Diabetes i Skåne. ett forskningsperspektiv. Enheten för forskning och utveckling

Diabetes i Skåne ett forskningsperspektiv Enheten för forskning och utveckling

Enheten för forskning och utveckling Ansvarig utgivare: Ingvar Wiberg ingvar.wiberg@skane.se Telefon: 046-15 36 00 www.skane.se/fou Grafisk Form: Metaform Tryckeri: Essa Grafiska

Innehållsförteckning Rapportserie om forskning inom Region Skåne 6 Faktaruta om diabetes 8 Leif Groop: Diabetesforskningen i Skåne bygger broar mellan klinik och grundforskning 11 Leif Groop: Diabetessjukdomens många ansikten 20 Bo Ahrén: Insulinsekretionen vid utveckling av diabetes 36 Eero Lindholm: Diabetes 2000 registret ett starkt stöd för diabetesvård och forskning i Skåne 42 Sten Ivarsson och Åke Lernmark: Diabetes Prediktion i Skåne = DiPiS 50 Maria Elfving: Undersökning av diabetesmarkörer vid födseln och vilka av dessa som kan medföra en ökad risk att insjukna i typ 1-diabetes senare i barndomen 62 Mona Landin-Olsson: Prediktion och intervention vid typ 1-diabetes 67 ÅsaLinda Lethagen: Latent autoimmun diabetes hos vuxna, LADA 76 { 4 }

Forouzan Haghanifar och Nael Shaat: Varför är diabetes så vanlig hos våra invandrare? Ett mångkulturellt forskningsprojekt söker svar på frågan 86 Kerstin Berntorp och Magnus Ekelund: Graviditetsdiabetes kan vi förutsäga vem som kommer att drabbas? 90 Anders Frid: Studier av kostens inverkan på blodsocker hos friska och hos personer med risk att utveckla diabetes 101 Mozhgan Dorkhan: Orsaker till stigande blodsocker vid typ 2-diabetes 106 Elisabet Agardh: Kärlförändringar i näthinnan vid diabetes bakomliggande orsaker och kliniska konsekvenser 109 Göran Sundkvist: Diabetes hos unga vuxna (Diabetes Incidens Studien i Sverige [DISS]) samt nervskador vid diabetes 115 Jan Apelqvist: Diabetesfoten vårdens akilleshäl 124 Ole Torffvit: Njursjukdom vid typ 2-diabetes 138 Forskningsstöd utdelat från Region Skåne till forskare inom diabetesområdet 1999-2002 (tkr) 149 { 5 }

Rapportserie om forskning inom Region Skåne Under ganska lång tid har, både nationellt och lokalt, diskuterats hur man skulle kunna förbättra överföringen av resultat och erfarenheter från den kliniska forskningen från de aktiva forskarna till dem som är verksamma inom den praktiska sjukvården. Inom Region Skåne lyftes denna fråga särskilt fram i samband med prioriteringen av de regionala forskningsmedlen 2001 02. Efter diskussion togs beslut om att gå fram på tre olika vägar: Att starta och 3 4 gånger per år utge en tidning från Enheten för forskning och utveckling, som skulle innehålla både korta rapporter om aktuell forskning och information rörande för regionen relevanta forskningsfrågor. Ett första nummer har nyligen utkommit, Att starta en rapportserie, som ämnesområdesvis samlade information om inom regionen bedriven forskning, { 6 }

Att successivt lägga ut på Enheten för forskning och utvecklings hemsida, information om alla av regionen stödda forskningsprojekt. Som ett första nummer i rapportserien kommer här en fyllig rapport om den forskning rörande diabetessjukdomen, som erhållit regionalt stöd under åren 1999 2002. Rapporten har sammanställts av professor Leif Groop med redaktionell hjälp av Pernilla Siming. Rapporten är skriven i första hand för att läsas av läkare och andra sjukvårdsanställda och den kommer att spridas brett inom sjukvården i hela södra sjukvårdsregionen. Vi hoppas att den skall ge en god bild av den framgångsrika forskning kring diabetessjukdomen från basal molekylärbiologi till praktisk handläggning av fotproblem som bedrivs vid Lunds universitet och inom Region Skåne. lund 2003-01-13 jan westin Ordförande prioriteringsgruppen för regionala forskningsmedel 2001-02 { 7 }

Fakta om diabetes Diabetes: Diabetes är en livslång sjukdom som kännetecknas av kroniskt förhöjt blodsocker och som beror på brist på insulin, dvs det hormon som sänker blodsockret. Bristen kan vara relativ och bero på otillräcklig effekt av insulin. Sjukdomen kan leda till svåra komplikationer i ögon (retinopati), njurar (nefropati), nerver (neuropati) och i blodkärl och hjärta. Cirkulationsstörningar i benen utgör en allvarlig risk för fotsår och amputation. Förekomst: Ca 5% av Sveriges befolkning har diabetes, men siffran kan vara ännu högre eftersom många har sjukdomen utan att veta om det. Merparten av patienterna (ca 85 90%) har åldersdiabetes eller typ 2-diabetes. Kostnader: Diabetessjukdomen medför inte enbart ett personligt lidande utan kostar samhället stora summor. Behandlingen av en diabetiker kostar i sjukvårdskostnader ca 30.000 kr/år vilket betyder mer än 10 miljarder per år i Sverige. Typ 1-diabetes: Typ 1-diabetes beror på destruktion av de insulinproducerande -cellerna i bukspottskörteln; sjukdomen kan om patienten inte får insulin leda till syraförgiftning, koma och död. Destruktionen antas bero på en sk. autoimmun reaktion, kroppen känner inte längre till sina egna celler utan börjar bilda antikroppar mot dem. Sådana antikroppar (GAD, ICA, IA2) kan påvisas i blodprov. Sjukdomen kräver behandling med insulin. { 8 }

Typ 2-diabetes: Majoriteten av patienter med typ 2-diabetes är ofta överviktiga och uppvisar tecken på det sk. metabola syndromet, dvs. störningar i blodfetter och högt blodtryck. Sjukdomen beror på såväl brist på som minskad effekt av insulin (insulinresistens). Ärftlig benägenhet i förening med övervikt och minskad fysisk aktivitet anses bana väg för sjukdomen. Sjukdomen behandlas förutom med motion och kost, med olika läkemedel som ökar insulinsekretionen (ex. Daonil, Mindiab, Amaryl, Novonorm, Starlix) eller förbättrar insulinkänsligheten i levern (Glucophage, Metformin) eller musklerna (sk. tiazolidinedioner: Actos, Avandia). LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults): En form av typ 1-diabetes som förekommer i vuxenålder. Sjukdomen har ett mildare förlopp än typ 1-diabetes hos barn. Även om många patienter i början kan behandlas med tabletter behöver de rätt snart insulinbehandling. MODY (Maturity Onset Diabetes in Adults): Samlingsnamn för flera olika starkt ärftlig former av åldersdiabetes som förekommar hos unga människor. Man känner i dag till orsakerna till flera former av MODY. Behandlingen varierar beroende på vilken form man har. Mikroangiopati: Förändringar i små blodkärl, kapillärer, som förorsakas av förhöjt blodsocker vid diabetes. { 9 }

Makroangiopati: Förändringar i stora blodkärl vid diabetes. Det kan röra sig om koronarsjukdom (kransartärsjukdom) eller cirkulationsstörningar i benen. Retinopati: Diabetisk ögonsjukdom som obehandlad kan leda till blindhet. Beror på mikroangiopati i ögonen. Behandlingen inbegriper bl.a. laserbehandling. Nefropati: Diabetisk njursjukdom, beror på mikroangiopati i njurarna. Kan leda till njursvikt och behov av dialys eller njurtransplantation. För att tidigt diagnosticera förekomst av nefropati undersöker man urinen på förekomst av små mängder äggvita (mikroalbuminuri). Neuropati: Nervsjukdom vid diabetes, beror åtminstone delvis på mikroangiopati i olika nerver. Sjukdomen yppar sig ofta i form av domningar, känslolöshet eller smärta i fötterna. Den kan också ta sig uttryck i form av magtarmbesvär och impotens. Diabetesfot: Problem i fötterna som kan uppstå p.g.a. neuropati och cirkulationsstörningar. Kan leda till fotsår, deformiteter i fötterna och svåra infektioner som kräver amputation. Regelbunden kontroll hos fotvårdare är ett viktigt hjälpmedel att förhindra fotproblem. { 10 }

Diabetesforskningen i Skåne bygger broar mellan klinik och grundforskning» leif groop, Endokrinologiska kliniken, UMAS Det finns ca 150 miljoner personer med diabetes i världen idag, och siffran förväntas passera 220 miljoner år 2010. Det har uppskattats att ca 4% av den svenska befolkningen har diabetes, men det finns mycket som tyder på att siffran är högre, 6 7%. I en nyligen genomförd prevalensstudie i Australien hade 7% av den vita befolkningen diabetes och liknande siffror har noterats i Finland. För Skånes del skulle det i så fall betyda ca 70.000 patienter med diabetes. Siffran är sannolikt ännu högre i Malmö med en stor invandrarbefolkning. Mycket tyder på att diabetes är 2 3 gånger vanligare hos invandrargrupperna än hos svenskarna. Förutom att diabetes förorsakar ett stort personligt lidande kostar sjukdomen samhället ca 25 30.000 kr/år per patient i direkta sjukvårdskostnader, vilket skulle motsvara 10% av de totala sjukvårdskostnaderna. { 11 }

{ 12 } För Region Skånes del innebär det att sjukvårdskostnaderna för diabetes uppgår till 1,5 2 miljarder kronor per år! Om ökningen av diabetes i Skåne följer prognosen i resten av världen betyder det att år 2010 har mer än 10% av skåningarna diabetes. Typ 1-diabetes hos barn och ungdomar utgör ca 15% av alla diabetespatienter i Sverige medan åldersdiabetes eller typ 2-diabetes står för merparten. Begreppet åldersdiabetes är klart missvisande, under de senaste 10 åren har medelåldern för insjuknande sjunkit med ca 10 år och närmar sig 40 år. Om samma trend fortsätter insjuknar man snart i typ 2-diabetes i 30-årsåldern. Det är hög tid att vi byter ut begreppet åldersdiabetes mot vuxendiabetes. Den kraftiga ökningen i incidens av typ 2-diabetes anses vara en direkt följd av vår ändrade livsstil med övergång till ett stillasittande (vi förbrukar idag 600 kcal mindre per dygn än för 50 år sen) och högkonsumerande (problemet är framför allt kostens höga innehåll av mättade fetter och därigenom kalorier) livsstil. Typ 2-diabetes är resultatet av en kollision mellan vårt genetiska arv (gener som var anpassade för en annan miljö med hög energiförbrukning och lågt energiintag) och dagens ogynnsamma miljöer. Mot den bakgrunden har satsningen på forskning kring diabetes fått stor prioritet i världen i allmänhet och i Skåne i synnerhet. Lunds universitet och Universitets-

sjukhuset MAS har gjort en målmedveten satsning på området genom att inrätta ett diabetescentrum vid endokrinologiska kliniken och Wallenberglaboratoriet i Malmö med bl.a. sex professurer på området. Ett aktivt samarbete sker med diabetesforskarna i Lund. Men forskningen begränsas inte till Malmö utan hela Skåne har blivit ett diabetescentrum. Flera strategiska rekryteringar har gjorts under de senaste åren. Stor betydelse i sammanhanget kommer säkert att få det centrum för polygena folksjukdomar som Swegene (en del av Wallenbergsstiftelsens satsning på post-genomforskning) beslöt att inrätta i Malmö i år. Förutom BMC i Lund planeras ett nytt kliniskt forskningscentrum i anslutning till Wallenberglaboratoriet i Malmö. Det är av avgörande betydelse att förstå hur sjukdomarna uppkommer för att kunna utveckla en effektiv behandling. Mycket av forskningen är fokuserad på att finna de molekylära orsakerna till typ 1- och typ 2-diabetes. Även om mycket forskning sker med cellkulturer och försöksdjur är patienternas deltagande i forskningen helt avgörande, det är ändå de som får diabetes och som skall leva med sjukdomen och alla dess problem livet ut. Ett positivt särdrag i diabetesforskningen i regionen är det intima samarbetet mellan klinisk forskning och grundforskning. Jag minns en morgon när jag träffade { 13 }

en skånsk läkarkollega på tåget ut till Riksstämman i Älvsjö i mitten av 90-talet. Han berättade om en speciell skånsk familj med mycket diabetes i släkten. Problemet var att sjukdomen inte kunde klassas som vare sig typ 1- eller typ 2-diabetes. Jag föreslog då att han skulle fråga familjemedlemmarna om de ville ge ett blodprov för genetisk analys vilket de också gjorde. En doktorand vid Wallenberglaboratoriet i Malmö (Markku Lehto) beskrev slutligen den molekylära orsaken till diabetes i familjen, en mutation i genen för en transkriptionsfaktor HNF-4. Transkriptionsfaktorer kan liknas vid strömbrytare som tänder och släcker andra gener - i patienternas fall gener av betydelse för insulinsekretionen i bukspottkörteln. I motsats till typ 1-diabetes där de insulinproducerande cellerna förstörts har de här patienterna kvar maskineriet för produktion av insulin, problemet är bara att man inte kan sätta igång det. Tanken att man skall kunna utveckla en ny diabetesmedicin som»tänder«insulinsekretionen är inte orealistisk. Patienterna uppvisade ytterligare några förbryllande drag. De hade extremt låga triglyceridvärden (blodfetter). Först trodde vi att det var ett laboratoriefel, men när värdena vid upprepade kontroller visade sig extremt bra började vi fundera. Svaret fanns närmare än vi trodde. HNF-4 reglerar också uttrycket av ett för fettämnesomsättningen viktigt äggviteämne i levern, nämligen apolipoprotein CIII. Apo CIII { 14 }

fungerar normalt som broms för det enzym som bryter ner fetter, lipoproteinlipas. Om patienterna har brist på funktionsdugligt HNF-4 sjunker mängden apo CIII och lipoproteinlipas löper amok och bryter ner fetterna. Kanske skulle man försöka efterapa situationen och utveckla en medicin som på det här sättet sänker triglycerider. Den kliniska forskningens kris har ivrigt debatterats under senare år och som ofta har debatten handlat om brist på pengar och tid. Även om pengar och tid är viktiga är de inte allt. Om vi ser tillbaka historiskt så har innovativa forskningsbedrifter mer berott på visionära forskare än på pengar. Det är viktigt att skapa utrymme för fantasi och visioner, att se problemen i den kliniska vardagen och söka lösning på problemen med de möjligheter forskningen erbjuder. Unga kliniker och forskare måste ges utrymme att fråga och testa även till synes orealistiska hypoteser. Det betyder att det måste finnas tid och möjlighet att mötas såväl i kliniken som kliniker och grundforskare. Mycket av den kliniska forskningen idag består i läkemedelsstudier som leds och styrs av multinationella läkemedelsföretag i samråd med kommersiella forskningsenheter utanför patienternas vardag. Utan att förringa betydelsen av sådana studier måste vi också inse riskerna med dem. Möjligheterna för klinikerna och forskarna att påverka är begränsade. Studierna är mer fokuserade på att visa effekt av företagets { 15 }

{ 16 } produkt än att förbehållslöst evaluera olika behandlingsformer vid diabetes. Det finns en övertro på evidensbaserad medicin som inte alla gånger har rationella förtecken. En marginell men signifikant skillnad till fördel för ett preparat betyder självfallet inte att din patient kommer att ha nytta av företagets produkt. Det hindrar inte att det europeiska läkmedelsverket gärna efterfrågar hårda endpoints, dvs kan medicinen förebygga hjärt- och kärlsjukdom och död. För att möta dessa krav har många läkemedelsföretag initierat långtidsstudier som försöker visa att just deras medicin kan förebygga hjärtsjukdom. Problemet är att snart är majoriteten av alla patienter involverade i någon långtidsstudie. Men under 5 år kan mycket hända som kunde förbättra patienternas situation om den inte vore begränsad av regelverket kring ett forskningsprotokoll. De här funderingarna skall inte tolkas som att jag motsätter mig långtidsstudier hos diabetiker med hårda endpoints. Men patienterna är en ändlig resurs och frågeställningarna så vitala att man borde överväga att bredda frågeställningarna från specifika läkemedel till behandlingsstrategier. Här har region Skåne utomordentliga möjligheter att göra en gemensam insats. Varför inte satsa på skåneövergripande projekt som strävar till att förhindra diabetessjukdomens utbrott hos högriskpersoner (ex. familjemedlemmar till patienter med

typ 2-diabetes) eller aggressiv behandling av alla nyupptäckta diabetiker med målsättning att hålla blodglukos, blodfetter och blodtryck inom normala gränser. Här kunde regionens sjukhus, vårdcentraler och privatpraktiserande läkare göra en internationell forskningsinsats som markant kunde ändra våra behandlingsstrategier och förbättra situationen för patienterna. Ett hjälpmedel för skåneövergripande projekt är det sk. regionala diabetesregistret, Diabetes 2000. Förutom att det är ett ovärderligt hjälpmedel för kvalitetskontroll är det också en gemensam forskningsresurs. Alla patienter tillfrågas om de är villiga att donera ett blodprov för mer detaljerad diagnos av diabetessjukdomen (se senare). Målsättningen är självfallet att vi en dag skall kunna beskriva diabetessjukdomens verkliga ansikte, vilken diabetestyp har patienten. Men registret är en gemensam forskningsresurs för hela regionen som alla forskare har tillgång till förutsatt att frågeställningen är sådan att den kan bidra till att förbättra kunskaper om orsaker och behandling av diabetes. En styrgrupp kommer att ta ställning till sådana frågor. Registret har nu varit i bruk ett antal år i Malmöregionen, det är nu viktigt att det sprids till övriga delar av Skåne så att alla patienter kan bli delaktiga av de möjligheter det erbjuder. Men vi skall inte heller underskatta dess betydelse som en kvalitetskontroll för diabetesvården. Diskussionen om diabetespatienterna skall vårdas hos { 17 }

{ 18 } specialister, i primärvården eller hos privata läkare är egentligen sekundär till frågan var patienten kan känna sig trygg. Om alla vårdgivare på området skulle vara anslutna till ett kvalitetsregister som garanterar en viss vård skulle patienten kunna göra sig förvissad om att han/hon får samma vård överallt. Det är dags att vi tar steget ut till att skriva en vårdöverenskommelse med patienterna om att uppfylla de krav kvalitetsregistret kräver. Det finns mycket annat spännande på gång i regionen. Ett projekt att försöka förhindra progression av autoimmun diabetes genom att vaccinera patienter med sk. sent debuterande typ 1-diabetes (LADA) med GAD vaccin drivs av Åke Lernmark och Carl-David Agardh. Ett annat projekt som drivs tillsammans med barnläkare och förlossningskliniker i Skåne (DiPiS, Diabetesprediktion i Skåne) strävar till att bland 30.000 nyfödda barn identifiera barn som har en hög risk att utveckla typ 1-diabetes. Nästa steg är att erbjuda dem någon form av prevention. Om det finns 30.000 barn så finns det nästan lika många mammor. Graviditetsdiabetes förekommer vid ca 2% av alla graviditeter och medför risker för såväl barnet som mamman. Risken att senare utveckla permanent diabetes uppgår till ca 40% inom en 5 10 års-period för mamman. Graviditetsdiabetes måste således anses vara en ytterst viktig riskfaktor för diabetes.»mamma«-projektet har initierats för att identifiera orsaker till graviditetsdiabetes och försöka förhindra senare utveckling av permanent diabetes.

Jag nämnde redan att ett centrum för folksjukdomars genetik nyligen etablerats i Malmö med pengar från Wallenbergs stiftelse. Det här bör göra det möjligt att effektivera forskningen kring de molekylärgenetiska orsakerna till diabetes och diabeteskomplikationer. Medicinska fakulteten har valt diabetes som ett prioriterat programområde under den närmaste 3-årsperioden och ett högintressant projekt kring funktionell föda vid Lunds universitet strävar till att ta fram mat som botar sjukdom inklusive diabetes. Under de senaste åren har många yngre och några äldre diabetesforskare fått forskningsunderstöd från Region Skåne. Summorna har kanske inte varit astronomiska, men många bäckar små gör som sagt en stor å. Vi har låtit en del av dessa forskare presentera sin forskning i den här tidskriften. I många fall finns redan spännande resultat, i andra presenteras bara projektet. Men jag tror att läsaren skall få en bild av att Region Skåne utgör ett internationellt forskningscentrum med målsättning att ändra de dystra prognoser vi hör idag. { 19 }

Diabetessjukdomens många ansikten» leif groop, Endokrinologiska kliniken, UMAS Den klassiska indelningen av diabetes i typ 1- (15%) och typ 2-diabetes (85%) har visat sig vara en grov förenkling. Sjukdomen har visat sig vara mycket mer heterogen än så. Ca 10% av patienterna har en sent debuterande typ 1-diabetes, sk. LADA. Dessutom finns det en tydlig genetisk interaktion mellan de båda diabetesformerna. Under senare år har man framgångsrikt beskrivit de molekylära störningarna för ett antal monogena diabetesformer, MODY. Tyvärr har det inte varit lika lätt att finna de molekylära störningarna till den vanligaste diabetesformen, typ 2-diabetes förenad med metabolt syndrom. Mycket tyder dock på att sjukdomen som ofta börjar med ansamling av fett kring buken (bukfetma) beror på att fettet dumpas i fel organ, dvs. lever, muskel och pankreas. Vanliga variationer i gener som reglerar nedbrytningen av fett ser ut att öka risken för typ 2-diabetes. Men det krävs i regel att man har flera sådana variationer och att man utsätter dem för den ogynnsamma miljö vår västerländska livsstil med högt kaloriintag och låg energiförbrukning medför. { 20 }

Traditionsenligt har diabetes indelats i typ 1- och typ 2-diabetes, också kallade ungdoms- och åldersdiabetes. De senaste årens forskning har visat att det här är en grov förenkling (Figur 1 och 2). Det finns former av ungdomsdiabetes som förekommer hos äldre medan allt fler ungdomar börjar insjukna i typ 2-diabetes. Däremellan finns det gråzoner som kan vara svåra att klassificera. Om vi definierar typ 1-diabetes som ketosbenägen, insulinberoende diabetes med autoantikroppar (ex ö-cell eller GAD antikroppar) och typ 2-diabetes som icke-insulinberoende diabetes med debut efter 35 år kommer vi att finna att 30 40% av patienterna inte kan klassificeras. I sin strävan att förenhetliga klassifikationen av diabetes har WHO presenterat såväl en etiologisk klassificering som en som är baserad på olika stadieindelningar (1). Man går från normal till nedsatt glukostolerans och diabetes. Diabetes kan vara icke-insulinberoende (klassisk typ 2), insulinberoende för kontroll (insulinbehandlad typ 2) och insulin beroende för överlevnad (typ 1). I den här artikeln koncentrerar jag mig på den etiologiska klassificeringen. { 21 }

Indelning av diabetes» figur 1. Klassisk indelning av diabetes i typ 1- och typ 2-diabetes» figur 2. Diabetes är en mycket mer heterogen sjukdom än vi trott. LADA: latent autoimmune diabetes in adults. MODY: Maturity onset diabetes in the young. MIN: typ 2-diabetes med typ 1-diabetes i familjen. MIDD: mitokondriell diabetes med dövhet. { 22 }

Typ 1-diabetes Typ 1-diabetes definieras som en destruktiv process i -cellerna som kan leda till absolut insulinberoende, ketoacidos, koma och död. Ärftlig benägenhet i förening med immunologiska och omgivningsfaktorer är av central betydelse i patogenesen. Typ 1- diabetes indelas i en autoimmun och en idiopatisk form. Som namnet säger kännetecknas den autoimmuna formen av förekomst av autoantikroppar mot ö-celler, GAD eller insulin. Mindre än 10% av typ 1-diabetikerna saknar vid diagnos autoantikroppar och hör til den idiopatiska formen. Sannolikt är det här en heterogen grupp som även innefattar patienter med MODY (se nedan). Risken för ett syskon till en typ 1-diabetiker är ca 15 gånger större än risken för vem som helst i befolkningen, denna sk. relativa ärftliga risk benämnes of s och är således 15. Nästan hälften av denna risk bestäms av gener i den sk. HLA regionen på kromosom 6. Medan genotyper som HLA DQB*0201 (motsvarar DR3) och 0302 (DR4) medför ökad risk för typ 1-diabetes skyddar DQB*0602 mot diabetes. Risken modifieras ytterligare av ett 15-tal andra gener. Autoimmun diabetes indelas ytterligare i en snabbt progredierande (klassisk typ 1-diabetes hos unga) och en långsamt progredierande form, också kallad LADA. { 23 }

{ 24 } LADA (Latent autoimmune diabetes in adults) För drygt 15 år sen beskrev vi en form av latent typ 1-diabetes som förekom hos patienter med sjukdomsdebut efter 35 år (2). Sjukdomen karakteriserades av förekomst av autoantikroppar och progredierande -cell skada. Vi och andra har senare visat att den här formen förekommer hos ca 10% av europeiska diabetiker med debut efter 35 år. I praktiken innebär detta att ca 25% av alla diabetiker i Sverige har en autoimmun form av diabetes. Patienter med LADA uppvisar mindre kardiovaskulära riskfaktorer än patienter med typ 2-diabetes men en relativt måttlig stegring i blodglukos ökar risken för mikroangiopati. Finns det blandformer av typ 1- och typ 2-diabetes? I ca 10 15% av alla skandinaviska familjer med fler än en diabetiker finns det personer med såväl typ 1- som typ 2-diabetes. Vi ställde oss frågan om en delad genetisk bakgrund kunde påverka sjukdomsbilden vid typ 2-diabetes. Mycket riktigt gjorde den det. Om typ 2-diabetiker delade HLA haplotyper med en typ 1-diabetiker i familjen, hade de en tidigare sjukdomsdebut och en mer uttalad insulinbrist. Genetiskt förefaller det som om HLA DQB*302 (DR4) ökar risken för bägge typer av diabetes medan 0201/0302 ökar risken för klassisk typ 1-diabetes. Det lönar sig således att ta en uttömlig familjeanamnesförekomst av typ 1-diabetes i familjen, vilket förefaller påverka förlopp och val av behandling vid en typ 2-diabetiker.

MODY (Maturity-onset diabetes of the young) Redan för 30 år sen beskrev Fajans and Tattersall en särskild form av vuxendiabetes som förekom hos unga personer. Förutom sjukdomsdebut, i regel innan 25 års ålder uppvisade sjukdomen tydligt dominant nedärvning, dvs den förekom i flera släktled. Den relativa ärftliga risken ( s) var hög, ca 50 och lät antyda att det kunde vara fråga om monogena sjukdomar, dvs. mutationer i en gen förorsakar sjukdomen (Tabell 1). Så visade sig också vara fallet. Med sk. kopplingsanalys fann man en region på kromosom 7 som kopplades till MODY i franska familjer. Mutationer i enzymet glukokinas, som fosforylerar glukos i -cellerna, var muterat och ledde till en måttlig förhöjning av fasteblodglukos (MODY2). Ökningen i glukos kompenserar dock defekten i enzymaktivitet och sjukdomen är i praktiken oförändrad livet ut, komplikationer uppträder sällan eller aldrig. Någon behandling är således inte nödvändig. Vi har haft flera patienter som fått diagnosen typ 1-diabetes och insulinbehandling men som visat sig ha MODY 2. Patienterna har till sin glädje helt fått lämna bort insulinet. Andra MODY former är inte lika beskedliga. MODY3 och MODY1 beror på mutationer i två transkriptionsfaktorer HNF-1 och HNF-4 (hepatocyte nuclear factor) som är av betydelse för reglering av en mängd andra gener i -cellerna. MODY3 är den vanligaste formen i Sverige och utgör ca 40% av alla MODY { 25 }

patienter. Patienterna är ofta mycket känsliga för måttlig ökning i HbA1c med snabbt progredierande retinopati och nefropati. Ofta har man en låg njurtröskel för glukos. Olika MODY former MODY typ Kromsom Gen/Protein Särdrag Förlopp MODY1 20q HNF-4α Supernormala lipider Hög risk för retinopati och nefropati MODY2 7p Glukokinas Lätt ökning i Inga, behöver fasteblodglukos ingen behandling MODY3 12q HNF-1α Dålig tolerans för Hög risk för retinopati sulfonylurea, ofta och nefropati, däremot graviditetsdiabetes låg risk för hjärtsjukdom MODY4 13q IPF-1 Senare sjukdoms- Varierande, liknar typ 2 debut än MODY MODY5 17q HNF-1β Cystisk njursjukdom Varierande MODY6 20 NeuroD1 sällsynt? MODYX???? { 26 }

Helena Edlund i Umeå har tagit fram en mus som helt saknar en annan viktig transkriptionsfaktor, IPF-1 (insulin promoter factor 1). Kännetecknande för de homozygota mössen var att de saknade pankreas. För ett antal år sen föddes ett barn i Boston som helt saknade pankreas. Man började snabbt ana likheter med de Edlundska mössen och barnet visade sig vara homozygot för mutationer i IPF-1 genen. Dessutom fanns många patienter med typ 2-diabetes i familjen och snart blev det klart att de hade heterozygota mutationer i samma gen. I motsats till MODY 1-3 där penetransen (genomslagskraften) är nästan 100%, är penetransen för IPF-1 mutationer mycket varierande och frågan kvarstår hur mycket de också kan förklara av klassisk typ 2-diabetes. HNF-1a måste antingen bindas till en annan molekyl HNF-1 (homodimer) eller till HNF-1 (heterodimer) för att inducera gentranskription. Patienter med mutationer i HNF-1 (MODY5) har förutom tidigt debuterande diabetes också cystiska njurförändringar eller förändringar i andra urogenitala organ. Ett fåtal familjer med mutationer i en annan transkriptionsfaktor (NeuroD1) har beskrivits som MODY6. Ca 20% av familjer med typisk MODY uppvisar inga mutationer i dessa MODY gener och man kan således anta att det finns ännu okända MODY gener. Tyvärr är den alleliska heterogeniteten extrem, dvs. de flesta familjer uppvisar egna mutationer. Det här gör screeningen för MODY mutationer ytterst resurskrävande och kräver i regel att hela { 27 }

genen sekveneras. En av målsättningarna för diabetescentrum i Malmö är att försöka skapa en kliniskt användbar diagnostik för MODY mutationer. Det är svårt att uppskatta den verkliga prevalernsen av MODY mutationer bland patienter med diabetes, men sannolikt överskrider den inte 5%. MIDD (mitochondrial diabetes with deafness) En liten grupp diabetiker uppvisar också någon form av hörselnedsättning. Många sådana patienter har en mutation i position 3243 i aminosyran leucin i ett mitokondriellt transfer RNA. Intressant är att samma mutation kan förorsaka en mängd neurologiska sjukdomar inklusive MELAS syndromet (mitkondriell myopati, encefalopati, laktacidos, och strokeliknande episoder). Eftersom mitokondriellt DNA endast nedärvs från mor visar sjukdomen en mycket karakteristisk arvsgång. Det är dock fråga om en sällsynt form av diabetes som inte drabbar fler än ca 1 2% av patienterna. Typ 2-diabetes Majoriteten av patienter med typ 2-diabetes är ofta överviktiga och uppvisar andra tecken på det sk. metabola syndromet, dvs störningar i blodfetter och högt blodtryck. WHO presenterade nyligen en definition av det metabola syndromet. Om vi applicerar { 28 }

definitionen på en skandinavisk population har ca 40% av personer med nedsatt glukostolerans (IGT) och 70% av patienter med typ 2-diabetessyndromet. Viktigt i sammanhanget är dock att det är förenat med en 3 5-faldigt ökad risk för hjärtsjukdom. Typ 2-diabetes karakteriseras av tre störningar, störd insulinsekretion och minskad effekt av insulin i muskler och lever. Även om insulinresistensen i muskel är den störning som kan påvisas tidigast, är störningen i insulinsekretion avgörande för utvecklingen av diabetes. Insulinresistensen i muskel bidrar till ett förhöjt fasteblodglukos men också en försämrad suppression av glukosproduktionen under en måltid. Det finns ett mycket tydligt samband mellan bukfetma, förhöjda nivåer av fria fettsyror (FFA) och utveckling av typ 2-diabetes. Det finns mycket belägg för teorin att bukfetman resulterar i överproduktion av FFA och eftersom insulinnivåerna är höga p.g.a. insulinresistens är förutsättningarna för triglyceridsyntes i levern utomordentliga. Men FFA kan också tas upp och re-esterificeras till triglycerider i andra organ som muskel och kanske -celler. I levern leder fettinlagringen till steatos, insulinresistens och känd ökning i transaminaser. I muskel leder fettinlagringen till insulinresistens. Det finns endast djurdata om -cellerna, men mycket tyder på att -cellerna kan ta upp och lagra fett. Väsentligt är att fettinlagringen i -cellerna leder till en störning i insulinsekretionen (Figur 3). { 29 }

{ 30 } Ansamling av fett kring buken har sannolikt för våra förfäder fungerat som en reservtank för dåliga tider med näringsbrist. I dagens överflödssamhälle med ett kontinuerligt energiintag och sparsam förbrukning behövs inte längre någon reservtank and det överflödiga fettet dumpas på ställen där det normalt inte hör hemma, dvs. i lever, muskler och pankreas. Vad som förorsakar denna den vanligaste diabetesformen är mindre klart. Mycket tyder dock på att den beror på samverkan mellan relativt vanligt förekommande variationer i ett antal gener som påverkar kroppens energiförbrukning, men att miljöfaktorer krävs för att utlösa sjukdomen. Det finns en tydlig ärftlig benägenhet att utveckla bukfetma och typ 2-diabetes. Den relativa risken för typ 2-diabetes är beskedlig med ett s värde kring 3 och barn till patienter med typ 2-diabetes uppskattas ha en 40% risk att utveckla samma sjukdom under sin livstid. Risken förefaller att vara högre om mor har typ 2-diabetes. Genvariationer som ökar risken för typ 2-diabetes: Vilka är då dessa genetiska variationer som ökar risken för typ 2-diabetes? Tyvärr känner vi endast en liten del av dem, men uppenbart påverkar många kroppens energiämnesomsättning och nedbrytning av fetter. Variation i generna för såväl de 2- som 3-adrenerga receptorerna leder till förhöjda plasmanivåer och ökad risk för typ 2-diabetes och det metabola

syndromet (Figur 4). Det här är i och för sig inte så konstigt eftersom epidemiologisk forskning har länge ansett förhöjda FFA nivåer vara en riskfaktor för typ 2-diabetes. PPAR är en transkriptionsfaktor i fettvävnaden som har stor betydelse för utvecklingen av kroppens fettmassa. Dessutom är den mål för behandling med en ny grupp läkemedel, de sk. tiazolidinedionerna. Vi har visat att en Pro12Ala variation i genen för PPAR ger ett måttligt skydd mot typ 2-diabetes (15% riskreduktion). Eftersom Pro allelen är vanlig i befolkningen (85%) och medför en lätt ökad risk för typ 2-diabetes kan den förklara ca 25% av populationsrisken för typ 2-diabetes! Det förefaller dock som om risken påverkas av ett högt intag av mättade fetter. { 31 }

FFA VLD Triglycerider» figur 3. Enligt den sk. fetthypotesen beror typ 2-diabetes på att överskottet av fett från buken dumpas i organ som lever, muskel och pankreas där det förorsakar insulinresistens och störd insulinsekretion. { 32 }

Vanligt förekommande kandidatgener som orsakar typ 2-diabetes» figur 4. Vanligt förekommande variation i gener som reglerar fettämnesomsättningen ökar risken för typ 2-diabetes. { 33 }

Många försök har gjorts, att genom kopplingsanalys finna nya typ 2-diabetesgener. En sådan calapain 10, identifierades av Graeme Bells forskargrupp på kromosom 2. Calpain 10 är en cystein proteas som finns uttryckt i de flesta målorgan för typ 2-diabetes, men ingen vet riktigt hur variation i genen leder till typ 2-diabetes. Klart är dock att diabetiker uppvisar minskad expression av genen i bl.a. muskel. En hypotes är att calpain normalt skyddar muskel och annan vävnad mot de negativa effekterna av ett överskott av fett. Det finns ännu mycket att göra innan bilden av typ 2-diabetes börjar klarna. Klart är dock att sjukdomen är mycket mer heterogen än vi tidigare trott och att det finns en tydlig genetisk interaktion mellan typ 1- och typ 2-diabetes. Vanligt förekommande variationer i en mängd gener som påverkar fettämnesomsättningen bidrar till den ökade risken för typ 2-diabetes, men det krävs i regel samtidig förekomst av flera sådana genvarianter. För att sjukdomen skall bryta ut krävs det dock att dessa genvarianter utsätts för den ogynnsamma miljö vår västerländska livsstil medför. Medarbetare Tiinamaija Tuomi, Marju Orho-Melander, Markku Lehto, Mia Klannemark, Cecilia Lindgren, Xudong Huang, ÅsaLinda Lethagen, Martin Carlsson, Haiyan Li, { 34 }

Devjit Tripathy, Bo Isomaa, Camilla Cervin, Marketa Sjögren, Johan Holmkvist, Jenny Fredriksson, Emma Carlsson m.fl. Referenser Alberti, K., Zimmet, P. & Consultation, W. (1998). Definiton,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus, provisional report of a WHO consultation. Diabetic Medicine, 15, 539-553. Groop L, Tuomi T: Non-insulin-dependent diabetes mellitus - a collision between thrifty genes and an affluent society. Ann Med 29;37-53, 1997. Altshuler, D., Hirschorn, J.N., Klannemark, M., Lindgren, C.M., Vohl, M.-C., Nemesh, J., Lane, C.R., Schaffner, S.F., Bolk, S., Brewer, C., Tuomi, T., Gaudet, D., Hudson, T.J., Daly, M, Groop, L. & Lander, E.S. (2000). The common PPARg Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nature Genet 26: 76-80. { 35 }

Insulinsekretionen vid utveckling av diabetes» bo ahrén, Institutionen för medicin, Lunds universitet Ett av de viktigaste hoten mot folkhälsan är den kraftiga ökningen av förekomsten av övervikt/fetma med därmed sammanhängande följdsjukdomar. De senaste decennierna har denna ökning varit dramatisk. Medan fetma tidigare förelåg endast i några procent av den vuxna befolkningen, är siffran idag närmare 15% (Figur 1), till vilket kommer lika många med övervikt. För Lunds sjukvårdsdistrikt betyder det att fler än 60.000 människor har övervikt eller fetma. Detta är allvarligt eftersom övervikt och fetma är en kraftig riskfaktor för utveckling av ett flertal allvarliga sjukdomar med ökad morbiditet och mortalitet, såsom typ 2-diabetes (Figur 2) och hjärt/kärlsjukdomar. I själva verket är den totala dödligheten fördubblad vid fetma, vilket gör prevention och behandling av övervikt och dess komplikationer till en av de största utmaningarna just nu. { 36 }

» FIGUR 1. Förekomst (%) av fetma (BMI>30 kg/m 2 ) i Sveriges vuxna befolkning sedan 1960. { 37 }

» FIGUR 2. Risk för insjuknande (%) i typ 2-diabetes i relation till BMI. { 38 }

En viktig faktor för utveckling av kardiovaskulär sjukdom och diabetes vid fetma är nedsatt känslighet för insulin. Normalt har insulin en kraftig effekt att sänka blodsockret genom att öka upptaget av sockermolekyler till vävnader från blodbanan. Vid fetma är emellertid denna effekt av insulin nedsatt, vilket vi kallar insulinresistens. För att inte blodsockret skall stiga under sådana betingelser ökar insulinbildningen i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Dessa frisätter då en ökad mängd insulin, varvid den nu ökade mängden insulin i blodbanan förmår hålla blodsockret normalt. Om däremot de Langerhanska öarna inte förmår öka insulinfrisättningen tillräckligt mycket för att kompensera den nedsatta effekten av insulin, blir insulinnivån i blodet otillräcklig och blodsockret börjar stiga. Detta innebär att den avgörande processen om diabetes utvecklas vid fetma är huruvida betacellerna i bukspottkörteln fungerar normalt eller inte. Forskningen inom Bo Ahréns grupp berör mekanismen bakom det nära samspelet mellan insulinkänslighet och insulinfrisättning och söker utröna orsakerna till varför detta samspel sviktar under utvecklingen av diabetes. Projektet söker vidare utveckla ny behandling för diabetes vid övervikt genom användande av kroppsegna substanser som förbättrar insulinfrisättningen, framförallt tarmhormonet glukagonlik peptid-1 (GLP-1). Projektet utföres vid Universitetssjukhuset i Lund och i det nya forskningscentrat { 39 }

{ 40 } BMC (Biomedicinskt centrum) beläget vid sjukhuset. För att angripa forskningsuppgifterna används flera olika modellsystem. En viktig forskningslinje söker klarlägga insulinfrisättningens reglering vid insulinresistens under utveckling av diabetes. I denna forskningslinje undersökes insulinfrisättningen hos individer med ökad risk att utveckla diabetes i framtiden. Dessa individer genomgår belastningsundersökningar varför såväl insulinfrisättningen som insulinkänsligheten studeras. Genom att regelbundet upprepa dessa undersökningar med 3 5 års mellanrum erhålles en bild av hur de olika processerna påverkas vid utvecklingen av diabetes. En viktig studiegrupp har varit de 108 kvinnor i Malmö, födda 1935, vilka nu följts i >10 år med regelbundna analyser. Projektet arbetar emellertid även med djurexperimentella modellsystem för att studera mekanismen bakom bukspottkörtelns kompensation till förändring i insulinkänsligheten. En viktig modell är därvid att möss ges olika koster innehållande olika mängd fett, varvid förändringen i insulinkänslighet och insulinfrisättning kan studeras. Genom att använda celler från bukspottkörtel från dessa djur klarläggs även hur insulinfrisättningen fungerar ur en molekylär synvinkel. Slutligen studeras även möjligheten att utnyttja kroppsegna tarmhormon för att behandla diabetes, och speciellt har man behandlat patienter med tarmhormonet GLP-1 vilket visat sig vara en mycket lovande utvecklingsväg för ny behandling.

Projektet har betydelse genom att mekanismerna för utveckling av typ 2-diabetes identifieras och genom att denna kunskap används för utveckling av ny behandling för våra patienter. Referenser G Pacini, K Thomaseth, B Ahrén: Contribution to glucose intolerance of insulin-independent vs. insulin-dependent mechanisms in mice. Am J Physiol 281:E693-E703 (2001) H Larsson, B Ahrén: Islet dysfunction in insulin resistance involves impaired insulin secretion and increased glucagon secretion in postmenopausal women with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 23:650-657 (2000) { 41 }

Diabetes 2000 registret ett starkt stöd för diabetesvård och forskning i Skåne» eero lindholm, Endokrinologiska kliniken, UMAS Diabetes utgör en av de vanligaste diagnoserna inom sjukvården i Sverige i allmänhet och i Skåne i synnerhet. Det har uppskattats att diabetesvårdens kostnader uppgår till minst 10% av de sammanlagda sjukvårdskostnaderna eller ca 25.000 30.000 kr/patient och år. Det finns väl dokumenterat att intensifierad behandling med sänkning av HbA1c, blodfetter och blodtryck kan lindra personligt lidande, förbättra sjukdomens dåliga prognos och minska sjukvårdskostnader. Nationella målsättningar för vårdens kvalitet har uppställts, men det har inte funnits några instrument att kontrollera om sjukvården lever upp till dessa målsättningar. För patienten är det väsentliga att han/hon kan känna sig trygg varhelst han/hon befinner sig i vårdkedjan, om det så är i primärvården, på privatmottagningen eller på specialistklinikens mottagning. { 42 }

Trygghet förutsätter kvalitet och kvalitet innebär att man strävar till att leva upp till överenskomna målsättningar. Men det behövs ett instrument att följa med om vi håller måttet och erbjuder den vårdkvalitet patienten har rätt att kräva. Det var några av funderingarna 1996 bakom det som senare blev det regionala diabetesregistret i Skåne, Diabetes 2000. Namnet kommer från vår ambition att registret år 2000 skulle vara spritt över hela Skåne. Vi är ännu långt ifrån den måluppfyllelsen men vi tror vi kan nå dit om alla omfattar tanken att det här är ett gemensamt instrument för att förbättra diabetesvården i Skåne. Det finns en mycket aktiv diabetesforskning i Skåne med minst ett 100-tal aktiva forskare. Ibland hände det att patienter inbjuds av olika forskare till att delta i liknande eller olika forskningsprojekt. För patienterna kunde det ibland kännas frustrerande, i synnerhet som de olika forskarna i regel frågade efter samma information och sen tog ett eller flera blodprov. Det betydde också att de flesta forskningsprojekt hade samma typ av kostnader. Tyvärr är forskningsresurser begränsade, vilket i synnerhet yngre forskare ofta fått erfara. Då föddes tanken på att skapa en gemensam plattform för alla som bedriver forskning som strävar till att finna orsaker till och ett bot för diabetes och dess komplikationer. Varför inte kombinera en biobank med det regionala diabetesregistret. { 43 }

{ 44 } Det här skulle inte enbart hjälpa till att hålla kostnader nere, men också göra det lättare för såväl forskare som patienter. En förutsättning är att det finns ett tillstånd från en etisk kommitté. En styrkommitté som även omfattar representant för patienterna tar ställning till om projekten kan utnyttja registret och dess biobank. Avsikten är att alla diabetespatienter oberoende av ålder är registrerade. Uppgifterna är avidentifierade för alla utom den behandlande läkaren. Så långt som möjligt har vi strävat till att extrahera uppgifterna direkt ur patientjournal. Uppgifter som registreras är bl.a. vilket år patienten fick sin diagnos, vilken typ av diabetes det rör sig om och om det finns andra personer i släkten med diabetes. Vid första registrering tas också ett blodprov för analys av sk. antikroppar mot insulinproducerande beta-celler (GAD antikroppar), bestämning av egen insulinproduktion (C-peptid) samt ett prov för genetisk DNA analys. Dessutom görs årligen en noggrann undersökning vad beträffar följdsjukdomar i ögon, njurar, nervsystem, fötter, hjärta och blodkärl. Resultatet av undersökningarna presenteras på ett systematiskt sätt som möjliggör jämförelser mellan olika sjukhus och vårdgivare. Förutom komplikationer noteras även blodtryck, vikt, längd och aktuellbehandling i av diabetes, höga blodfetter och högt blodtryck. Ett liknande nationellt diabetesregister har senare introducerats. Uppgifterna i det

nationella registret är desamma som i Diabetes 2000 registret och kan överföras om patienten gett sitt medgivande. Således krävs ingen dubbelregistrering. En viktig första målsättning för det regionala diabetesregistret är att beskriva heterogeniteten vid diabetes. Kan vi med hjälp av DNA diagnostik och analys av antikroppar få veta vilken diabetesform patienten har? Har den här informationen betydelse för behandling och sjukdomens förlopp? Ett första exempel på hur registret kan användas till att fördjupa vår kunskap om diabetessjukdomen illustreras i följande exempel ur en pågående doktorsavhandling (Eero Lindholm). Klassifikation av diabetes enligt WHO och dess betydelse i klinisk praxis i förhållande till diabetes komplikationer 1 Världshälsoorganisationen WHO föreslog en ny klassifikation av diabetes år 1998. Enligt förslaget kan diabetes klassificeras dels utifrån vilken sjukdomsprocess som ligger till grund (etiologi), dels introducerade man en ny stadieindelning som baserar sig på sjukdomens svårighetsgrad (hyperglykemi) och behandling. Den kliniska klassifikationen förutsätter således inte kunskaper om etiologiska sjukdomsprocesser utan kan användas även i länder där man saknar sofistikerade laboratorieresurser. { 45 }

{ 46 } Är den nya diabetesindelningen kliniskt meningsfull? För att kunna svara på den frågan valde vi 1977 patienter från Diabetes 2000 registret. Patienterna indelades i tre olika kliniska stadier på basen av WHO-klassificeringen, nämligen Icke-insulin behandlade patienter (klassisk typ 2-diabetes), patienter som erhållit insulin behandling för att uppnå bättre metabolisk kontroll (ofta insulinbehandlade typ 2-diabetiker) och patienter som behövde insulinför att överleva (klassiskt typ 1-diabetes). Vi trodde

självfallet att de patienter som behövde insulin för att överleva hade den svåraste och mest resurskrävande diabetesformen. Så var inte fallet. Tvärtom, de patienter som behövde insulin för att nå bättre sockerläge hade ett större antal riskfaktorer och högre antal komplikationer än andra patienter. Patienter som fick insulinbehandling för att uppnå bättre sockerkontroll hade även högre andel neuropati och lika mycket ögonsjukdom som patienter som behövde insulin för sin överlevnad. Vår slutsats blev att den nya kliniska stadieindelningen ger värdefull information om diabetessjukdomen och att i motsats till tidigare uppfattning de patienter som behövde insulin enbart för att förbättra sin metaboliska kontroll var den mest resurskrävande gruppen. Kandidatgener för Diabetes nefropati 2 De exakta mekanismer som leder till olika organskador vid diabetes är inte helt kända. Man vet dock att syrgas bildar i cellerna föreningar (fria radikaler) som kan orsaker skada i cellerna. Sk»uncoupling proteiner«(ucp) kan minska bildandet av dessa föreningar vilket har bl.a. visats i försöksdjur som saknar dessa proteiner. De kan därför räknas som kandidatgener för diabeteskomplikationer. { 47 }

Vi har studerat sambandet mellan diabetes njursjukdom och UCP genpolymorfismer. Genpolymorfismer är variationer i vår arvsmassa och ett exempel på sådan variation är olika blodgrupper som vi har.» Variation i UCP 3 genen. 3% av individer har varianten C/C, 23% T/C och 74% T/T varianten. Vi analyserade polymorfismer hos 218 diabetespatienter och jämförde frekvenser av polymorfismer i tre kända UCP gener, nämligen UCP1, UCP2 och UCP3. Vi kunde inte observera någon skillnad i frekvens av genotyper mellan de som hade diabetes { 48 }

njursjukdom och de som inte hade diabetes njursjukdom. Detta talar emot att dessa polymorfismer skulle ha samband med diabetes njursjukdom men utesluter inte att andra varianter eller möjligen mutationer i dessa gener skulle ha betydelse för diabetes komplikationer. Vi kunde dock visa att en variant i UCP3 genen hade samband med BMI (vikt i förhållande till längden), vilket även andra forskare har funnit. Medarbetare Elisabeth Agardh, Ögonkliniken, Carl-David Agard och Leif Groop, Endokrinologiska kliniken Referenser 1) Lindholm E, Agardh E, Tuomi T, Groop L, Agardh CD. Classifying diabetes according to the new WHO clinical stages. Eur J Epidemiol. 2001;17(11):983-9. 2) Lindholm E, Klannemak M, Agardh E, Groop L, Agardh C-D. Polymorphisms in the UCP1-3 genes are not associated with diabetic nephropathy. Diabetologia Vol 44: [suppl 1] A261:1001. { 49 }

Diabetes Prediktion i Skåne = DiPiS» sten ivarssson, Barnkliniken, UMAS» åke lernmark, Endokrinologiska kliniken, UMAS Bakgrund I Sverige drabbas varje år cirka 700 personer av insulinbereoende diabetes (typ 1-diabetes eller sockersjuka). Man kan få diabetes i alla åldrar, men de flesta som insjuknar är barn. Typ 1-diabetes drabbar cirka 0,5% av alla barn som föds i Sverige innan de är 15 år. Det betyder att fler än 500 barn och ungdomar får diabetes varje år. Sjukdomen ökar med 2% per år. Det är bara 10 15% av de nyinsjuknade barnen som har en mamma, pappa eller ett syskon som redan har diabetes. Allra vanligast att insjukna i diabetes är i 6 12 årsåldern. Diabetes har blivit vanligare hos yngre barn. Ett barn som får diabetes kan inte längre tillverka sitt eget insulin. En inflammation i bukspottkörteln (pankreas) har för alltid förstört cellerna som bildar insulin. Man kan inte leva utan insulin, eftersom insulin reglerar mängden socker i { 50 }

blodet. För högt blodsocker skadar kroppen på olika sätt och för lågt blodsocker kan leda till allvarliga komplikationer. Därför måste en individ med diabetes ofta mäta sitt blodsocker och hela livet ta insulininjektioner flera gånger om dagen. Insulin botar inte diabetessjukdomen utan ersätter bara det hormon som kroppen inte längre kan tillverka. Den dagliga insulinbehandligen är alltså en ersättningsbehandling för att pankreas-öarnas betaceller inte längre finns kvar. Det är en behandling som är livsuppehållande och saknar motstycke i sjukvården. Utan insulin dör patienten. Turligt nog har diabetesbehandlingen förbättrats radikalt sedan insulinet upptäcktes 1921 och de första patienterna räddats till livet kort därefter. Innan insulinets upptäckt var typ 1- diabetes en sjukdom med 100% dödlighet. Alla åldrar drabbas och epidemiologiska undersökningar visar att 1% av alla barn som föds i Sverige kommer att få typ 1-diabetes någon gång under sin livstid. Det är imponerande att mer än 30.000 personer lever i dag tack vare dagliga insulininjektioner. Typ 1-diabetes är en allvarlig sjukdom. Den diabetesbehandling som erbjuds i Sverige är av mycket hög kvalitet. Trots det så är det viktigt att förstå att det insulin som sprutas in i underhuden flera gånger om dagen, inte åstadkommer samma perfekta kontroll av blodsockret som det insulin som kommer från pankreas dvs buk- { 51 }