicitet: ASAT/ALAT > 17 µkat/l (= 1000 U/L)
Labprover vid paracetamolförgiftning Nyheter Proteinadduktorer NAPQI binds till cellproteiner Tecken till mtiokondrieskada Glutamatdehydrogenas (GDH), nukleärt/mitokondrielt DNA (ndna/midna) MicroRNA (mirna) Mm T.ex. vid oklar leverskada
Högre transaminaser, lägre bilirubin.
Transaminaser (ASAT/ALAT) och paracetamolöverdos Stiger parallellt Vanligen 1:1 ratio ASAT> ALAT svårare leverskada Sjunker med olika hastighet T ½ ASAT: 15 timmar T ½ ALAT: 40 timmar Curtis and Sivotti, Clin Tox, 2015
PK- INR och paracetamol
Antidot Utan antidot The Lancet 1973 60 patienter med akut överdos 49 leverskada 17 leverencefalopati 12 döda Efter införande av andtidotregimer mortalitet 0,4 %
Antidot Sedan 1978 N-Acetylcystein - NAC
Antidot N-Acetylcystein N-Acetylcystein (NAC) omvandlas till cystein som används i syntesen av glutation Återställd avgiftningskapacitet
Antidot N-Acetylcystein Efter NAPQI bildats Binder till NAPQI renal utsöndring av NAC/NAPQI komplexet Återreduktion av NAPQI till paracetamol Andra effekter Scavenger av fria syreradikaler Generellt förbättrad mikrocirkulation Generellt ökad oxygenleverans Antioxidant Inflammationshämning
Paracetamolförgiftning behandling Acetylcystein insatt 8-10 timmar efter överdosen ger nära 100 % skydd. Rumack-Matthew normogram Behandlingsnomogrammet bygger på S-paracetamolkonc från 4 timmar efter överdosen.
Rumack-Matthew normogram Hög sensitivitet Låg specificitet Över gränsen 60 % risk för hepatotoxicitet
S-Paracetamol Prov tas: 4 timmar efter överdosen eller snarast om patienten inkommer senare. Upprepad provtagning om: Extremt hög initial serumkoncentration (ca 3000 µmol/l) Risk för långsam absorption Depåpreparat
Acetylcystein dos NAC-dosering - normalfall 1. 150 mg/kg på 15 minuter 2. 50 mg/kg på 4 timmar 3. 100 mg/kg på 16 timmar
Acetylcystein behandlingstid Inom 8-10 timmar - 20 timmars behandling Efter 10 timmar eller vid "terapeutisk överdos" - tills minst 36 timmar förflutit sedan intaget/senaste dosen. Kontroll levervärden innan avslut Vid leverpåverkan tills ASAT/ALAT och INR visar sjunkande värden
Acetylcystein behandlingstid Om depåpreparat eller extremt högt S-paracetamol Behandling tills S- paracetamol ej längre är påvisbart
Acetylcystein - biverkningar Anafylaktoida histaminfrisätting. Illamående, "flush", urtikaria, klåda Angioödem, bronkospasm och blodtrycksfall - ovanligt Uppkommer nästan alltid inom 20 min - 1 timme efter behandlingsstarten.
Acetylcystein - biverkningar 1218 fall med paracetamolförgiftning och NAC-behandling Anafylaktoida biverkningar 18,6 % Högre risk om tidigare rapporterad reaktion S-paracetamol ej påvisbart 25,9 % S-paracetamol > 1500 µmol/l 6,3 % Paracetamol hämmar histaminfrisättning
Acetylcystein - biverkningar Åtgärder: Stäng av infusionen 0,5-1 timme, ge antihistamin och ev kortikosteroider, om mer uttalad reaktion också adrenalin. Fortsätt sedan behandlingen enligt schemat. Om reaktionen inträffar under den initiala 15- minutersdosen ges denna i stället under fyra timmar.
Farmakokinetiken.
Overdose with extended release paracetamol poses challenges beyond those with immediate release Treatment nomogram Case report: Dose 66.5 g extended release. Peak s-paracetamol 19 hours post-ingestion, high levels up to 40 hours. Liver impairment (max ALAT 110 µkat/l at 77 hours) despite timely NAC and restart after 24 hours NAC bolus 1 NAC bolus 2
Alvedon 665 mg 31 % direkt frisättning 69 % slow-release
Alvedon 665
Extended release - NAC??? S-paracetamol vid 4, 6, 12 och 18 timmar Om S-paracetamol > riskkurva Bolusdos (150 mg/kg på 15 min) Infusion 12,5 mg/kg/timme Till paracetamol ej längre påvisbart
Paracetamol intravenöst? Feldosering oftast barn Ingen första passagemetabolism Rekommendation: NAC om dos 150 mg/kg eller 4-timmarsvärde enligt normogram
Levertransplantation Kings College Hopsital Criteria ph < 7,3 och S-laktat > 3 mmol/l trots vätskeresuscitation Eller PK-INR > 6,5 och Kreatinin > 300 µmol/l och Encefalopati grad III-IV Leverencefalopati Grad I II III Symtom Mild konfusion, irritabilitet, försämrad koncentrationsförmå ga, agitation Letargi, desorientering, förändrat beteende Somnolens, Hög specificitet, förvirring, låg sensitivitet IV aggression Koma
ALF och paracetamol Liver Transplantation 2016 Patienter med ALF som listats för akut transplantation 2000-2013 Paracetamol etiologi: 28 % = 22 % av samtliga paracetamolorsakade ALF under tidsperioden
Outcome Paracetamol Spontan återhämtning: 40 % Transplantation: 36 % Mortalitet: 24 % Övriga Spontan återhämtning: 11 % Transplantation: 74 % Mortalitet 15 % 21-dagars mortalitet samtliga transplanterade: 8 %
Svåra tidiga symtom Vid extremt höga paracetamolkoncentrationer Tidig laktatstegring och acidos CNS-depression
Tidig laktacidos NAPQI stör oxidativa fosforyleringen Paracetamol direkt toxiskt mot mitokondrier i hög dos (binder mitokondrialt aldehyd dehydrogenas) Störd cellandning Anaerob metabolism Laktatackumulering Wiegand et al. Clin Tox. 2010
CNS-depression I höga doser CNS-toxicitet Verkar cerebralt CYP 2E i hjärnan Mus/råttförsök: Sjunkande glutationnivåer Fria syreradikaler, oxiadtivstress Mitokodriesvullnad, Försämrad funktion i Na/K-ATPas Neuronal celldöd
S-paracetamol efter 24 tim 800 µmol/l, efter 48 timmar 230 µmol/l. Om leversvikt utvecklas kan paracetamol inte metaboliseras i samma grad
Leverpåverkan trots NAC > 3300 µmol/l Marks et al Hepatotoxicitet definieras som transaminaser > 17 µkatl/l
NAC one size fits all? NAC-dosering 1. 150 mg/kg på 15 minuter 2. 50 mg/kg= 12,5 mg/kg/h på 4 timmar 3. 100 mg/kg= 6,25 mg/kg/h på 16 timmar Dubbla dos 3?? Mark et al Br J ClinPharm 2017, Bateman et al Br J ClinPharm 2017
DIALYS och Förgiftning Kan man dialysera paracetamol Det dialyserbara ämnet: Låg distributions-volym (V d ). Max 1-2 l 1-2 l Låg endogen clearance < 4ml/kg/min Låg plasma-proteinbindning < 70-80 % 20-50 % Låg molekylvikt 151 Da
Dialys och paracetamol I tidigt skede om S-paracetamol ca 5000 och samtidigt uttalad metabolisk acidos samt CNS-depression. I sent skede (> 15 tim efter intag) om alltjämt mycket höga och endast långsamt fallande koncentrationer Om patienten redan har utvecklat påtaglig leverskada kan HD diskuteras även vid lägre S-konc som kvarstår.
Dialys och NAC NAC Dialyseras Dubbel dos!
Redan de gamla grekerna.
ASA - Salicylat
Salicylat - verkningsmekanism Effekt: Analgetisk Antipyretisk Antiinflammatorisk Hämmar cyklooxygenas och därmed prostaglandinsyntesen Delvis oklara verkningsmekanismer
Salicylat - toxicitet Hjärnstamsstimulering Hyperventilation
Salicylat - toxicitet Urkoppling av oxidativ fosforylering Hämmad citronsyracykel Ökad fettsyrametabolismketon-ansamling Pyruvat och laktatansamling
Syra-bas och salicylat intoxication 1. Hyperventilation respiratorisk alkalos Tidigt 2. Salicylatanhopning metabol acidos 3. Ketoner β- hydroxysmörsyra, acetat metabol acidos 4. Laktat ansamling metabol acidos 5. Renalt läckage av HCO 3 - Metabol acidos
Salicylat toxicitet Hindrar trombocytaggregation och syntes av protrombin och koagulationsfaktor VII ökad blödningsrisk Ökar kärlpermeabilitet i lungor och hjärna ödem i respektive organ
Salicylism Salicylatintoxikation Ovanligt i Sverige Första symtom: GI-symtom. Illamående. Kräkningar. Gastrit. Pylorusspasm. Långsam tarmmotilitet
Salicylsim Cerebrala effekter Tinnitus Irritabilitet. Agitation. Delirium. Hallucinos Kramper Medvetslöshet Hjärnödem Hjärnan känslig för hämmad oxidativ fosforylering energibrist cerebralt Acidemia mer ASA in cerebralt
Salicylism - Övrigt Syrabas-rubbningar Störd koagulation, blödningsbenägenhet Hypokalemi renala förluster Hypoglykemi ökad energiförbrukning, hämmad glukoneogenes Dehydrering Kräkningar. Feber, svettningar. Hyperventilation Rhabdomyolys feber, kramper Lungödem/ARDS
Salicylat Toxiska koncentrationer 1,5-3,5 mmol/l lindrig ( salicylism ) 3,5-4,5 mmol/l måttlig 4,5-6,0 mmol/l allvarlig >6,0 mmol/l mycket allvarlig Korrelation till acidos! Barn: Värden som ovan -1,0 mmol/l oh\läkemedel\salicylat
Salicylat - behandling Minska upptag + Symtomatisk behandling Följ S-salicylat Ventrikelsköljning Upprepat kol Anitemitika Antacida protonpumpshämmare Rehydrering Kontroll kalium, glukos Aktivt sänka kroppstemp om > 38 C
Salicylat - behandling Alkalinisering av urin Syror joniseras i alkalisk miljö Salicylat fångas i urinen Ökad elimination Alkalinisering av serum minskar cerebral toxicitet
Alkalinisering av urin Korrigera hypokalemi NaBic 50 mg/ml 200-400 ml på en timme Därefter 50-100 ml/timme Mål U-pH > 7,5 B-pH <7,55
Dialys Om S-salicylat >7,3 mmol/l Eller tidigare om CNSpåverkan, ARDS, njurinsufficines, grav acidos, hypertermi
OBS! Om intubation nödvändigt Metabol acidos + respiratorisk alklos Risk för förvärrad acidos!! Är intubation nödvändigt? NaBi korrigera metabol acidos Respiratorinställningar
Kronisk salicylatförgiftning Metabol alkalos Hypokalemi Ofta kompensatorisk hypoventilering Behandling: Vätska gärna NaCl Kaliumsubstitutuion
NSAID Indometacin Diklofenak Ketorolak Oxikamer (Xefo, Alganex m fl) Ibuprofen Naproxen Ketoprofen Dexibuprofen Coxiber (Celebra, Dynastat m fl)
Verkningsmekanism Hämmar enzymet cyklooxygenas (COX-1 och COX-2) och därmed prostaglandinsyntesen. Ev även centralnervös komponent medierad via opioidreceptorer och serotonerga system.
NSAID - Toxicitet Generellt låg toxicitet Förgiftningar vanliga men allvarliga förgiftningar ovanligt
NSAID överdos - Symtom Gastrointestinala besvär Illamående. Kräkning. Epigastral smärta. Risk för GI-blödning om upprepat intag CNS: Yrsel, tinnitus, hörselnedsättning, hyperventilation, oro, förvirring. Metabolisk acidos, hypernatremi och vätskeretention (massiv överdos). Reversibel njurskada (debut inom några dygn), framför allt hos riskpatienter.
Behandling Kol Antacida Uppvätskning Kontroll njurfunktion
Färdig!