Antikonception Bakgrundsdokumentation

Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Preventivmedelsanvändningen i Sverige Tanja Tydén Sexualvanor och preventivmedelsanvändning Det finns en hel del dokumenterad kunskap om sexualvanor och preventivmedelsanvändning i Sverige, i synnerhet när det gäller sexualvanor och preventivmedelsanvändning bland gymnasieungdomar. Medianåldern för första samlaget har sedan slutet av sjuttiotalet och fram till 2004 varit ungefär16 år. Preventivmedelsanvändningen har ökat sedan sjuttiotalet och vid samlagsdebuten är det ungefär tre av fyra, som använt preventivmedel, vanligtvis kondom. En av tio kombinerade kondomanvändningen med p-piller. Vid det senaste samlaget använder ungefär 75 % preventivmedel och p-piller är då vanligast (1 3). Preventivmedelsanvändning bland unga vuxna är också belyst. I Uppsala har studenters sexualvanor och preventivmedelsanvändning kartlagts. Kondomanvändningen ökade under åttio- och nittiotalen, då landsomfattande och lokala kampanjer belyste vikten av att använda kondom för att undvika hiv/aids. Kondomanvändningen ökade från 40 till 60 % vid första samlaget med ny partner. År 1989 använde 59 % p-piller, 24 % kondom, 12 % inget/avbrutet, 5 % övrigt vid senaste samlaget och motsvarade siffra var 69 % p-piller, 21 % kondom, 8 % inget/avbrutet, 2 % övrigt år 1999 (4 5). År 2004 gjordes också ett stickprov och preventivmedelsanvändningen har inte ändrats nämnvärt sedan undersökningen, som gjordes 1999 (opublicerade data). På RSFU:s mottagning i Stockholm besvarade 1 000 unga kvinnor (14 24 år) 1999 en enkät om sexual- och preventivmedelsvanor. Sju av tio uppgav att de använt kondom vid första samlaget. Under de senaste tolv månaderna hade 54 % i åldersgruppen 14 20 år haft samlag med ny partner utan att använda kondom. Motsvarande siffra för 24-åringarna var 50 %. Ungefär lika många, 49 %, i åldersgruppen 14 20 år hade utsatt sig för risken att bli gravid någon gång under de senaste tolv månaderna. Motsvarade siffra för 24-åringarna var något lägre, 33 %. Dessa siffror talar för att det är förhållandevis vanligt att unga kvinnor utsätter sig för risker i samband med sitt sexualliv (6 7). År 1996 gjordes undersökningen Sex i Sverige, en nationell populationsundersökning om sexualvanor bland män och kvinnor i åldersgruppen 18 74 år (8). Svarsfrekvensen var 59 %, vilket visar att det är problematiskt att studera känsliga ämnen. Som framgår av Tabell I är hormonella preventivmedel vanligast vid senaste samlaget i den yngre åldersgruppen. I en kohortstudie från Göteborg besvarade ett slumpmässigt urval av kvinnor vid 19, 24 och 29-års ålder en enkät om preventivmedelsanvändning och graviditeter. Mätningarna gjordes år 1981, 1986 och 1991. Svarsfrekvensen var 91 % (n=594) vid första mätningen. Vid mätningen år 1991 deltog 430 kvinnor vilket var 66 % av det ursprungliga urvalet. Så många som 93 % hade någon gång använt p-piller. Den vanligaste orsaken till att kvinnorna i åldersgruppen 29 år slutat med p-piller var graviditetsönskan. Rädsla för biverkningar (25 35 %), följt av humörförändringar (15 21 %), viktsuppgång (15 20 %) och blödningsproblem (10 15 %) var andra orsaker till att kvinnorna slutat med p-piller. När kvinnorna var 29 år hade 59 % av dem ett eller flera barn och 30 % av dem hade gjort en eller flera aborter (9). Tabell I. Förekomst av graviditetsskydd vid det senaste samlaget, exluderat de som har en pågående respektive önskar graviditet. Från undersökningen Sex i Sverige. Åldersgrupp Inget Hormonella Kondom Spiral Sterilisering p-medel 18 24 16 % 56 % 22 % 3 % 2 % 25 34 36 % 29 % 19 % 13 % 3 % 35 49 34 % 13 % 15 % 23 % 15 % 20 Information från Läkemedelsverket 7:2005

Tabell II. Preventivmedelsanvändning inom samma grupp kvinnor vid 19, 24 och 29-års ålder. Kohortundersökning från Göteborg. Metod 19 år 24 år 29 år P-piller 47 % 51 % 22 % Spiral 3 % 11 % 19 % Barriärmetod 12 % 12 % 20 % Depo gestagen 0 0,2 % 0,4 % Ingen metod 39 % 26 % 25 % Tabell III. Preventivmedelsanvändning vid tillfället för konception bland abortsökande kvinnor i tre ålderskategorier. Svar i procent. Metod 14 19 20 29 30+ Total Total p-value n=73 n=242 n=189 %* n=509 Ingen metod 49,3 36,5 30,7 36,2 185 0,019 Avbrutet 21,9 23,4 27,1 24,5 125 ns Kondom 16,4 19,7 28,1 22,3 114 0,046 Kalender metod 2,7 11,9 16,1 12,1 62 0,012 Kombinerade p-piller 9,6 16,0 5,2 11,0 56 0,002 Mini-piller 2,7 3,3 5,2 3,9 20 ns Akut-p-piller 8,2 2,9 1,0 2,9 15 0,008 Spiral 0 0,8 1,6 1,0 5 - Pessar 0 0,8 0,5 0,6 3 - P-stav 0 0 0,5 0,2 1 - * Fler än ett svar kunde markeras, vilket gör att det kan bli mer än 100 % Kvinnornas användning av preventivmedel över tiden framgår av Tabell II. Media har ett visst inflytande över attityden till preventivmedel. Risken för trombos och tredjegenerationens p-piller debatterades i media i oktober 1995. En undersökning om användning av och inställningen till p-piller, som gjordes bland drygt 600 kvinnor, som besökte olika familjeplaneringsmottagningar ett år efter p-pillerlarmet visade att nio av tio kvinnor hade noterat medias larm och 84 % hade blivit mer eller mindre oroliga. En av fyra (43 %) hade någon gång bytt p-pillersort och något fler (48 %) hade bytt sort efter larmet (10). Abortsökande kvinnors preventivmedelsanvändning År 2000 undersökte Larsson och medarbetare abortsökande kvinnors (n=518) preventivmedelsanvändning och deras orsak till abort. Nästan hälften, 43 %, hade gjort en abort tidigare. Kvinnorna tillfrågades om vilket preventivmedel de använt vid tidpunkten för konceptionen. Som framgår av Tabell III, hade en av tre inte använt något preventivmedel alls. Tre procent hade tagit akut-p-piller för att försöka förhindra graviditeten. Den grupp kvinnor, som ej använt preventivmedel ombads att förklara varför. Var tredje kvinna trodde att hon ej kunde bli gravid, en av fyra tog risken, en av fyra planerade inte att ha sex och en av tio angav alkohol som orsak. Denna grupp kvinnor är således en klar riskgrupp för att göra upprepade aborter. Den vanligaste orsaken till abort bland tonåringarna och 20 29 åringarna var dålig ekonomi och att de ville studera först. Kvinnorna i åldersgruppen 30 år och äldre angav att de hade de antal barn de önskade eller att de var för gamla (11). Kero och medarbetare, som undersökt abortsökande kvinnors och deras mäns inställning till abortoch preventivmedelsanvändning, fann att ungefär hälften av de abortsökande kvinnorna inte hade använt något preventivmedel vid konceptionstillfället. Vanliga skäl till att kvinnorna inte försökte förhindra en graviditet var att de trodde att de var i en säker period, den sexuella lusten fick ta överhanden eller att man chansade (12,13). Akut-p-piller, en bra eller dålig nödlösning? Akut-p-piller, som innehåller levonorgestrel, är receptfria sedan 2001, men trots detta har inte antalet aborter minskat. Bland tonåringarna har aborterna till och med ökat. År 2000, var det 21,1 per 1 000 kvinnor i åldersgruppen 15 19 år, som gjorde en abort, år 2002; 25,5 och år 2003; 25,0. Majoriteten av tonåringarna vänder sig till ungdomsmottagningarna för att få preventivmedelsrådgivning. Dessa mottagningar är stora distributörer av akut-p-piller, eftersom tonåringarna får pillren gratis där. År 1999, då akut-p-piller fortfarande var receptbelagt och högdoserade kombinerade p-piller användes (Yuzpe-metoden), tillfrågades tonåringar Information från Läkemedelsverket 7:2005 21

om kunskap, attityder och erfarenhet av akut-p-piller. Ungdomsmottagningar och vänner var den viktigaste kunskapskällan om akut-p-piller, attityden till att använda akut-p-piller var positiv, 35 % av flickorna förordade receptfrihet mot 55 % av pojkarna och 28 % hade använt metoden någon gång (14). Ett år efter receptfriheten, besvarade unga kvinnor i åldersgruppen 16 30 år en postenkät om kunskap, attityder och erfarenhet av akut-p-piller. De flesta kvinnor, 98 %, kände till att akut-p-piller fanns, tre av fyra kunde tänka sig att använda metoden och 30 % hade använt den någon gång, men de allra flesta har använt metoden bara en gång (15). En kvalitativ intervjustudie pekade åt samma håll och ingen av kvinnorna uttryckte någon avsikt att överge ordinarie preventivmetod för akut-p-piller. Behovet av akut-ppiller var störst under helgen (16). En informationsinsats om akut-p-piller i ett antal gymnasieklasser gav som effekt en klart ökad kunskap om metoden, men ingen ökning av användningen (17) jämfört med kontrollklasser. Det finns alltså inga som helst bevis för att akut-p-piller skulle användas för ofta. Det kan snarare vara tvärtom, det vill säga att kvinnan avser att använda akut-p-piller, men av olika orsaker blir det inte av. Fokusgruppintervjuer med tonårsflickor indikerar att akut-p-piller kan inge en falsk trygghet och därmed vara en dålig nödlösning People don t bother using a condom, thinking they might as well take a morning-after-pill and then perhaps it s too late, or it doesn t work or whatever (18). Nya trender inom sexualvanor Under de senare åren har det via olika media skett en så kallad sexualisering i samhället. Pornografi har blivit mycket tillgängligt de senaste åren främst via Internet och kabel-tv. I en undersökning gjord år 2003 bland drygt 700 gymnasieungdomar i årskurs tre på gymnasiet hade 98 % av pojkarna och 72 % av flickorna sett pornografi. Hemmet var den vanligaste platsen, Internet och TV de vanligaste mediakanalerna. Oralsex och anala samlag, som är vanligt förekommande i pornografin, ingår numera i det sexuella handlingsmönstret bland 18-åringarna. Sextiofem procent av flickorna och 48 % av pojkarna hade givit oralsex och 15 % av flickorna och 17 % av pojkarna hade haft analt samlag. Det förelåg ett samband mellan pornografikonsumtion och sexualvanor. Fler högkonsumenter (de som konsumerade pornografi en gång i veckan eller oftare) än lågkonsumenter hade haft så kallat kompissex. Tendens till samband fanns också mellan högkonsumtion av pornografi och gruppsex och analt samlag (2). I Sex i Sverige-undersökningen från 1996 hade 76 % av männen i åldersgruppen 18 24 år och 35 % av kvinnorna sett pornografi det senaste året. Det var 19 % av männen och 27 % av kvinnorna i åldersgruppen 18 24 år, som haft analt samlag (8). I RFSUundersökningen hade 43 % av kvinnorna i samma åldersgrupp haft analt samlag (7). Kondom används inte i någon högre utsträckning vid anala samlag, vilket kan komma att få konsekvenser för spridning av sexuellt överförbara sjukdomar. 35000000 30000000 25000000 20000000 DDD 15000000 10000000 5000000 0 G02BB01 NuvaRing G03AA03 lynesterol+östrogen G03AA05 noretisteron+östrogen G03AA07 levonorgestrol+östrogen G03AA09 desogestrel+östrogen G03AA11 norgestimat+östrogen G03AA12 drospirenon+östrogen G03AA13 norelgestromin+östrogen G03AB03 levonorgestrel+östrogen G03AB04 noretisteron+östrogen G03AB05 desogestrel+östrogen G03AC01 noretisteron G03AC02 lynestrenol G03AC03 levonorgestrel G03AC06 medroxiprogesteron G03AC08 etonogestrel G03AC09 desogestrel Figur 1. Försäljning av hormonella preventivmedel (DDD), uppdelat efter förskrivare och ATC-kod, år 2004. Källa Apoteket AB. 22 Information från Läkemedelsverket 7:2005

Preventivmedelsrådgivning och förskrivning av preventivmedel I Sverige är det barnmorskor, som står för större delen av preventivmedelsrådgivningen och förskrivningen av preventivmedel. Enligt den försäljningsstatistik för år 2004, som Apoteket AB har, stod barnmorskorna för 150 miljoner daily devided doses (DDD) avseende hormonella preventivmedel och läkargruppen stod för 50 miljoner DDD. Marknadsundersökningsföretaget Navigare har med hjälp av en postenkät frågat slumpmässigt utvalda gynekologer och barnmorskor om förskrivning av antikonception. Barnmorskor på ungdomsmottagningar förskriver i medeltal 65 recept/månad och barnmorskor på MVC 36 recept/månad. Privatanställda gynekologer förskriver 51 recept/månad och offentligt anställda gynekologer 17 recept/månad. Figur 1, visar försäljning uppdelat efter förskrivare och ATC-kod och det framgår att barnmorskor och läkare har snarlika förskrivningsmönster. Receptfria preparat Akut-p-piller innehållande enbart levonorgestrel (G03A C03), blev receptfritt år 2001. Det är 82 % av försäljningen som sker över disk, dvs. säljs direkt till kunden via apoteket. Som framgår av Figur 2, som redovisar försäljning i DDD (daily devided doses), har det skett en successiv ökning av försäljningen och år 2004 såldes drygt 160 000 doser/förpackningar. Figur 3, redovisar antalet DDD, som säljs i storförpackning till sjukvården/kliniker. Det är 18 % av den totala försäljningen/förbrukningen, som går genom sjukvården/kliniker. Figur 2. Försäljning av akut-p-piller (förpackning om 2 tabletter). Källa Apoteket AB Figur 3. Försäljning av Norlevo i storförpackning (50 2). Källa Apoteket AB. Händelser som påverkat barnmorskors och läkares förskrivning Nya rekommendationer European Medicines Agency (EMEA), gav år 2001 ut behandlingsrekommendationer när det gäller förskrivning av kombinerade p-piller. Huvudbudskapet i rekommendationen är att kombinerade p-piller är effektiva och säkra preventivmedel och att det inte finns någon anledning att avbryta sin behandling med anledning av resultaten i utredningen. 99,95% drabbas inte av allvarliga biverkningar. Risken att drabbas av venös blodpropp är något ökad hos kvinnor som använder p-piller oavsett typ, jämfört med obehandlade kvinnor, och denna risk är störst hos förstagångsanvändare första året. Utredningen konstaterar att tredje generationens kombinerade p-piller innebär en något större risk jämfört med andra generationens kombinerade p-piller och att detta bör beaktas vid förskrivning av p-piller till förstagångsanvändare (19). Nya receptbelagda preparat Det har tillkommit några nya hormonella preventivmedel de senaste åren: P-pillret, Cilest, norgestimat 250 mikrogram, etinylestradiol 35 mikrogram P-pillret, Yasmin, drospirenon 3 mg, etinylestradiol 30 mikrogram P-ringen, Nuvaring, 11,7 mg etonogestrel, 2,7 mg etinylestradiol P-plåstret, Evra, 6 mg norelgestromin, etinylestradiol 600 mikrogram Minipillret, Cerazette, desogestrel 75 mikrogram P-staven, Implanon, etonogestrel 68 mg P-stavarna, Jadelle, två stavar innehållande vardera 75 mg levonorgestrel. Försäljning av hormonella preventivmedel Förskrivningen av hormonell antikonception anges i daily defined doses (DDD) per tusen individer (TIND). Totalförsäljningen var 122 DDD/TIND år 2000 mot 120 DDD/TIND år 2004. Klassificering av försäljning av olika läkemedel görs enligt ATCsystemet (anatomiskt terapeutiskt kemiskt klassifikationssystem). Förändringen av försäljningen inom varje ATC-grupp framgår av Figur 4. Förändringarna i DDD/TIND under tidsperioden per ATC-grupp framgår av Tabell IV, där preparatnamnen är angivet. Under perioden introducerades och lanserades sex preparat. Försäljningen av desorgestrel + östrogen preparaten Desolett, Mercilon och Trimeron gick tillbaka, medan desorgestrel som Cerazette eller dess metabolit etonorgestrel (Implanon) ökade med motsvarande tal. Trefaspreparaten med levonorgestrel eller noretisteron som gestagen gick också tillbaka, medan under perioden lanserade preparat med nya gestagener i fast kombination (Yasmin och Cilest) ökade med ungefär samma tal. Monofas- Information från Läkemedelsverket 7:2005 23

preparaten Follimin/Neovletta (G03A A07) ökade med 5,17 DDD/TIND eller nära 36 %. Trenden är tydlig mot en ökad förskrivning av minipiller och implantat (G03A C01 9) med en ökning av DDD/TIND med 16 enheter eller med 60 %. Det är Implanon och Cerazette som står för denna förändring. Samtidigt minskade försäljningen av östrogeninnehållande preparat med 20 % eller närmare 18 DDD/TIND. Nya administrationssätt, som vaginal tillförsel (Nuvaring) eller transkutan tillförsel (Evra), har inte fått något större genomslag under perioden. Förskrivning i olika ålderskategorier Försäljningsstatistik uppdelat på ålderskategorier indikerar att knappt 45 % av kvinnor i åldrarna 20 30 år och 40 % i åldrarna 15 19 år förskrivs hormonell antikonception (Figur 5). Förskrivningen sjunker till cirka 18 % i åldrarna 30 44 år. Försäljningsstatistiken förefaller att stämma ganska bra överens med den självrapporterade användningen av preventivmedel (8 9). Statistiken är även nedbruten på ålderskategori och preparat (Figur 6) och en del intressanta observationer kan göras. G03AA07 levonorgestrel + östrogen (Neovletta/Follimin) är det vanligaste förskrivna p-pillret i åldersgruppen 15 19 år med 33 % av all förskrivning. G03AA09 desogestrel + östrogen (Desolett/Mercilon) förskrivs till 7 % av tonåringarna. Nya behandlingsrekommendationer för s.k. tredjegenerations p-piller, dvs. att Desolett/Trimeron/Mercilon skall förskrivas i andra hand till förstagångsanvändare, har uppenbarligen följts av förskrivarna. Ökningen av G03AA07 levonorgestrel + östrogen, avspeglar sannolikt behandlingsrekommendationer från läkemedelskommittéer. G03AC08 etonogestrel (Implanon) har också fått ett genomslag i förskrivningen till tonåringar. Det framstår som ett ändamålsenligt val i tonårsgruppen, eftersom behov av ett långvarigt skydd och hög compliance kännetecknar denna metod. Till åldersgruppen 30 44 år förskrivs G03AC01 9 (gestagener) till cirka 50 %, något som också framstår som ändamålsenligt för denna grupp med en ökande risk för tromboemboliska komplikationer. Tack till Fredrik Brounéus på Läkemedelsverket, som sammanställt försäljningsstatistik år 2000 2004 från Apoteket AB. Figur 5. Försäljning av hormonella preventivmedel (DDD/1000 inv/dag) 2000 och 2004 uppdelat efter kvinnans ålder. Källa: Apoteket AB Tabell IV. Försäljning av hormonella preventivmedel år 2000 och år 2004 (DDD/1 000 inv/dag). ATC-kod Preparatnamn 2000 2004 Förändring G02BB01 Nuvaring Nuvaring 0 0,22 0,22 G03AA03 lynestrenol + östrogen Restovar 2,14 0,91 1,23 G03AA05 noretisteron + östrogen Ortonett Novum 1,22 1,16 0,06 G03AA07 levonorgestrel + östrogen Follimin/Neovletta 14,4 19,57 5,17 G03AA09 desogestrel + östrogen Desolett/Mercilon 29,68 11,31 18,37 G03AA11 norgestimat + östrogen Cilest 0,24 5,92 5,68 G03AA12 drospirenon + östrogen Yasmin 0 6,35 6,35 G03AA13 norelgestromin + östrogen Evra 0 0,56 0,56 G03AB03 levonorgestrel + östrogen Trinordiol/Trionetta 31,19 21,92 9,27 G03AB04 noretisteron + östrogen Synfase/Trinovum 14,16 9,22 4,94 G03AB05 desogestrel och östrogen Trimeron 2,46 0,8 1,66 G03AC01 noretisteron Mini-Pe 3,13 2,83 0,3 G03AC02 lynestrenol Exlutena 5,93 5 0,93 G03AC03 levonorgestrel Follistrel* 6,79 4,33 2,46 G03AC03 levonorgestrel Levonova 42 000** 43 000** G03AC06 medroxiprogesteron Depo-Provera 10,43 11,26 0,83 G03AC08 etonogestrel Implanon 0 9,41 9,41 G03AC09 desogestrel Cerazette 0 9,11 9,11 * Avregistreras 2005. **Antal sålda förpackningar. Levonova är ett intrauterint inlägg som saknar DDD. 24 Information från Läkemedelsverket 7:2005

Försäljning (DDD/1 000 inv/dag) G02BB01 NuvaRing G03AA03 lynesterol+östrogen G03AA05 noretisteron+östrogen G03AA07 levonorgestrol+östrogen G03AA09 desogestrel+östrogen G03AA11 norgestimat+östrogen G03AA12 drospirenon+östrogen G03AA13 norelgestromin+östrogen G03AB03 levonorgestrel+östrogen G03AB04 noretisteron+östrogen G03AB05 desogestrel+östrogen G03AC01 noretisteron G03AC02 lynestrenol G03AC03 levonorgestrel G03AC06 medroxiprogesteron Figur 4. Försäljning av hormonella preventivmedel, jämförelse 2000 2004 Källa: Apoteket AB. G03AC08 etonogestrel G03AC09 desogestrel Försäljning (DDD/1 000 inv/dag) G02BB01 NuvaRing G03AA03 lynesterol+östrogen G03AA05 noretisteron+östrogen G03AA07 levonorgestrol+östrogen G03AA09 desogestrel+östrogen G03AA11 norgestimat+östrogen G03AA12 drospirenon+östrogen G03AA13 norelgestromin+östrogen G03AB03 levonorgestrel+östrogen G03AB04 noretisteron+östrogen G03AB05 desogestrel+östrogen G03AC01 noretisteron G03AC02 lynestrenol G03AC03 levonorgestrel G03AC06 medroxiprogesteron G03AC08 etonogestrel G03AC09 desogestrel Figur 6. Försäljning av hormonella preventivmedel (DDD/1000 inv/dag), 2004, uppdelat efter ATC-kod och kvinnans ålder. Källa: Apoteket AB Information från Läkemedelsverket 7:2005 25

Referenser 1. Häggström-Nordin E, Hanson U, Tydén T. Sex behavior among high school students in Sweden: improvement in contraceptive use over time. Journal of Adolescent Health 2002;30:288 95. 2. Häggström-Nordin E, Hanson U, Tydén T. Associations between pornography consumption and sexual practices among adolescents - a cross-sectional survey among high school students in a medium-sized city in Sweden. International Journal of STD and AIDS 2005;16:102 7. 3. Häggström-Nordin E. Worlds Apart? Sexual behaviour, contraceptive use, and pornography consumption among young women and men. Acta Universitatis Upsaliensis Uppsala 2005. ISSN 1651-6206, ISBN 91-554-6144-1 Theses from Uppsala University. 4. Tydén T, Björkelund C, Odlind V, et al. Increased use of condoms among female university students. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 1996;75:579 84. 5. Tydén T, Olsson S-E, Häggström-Nordin E. Improved use of contraceptives, attitudes to pornography and sexual harassment among female university students. Womens s Health Issues 2001;11:87 94. 6. Rogala C, Tydén T. Unga kvinnors sexualvanor. Rapport Folkhälsoinstitutet 2000. 7. Rogala C, Tydén T. Does pornography influence young women s sexual behavior? Womens s Health Issues 2003;13:39 43. 8. Lewin B, Fugl-Meyer K, Helmius G, et al. Sex I Sverige, om sexuallivet i Sverige 1996. Folkhälsoinstitutet. 9. Larsson G, Blohm F, Sundell G, et al. A longitudinal study of birth control and pregnancy outcome among women in a Swedish population. Contraception 1997;56(1):9 16. 10. Tydén T, Bingefors C, Odlind V. Oral contraceptives and compliance: the reaction to the cardiovascular alarm among users. Advances in Contraception 1999;15:133 9. 11. Larsson M, Aneblom G, Odlind V, et al. Reasons for pregnancy termination, contraceptive habits and contraceptive failure among Swedish women presenting requesting an early pregnancy termination. Acta Obstetrica Gynecologica Scandinavica 2002;81:64 71. 12. Kero A, Högberg U, Lalos A. Contraceptive risk-taking in women and men facing legal abortion. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2001;6:205 18. 13. Kero A. Paradoxes in legal abortion. A longitudinal study of motives, attitudes and experiences in women and men. Umeå University medical dissertations 2002. ISSN 0346-6612, ISBN 91-7305-212-4. 14. Häggström-Nordin E, Tydén T. Swedish teenagers attitudes towards the emergency contraceptive pill. Journal of Adolescent Health 2001;28:313 8. 15. Larsson M, Eurenius K, Westerling, et al. Emergency contraceptive pills over-the-counter; a population-based survey of young Swedish women. Contraception 2004;69:309 15. 16. Aneblom G, Larsson M, von Essen L, et al. Women s voices about emergency contraceptive pills over the counter. Contraception 2002;66:339 43. 17. Larsson M, Eurenius K, Westerling R, et al. Evaluation of a Sexual Education Intervention among Swedish High School Students. Accepted Scandinavian Journal of Public Health. 18. Ekstrand M, Larsson M, von Essen L, et al. Swedish teenager perceptions of teenage pregnancy, abortion, sexual behavior and contraceptive habits a focus group study among 17- year-old female high school students. In press in Acta Obstetrica Gynecologica Scandinavica. 18. Hammarén N och Johansson T. Könsordning eller könsoordning? Ungdomens sexuella landskap. Centrum för kulturstudier/forum för studier av samtidskultur, rapport nr 2, 2002. 19. Pressmeddelande från Läkemedelsverket 2001-09-28, www.mpa.se. 26 Information från Läkemedelsverket 7:2005

Kombinerade p-piller och risken för venös tromboembolism (VTE) Eva Samuelsson Sedan nästan 40 år tillbaka är det känt att användning av kombinerade p-piller medför en ökad risk för trombos (blodpropp) i både artärer och vener. Dessa sidoeffekter är sällsynta men allvarliga. Drygt en fjärdedel av alla kvinnor i åldrarna 15 44 år använder kombinerade p-piller i Sverige. Även en liten riskökning innebär därför att många kvinnor kan drabbas. Detta avsnitt behandlar risker för venös tromboembolism (VTE) i ben och/eller lunga under p-pilleranvändning. VTE kan ha många orsaker, med både ärftliga och förvärvade riskfaktorer som kan förstärka varandra på olika sätt (1,2). Mer än hälften av de som får trombos har flera riskfaktorer (3). En översikt över kända riskfaktorer för VTE visas i Tabell I. Risk för VTE Även om det är sällsynt med VTE under p-pilleranvändning är användning av kombinerade p-piller den vanligaste enskilda riskfaktorn för VTE bland kvinnor i åldern 15 till 44 år (3,4). Incidensen av VTE hos kvinnor i dessa åldrar som inte använder p-piller och som inte har någon annan förvärvad riskfaktor för trombos är ungefär 0,5 per 10 000 kvinnor och år (3,5). Den totala incidensen av VTE under p-pilleranvändning beräknas till 2 4 fall per 10 000 kvinnor och år (2,3,6 8). P-pilleranvändning medför tre till sex gånger ökad risk för venös trombos (5,9,10). I Sverige används kombinerade p-piller av cirka 400 000 kvinnor, vilket innebär att 80 160 kvinnor Tabell I. Riskfaktorer för venös trombos Förvärvade riskfaktorer Ärftliga faktorer Kombinerade/okända faktorer Sjukdomar Ärftlighet för djup ventrombos APC-resistans utan förekomst av faktor V Leiden Antifosfolipid syndrom Antitrombinbrist Cyanotiska hjärtfel Dysfibrinogenemia Höga nivåer av faktor VIII Fetma Faktor V Leiden mutation Hyperhomocysteinemi (heterozygot/homozygot) Hjärtsvikt, hjärtinfarkt Protein C-brist Lupus antikoagulant Inflammatorisk tarmsjukdom Protein S-brist Malignitet Protrombinmutation Myeloproliferativa tillstånd Polycytemia vera Sepsis SLE Ålder > 35 år Läkemedel Antiöstrogener Antipsykotika Hormonell behandling i klimakteriet Strontium Kombinerad hormonell antikonception Övrigt Central venkateter Längre flygresa Graviditet Immobilisering Kirurgi Rökning Tidigare djup ventrombos Trauma Information från Läkemedelsverket 7:2005 27

får blodpropp årligen under p-pilleranvändning. Om man även räknar med de fall som inträffar hos p-pilleranvändare i samband med kirurgi, fraktur, gips eller sjukdom och extrapolerar resultat från en svensk undersökning kan antalet uppgå till det dubbla (3). Man har inte studerat hur länge den ökade trombosrisken kvarstår efter utsättning av p-piller men den är helt borta efter tre månader (9). Vid en genomgång av samtliga dödsfall i VTE bland kvinnor 15 44 år under perioden 1990 99 i Sverige fanns 28 dödsfall som var associerade med p- pilleranvändning. Detta motsvarar 7,5 dödsfall i VTE per miljon användare och år i Sverige (11) och i studier från Nya Zeeland (12) och England (5,13) har man funnit en mortalitet i VTE på mellan 10 14 fall per miljon användarår. Antalet dödsfall i lungemboli under p-pilleranvändning som rapporteras som misstänkt läkemedelsbiverkan i Sverige motsvarar 2,5 per miljon användarår (14). Risker vid olika typ av kombinerade p-piller I försök att minska risken för VTE har östrogendosen i de kombinerade p-pillren successivt minskat från 150 mikrogram etinylestradiol i de tidigaste preparaten till de 20 30 mikrogram som ingår i de lågdoserade p-pillren. Parallellt med östrogenreduktionen har nya gestagener introducerats. I de första kombinerade p-pillren ingick noretisteron eller lynestrenol ( första generationen ), från 1970 talet levonorgestrel, norgestrel och norgestrione ( andra generationen ). För att minska androgena sidoeffekter introducerades i början av åttiotalet desogestrel och gestoden ( tredje generationen ). De gestagener som introducerats senare, cyproteroneacetat, drosperinone, med flera är inte klassificerade i detta system. 1995 publicerades tre oberoende epidemiologiska studier som visade på en nästan dubblerad risk för VTE hos användare av lågdoserade p-piller med desogestrel eller gestoden i jämförelse med användare av monofasiska p-piller innehållande levonorgestrel. (9,15,16). I en senare metaanalys där man tagit hänsyn till alla tänkbara påverkande faktorer har påvisats en 1,7-faldigt ökad risk hos tredje generationens användare jämfört med de som använt den andra generationens p-piller (17). Den absoluta risken för VTE uppskattas till 20 per 100 000 användarår (levonorgestrel) respektive 40 per 100 000 användarår (desogestrel) (6). För p-piller som innehåller gestagenerna noretisteron (Trinovum, Synfase), lynestrenol (Restovar), norgestimat (Cilest) och drospirenon (Yasmin) finns ännu ej tillräckligt med data för att beräkna trombosrisk i jämförelse med levonorgestrel- eller desogestrelinnehållande p-piller men studier pågår i Europa (18). Norgestimat metaboliseras delvis till norgestrel, som i sin aktiva form blir levonorgestrel. Det finns i nuläget inget som talar för att användning av p-piller med drospirenon medför lägre trombosrisk än användning av p-piller med desogestrel (19). Preparat med p-pillereffekt som innehåller cyproteronacetat och som i Sverige endast är godkänt för behandling av svår akne, medför en fyra gånger högre risk för VTE än levonorgestrelinnehållande preparat (20). Det finns ingenting som talar för ökad risk för VTE vid användning av rena gestagenpreparat som antikonception, men få studier har gjorts (21). Förstagångsanvändare Risken att få trombos är störst för nya användare under det första året (22). När resultat från flera studier slagits ihop var incidensen för nya användare under första året 6,6 fall per 10 000 användare (17). Inom denna grupp var risken trefaldigt ökad för desogestrel/gestodenanvändare (17). Bland nya användare finns kvinnor som redan har en ökad risk för VTE och när de börjar med p-piller kan en trombos utvecklas snabbt. Ärftliga rubbningar i koagulationssystemet är vanligare hos de som får trombos i början av p-pilleranvändning (22). Ärftliga riskfaktorer Förekomst av VTE i släkten är trefaldigt ökad hos kvinnor som fått trombos jämfört med hos kvinnor utan trombos (23,24). Vid en genomgång av samtliga fall av lungemboli under p-pilleranvändning som rapporterats i Sverige sedan 1965 hade 20 % föräldrar eller syskon med VTE. Ytterligare 10 % hade andragradseller annan släkting med VTE (14). I en italiensk undersökning hade en fjärdedel av de kvinnor som fått trombos under p-pilleranvändning en förstagrads- eller andragradssläkting med VTE. Bland de som inte fått trombos var motsvarande andel 10 % (24). Ärftliga koagulationsrubbningar (se Tabell I), s.k. trombofilier förekommer i ökad utsträckning vid positiv familjeanamnes, men de flesta som har trombofili har ej positiv familjehistoria (24). Det finns stora geografiska skillnader när det gäller förekomsten av trombofilier. Den vanligaste trombofilin i Sverige är faktor V Leiden-mutationen som förekommer hos 5 11 % och ger s.k. APC-resistens. Kombinerade p-piller påverkar koagulationsfaktorerna i samma riktning och denna s.k. förvärvad APC-resistens blir mer uttalad vid användning av den tredje generationens p-piller. I en svensk studie förekom APC-resistens hos 30 % av p-pilleranvändare som fått trombos (25). Bärare av faktor V Leiden i heterozygot form som använder kombinerade p-piller har en 10 35 gånger ökad risk för trombos jämfört med icke-bärare som ej använder p-piller (26,27,28). I en studie från Nederländerna uppgick den absoluta årliga incidensen av trombos till 28,5 per 10 000 användarår hos bärare som använde kombinerade p-piller (26). Riskökningen var mest uttalad för användare av den tredje generationens p-piller. Vid samtidig förekomst av faktor V-mutationen i homozygot form och p-pilleranvändning kan trombosrisken vara hundrafalt ökad jämfört med hos icke-bärare som ej använder p-piller (26). 28 Information från Läkemedelsverket 7:2005

Protrombinmutationen förekommer hos 2 4 %, bärare har en tre gånger ökad trombosrisk jämfört med icke-bärare, vid samtidig p-pilleranvändning ökar risken sextonfalt (28). Utifrån nuvarande kunskapsläge rekommenderas inte rutinmässig screening för trombofili eller APC-resistens innan p-pillerförskrivning. Förvärvade riskfaktorer Ålder och tidigare VTE Incidensen av VTE under p-pilleranvändning ökar med åldern och stiger kraftigt efter 39 års ålder (8). Att tidigare ha haft en trombos innebär en kraftigt ökad risk för en ny trombos. Övervikt, rökning Övervikt och fetma ökar risken för VTE och möjligen finns en multiplikativ effekt av övervikt och kombinerade p-piller. När man jämförde överviktiga p-pilleranvändare (BMI > 25) med normalviktiga ickeanvändare var risken tiofaldigt ökad för VTE (29). I en annan studie fann man att risken för VTE ökade med ökat BMI hos p-pilleranvändare och vid uttalad fetma (BMI > 35) var den trefaldigt ökad jämfört med hos normalviktiga p-pilleranvändare (8). Rökning är framför allt en mycket stark riskfaktor för arteriell trombos men dubblerar även risken för venös tromboembolism (8). Immobilisering och sjukdom Vissa sjukdomar medför ökad trombosrisk pga. immobilisering och förändringar i blodcirkulationen, t.ex. långvarigt sängläge i samband med svår sjukdom eller förlamning i ett ben vid neurologisk sjukdom. Vid andra tillstånd kan koagulationen påverkas eller kärlskada uppstå. Vid inflammatorisk tarmsjukdom utsöndras toxiner som kan påverka kärlvägg och koagulation (1). Vid SLE (Systemisk Lupus Erytematodes) finns ofta speciella autoantikroppar (lupus antikoagulans eller fosfolipidantikroppar) som ökar koagulationstendensen (30,1). Vid alkohol/drogmissbruk är trombosförekomsten ökad, möjligen hänger detta ihop med immobilisering och ökad sjuklighet allmänt (1). Vid psykisk sjukdom och medicinering med antipsykotika (s.k. lågpotenta högdospreparat, t.ex. Leponex) är trombosincidensen ökad (31). Uttalade åderbråck kan i enstaka fall vara en följd av en tidigare djup ventrombos (32) och är då en riskfaktor för VTE. Åderbråck i sig medför inte ökad risk för blodpropp (32). Det saknas studier när det gäller ytliga blodproppar (tromboflebiter) och risken för VTE. En ytlig blodpropp är en palpabel subkutan stränglik resistens inom en vens utbredningsområde i kombination med ömhet, rodnad och värmeökning. Spontana tromboflebiter utan förekomst av varicer kan vara ett delfenomen i en utbredd djup ventrombos (30). Övergående riskfaktorer Risken för blodpropp i samband med kirurgi är ökad om andra riskfaktorer för trombos finns samtidigt. Operationstidens längd och hur komplicerad operationen är har stor betydelse. Ingrepp på nedre extremiteten medför hög trombosrisk (30). Risken för blodpropp är 10 25 % vid mindre kirurgi om annan samtidig riskfaktor finns och trombosprofylax inte ges (33). Risken för blodpropp är mindre än 2 % hos patienter under 40 år om annan riskfaktor inte finns (33). Trombosprofylax med lågmolekylärt heparin i samband med operation gör att risken för blodpropp minskar betydligt (30). Numera rekommenderar man trombosprofylax i samband med kirurgi även till unga patienter när det finns annan samtidig riskfaktor (som t.ex. p-piller) (34). I olika undersökningar av patienter som immobiliserats med gips efter mjukdelsskada eller fraktur har man funnit en trombosfrekvens mellan 3 18 %, men många har varit subkliniska (30). Trombosprofylax minskar trombosfrekvensen men det saknas studier där man speciellt studerat p-pilleranvändare. En lång flygresa anses som en mild riskfaktor för venös trombos, men kan vara en utlösande faktor för djup ventrombos när andra riskfaktorer finns, t.ex. p-pilleranvändning eller förekomst av trombofili (35). I en studie av personer > 50 år som flög mindre än åtta timmar fann man att stödstrumpor minskade incidensen av asymtomatiska vadventromboser (36). Man har inte studerat om stödstrumpor under längre flygturer har någon preventiv effekt avseende symtomatisk VTE hos yngre kvinnor. Sammanfattningsvis finns det alltså både ärftliga och förvärvade riskfaktorer som kan förstärka varandra på olika sätt och som är viktiga att ta hänsyn till vid förskrivning av kombinerade p-piller. Risken för den enskilda kvinnan kan förändras över tid och nya situationer kan uppstå med tillfälligt ökad risk för VTE. I en svensk undersökning fann man att upp till en fjärdedel av de fall av trombos som inträffade under p-pilleranvändning möjligen hade kunnat förebyggas (3). Referenser 1. Motykie GD, Zebala LP, Caprini JA, et al. A guide to venous thromboembolism risk factor assessment. J Thromb Thrombolysis 2000;9(3):253 62. 2. Tanis BC, Rosendaal FR. Venous and arterial thrombosis during oral contraceptive use: risks and risk factors. Semin Vasc Med 2003;3(1):69 84. 3. Samuelsson E, Hagg S. Incidence of venous thromboembolism in young Swedish women and possibly preventable cases among combined oral contraceptive users. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83(7):674 81. 4. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999;82(2):610 9. 5. Jick H, Jick SS, Gurewich V, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet 1995;346(8990):1589 93. Information från Läkemedelsverket 7:2005 29

6. Jick H, Kaye JA, Vasilakis-Scaramozza C, et al. Risk of venous thromboembolism among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives with levonorgestrel before and after 1995: cohort and case-control analysis. Bmj 2000;321(7270):1190 5. 7. Farmer RD, Lawrenson RA, Thompson CR, et al. Population-based study of risk of venous thromboembolism associated with various oral contraceptives. Lancet 1997;349(9045):83 8. 8. Nightingale AL, Lawrenson RA, Simpson EL, et al. The effects of age, body mass index, smoking and general health on the risk of venous thromboembolism in users of combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5(4):265 74. 9. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346(8990):1575 82. 10. Lewis MA, Heinemann LA, MacRae KD, et al. The increased risk of venous thromboembolism and the use of third generation progestagens: role of bias in observational research. The Transnational Research Group on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. Contraception 1996;54(1):5 13. 11. Samuelsson E, Hedenmalm K, Persson I. Mortality from venous thromboembolism in young Swedish women and its relation to pregnancy and use of oral contraceptives- an approach to specifying rates. Eur J Epid 2005. In press. 12. Parkin L, Skegg DC, Wilson M, et al. Oral contraceptives and fatal pulmonary embolism. Lancet 2000;355(9221):2133 4. 13. Farmer RD, Lawrenson RA, Todd JC, et al. A comparison of the risks of venous thromboembolic disease in association with different combined oral contraceptives. Br J Clin Pharmacol 2000;49(6):580 90. 14. Hedenmalm K, Samuelsson E, Spigset O. Pulmonary embolism associated with combined oral contraceptives: reporting incidences and potential risk factors for a fatal outcome. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83(6):576 85. 15. A multinational case-control study of cardiovascular disease and steroid hormone contraceptives. Description and validation of methods. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular and Steroid Hormone Contraception. J Clin Epidemiol 1995;48(12):1513 47. 16. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346(8990):1582 8. 17. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. Bmj 2001;323(7305):131 4. 18. Heinemann LA, Dinger J. Safety of a new oral contraceptive containing drospirenone. Drug Saf 2004;27(13):1001 18. 19. Kieler H, Persson I, Odlind V. [Venous thromboembolism and combined oral contraceptives. Reported adverse reactions indicate at least similar risk with the most recent contraceptive pills]. Lakartidningen 2003;100(39):3050 2. 20. Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives. Lancet 2001;358(9291):1427 9. 21. Vasilakis C, Jick H, del Mar Melero-Montes M. Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestagens alone. Lancet 1999;354(9190):1610 1. 22. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, et al. Higher risk of venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with inherited clotting defects. Arch Intern Med 2000;160(1):49 52. 23. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five-year national case-control study. Contraception 2002;65(3):187 96. 24. Cosmi B, Legnani C, Bernardi F, et al. Role of family history in identifying women with thrombophilia and higher risk of venous thromboembolism during oral contraception. Arch Intern Med 2003;163(9):1105 9. 25. Hellgren M, Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1995;173(1):210 3. 26. Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, et al. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344(8935):1453 7. 27. Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism--pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost 2001;86(3):809 16. 28. Martinelli I, Taioli E, Bucciarelli P, et al. Interaction between the G20210A mutation of the prothrombin gene and oral contraceptive use in deep vein thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19(3):700 3. 29. Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003;89(3):493 8. 30. SBU-rapport. Blodpropp-förebyggande, diagnostik och behandling av venös tromboembolism: SBU;2002:158. 31. Hagg S, Spigset O. Antipsychotic-induced venous thromboembolism: a review of the evidence. CNS Drugs 2002;16(11):765 76. 32. Campbell B. Thrombosis, phlebitis and varicose veins. BMJ 1996;312:198 9. 33. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001;119(1 Suppl):132 75. 34. Socialstyrelsens riktlinjer för vård av blodpropp/venös tromboembolism 2004. 35. Martinelli I, Taioli E, Battaglioli T, et al. Risk of venous thromboembolism after air travel: interaction with thrombophilia and oral contraceptives. Arch Intern Med 2003;163(22):2771 4. 36. Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, et al. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet 2001;357(9267):1485 9. 30 Information från Läkemedelsverket 7:2005

Hur påverkar kombinerade p-piller koagulation och fibrinolys? Marianne van Rooijen, Katarina Bremme Förändringar i hemostasen har iakttagits hos kvinnor som använder kombinerade p-piller alltsedan 1960-talet. Von Kaulla, et al. rapporterade 1971 att trombingenerering ökar och antitrombin sjunker i samband med p-piller (1). Med ökad kunskap om koagulations- och fibrinolyssystemen samt utveckling av laboratorieteknik har det blivit uppenbart att kombinerade p-piller påverkar koagulationen i negativ riktning och fibrinolysen i positiv riktning (2). Effekterna på hemostasen är dosberoende relaterat till östrogeninnehåll i preparaten (3 6). Med de nyare preparationerna med bara 20 µg etinylestradiol (EE) i daglig dos är effekterna på koagulationsmarkörer små eller inte mätbara (5,6). Med lägre östrogendoser har gestagenkomponenten kommit att betyda mer. Gestagen har ingen eller mycket liten egeneffekt på koagulationssystemet i de doser som ges i kombinerade p-piller (7), men modifierar östrogenets effekter via mer eller mindre uttalat androgena/antiöstrogena effekter. Gestagener med en hög affinitet till androgenreceptorn motverkar de östrogeninducerade effekterna på koagulation och fibrinolys medan gestagener med hög affinitet till progesteronreceptorn snarast potentierar östrogeneffekterna. Endast ett fåtal publicerade studier är upplagda som randomiserade cross-over studier där effekter av andra respektiva tredje generationens gestagen studerats. I dessa framkommer att förändringarna på koagulationen är mer uttalade med p-piller innehållande desogestrel än levonorgestrel om östrogendosen är densamma (8 11). Avseende fibrinolysmarkörer kan inga skillnader mellan preparat visas i dessa studier. Prokoagulatoriska effekter Vid tillförsel av kombinerade p-piller påverkas koagulationssystemet i rikting mot ökad aktivitet. Detta kan visas med förhöjda nivåer av markörer för trombingenerering; dvs. protrombinfragment 1+2 (F 1+2), och trombin antitrombinkomplexet (TAT). I flertalet studier stiger plasmakoncentrationen av F 1+2 med 25 50 % i samband med användning av kombinerade p-piller (8,10,11). Endast i en studie har skillnad mellan preparat kunnat visas där var ökningen mer uttalad med ett preparat innehållande tredje generationens gestagen än med en levonorgestrelinnehållande beredning (6). TAT som är en markör för trombinaktivitet in vivo har inte studerats i samma utsträckning; i tre studier (5,6,8) kvarstår plasmakoncentrationen oförändrad från baseline oavsett p-pillerbehandling. Koncentrationen av koagulationsfaktorerna (F) II, VII, VIII och X ökar i blodet, liksom nivåerna av fibrinogen och von Willebrandt-faktorn i samband med p-pillerbehandling (Tabell I). Förändringarna är inte lika uttalade som för F 1+2, men är i vissa studier uppemot 25 30 % för dessa faktorer. I randomiserade jämförande studier har man påvisat olika effekt på fibrinogen, F II- (trombin), F VII- och FVIII-aktivitet med olika typer av p-piller. De s.k. tredje generationens preparat ger större effekter på koagulationen än de s.k. andra generationens preparat (8 11). Kombinerade preparat som innehåller cyproteonacetat påverkar koagulationsfaktorer i samma utsträckning som tredje generationens preparat, eller ytterligare något i en mer prokoagulatorisk riktning (12). Flertalet av de prokoagulatoriska markörer som påverkas bildas i levern, och de ökade nivåerna i samband med p-piller beror på en dosberoende östrogeninducerad syntesökning av koagulationsfaktorerna. Androgent profilerade gestagener motverkar dessa effekter vilket kan förklara att förändringarna är mindre uttalade vid behandling med s.k. andra generationens preparat. Antikoagulatoriska effekter Även nivåerna av de viktiga hämmarna av koagulationskaskaden påverkas. Sänkta nivåer av antitrombin och fritt protein S är en effekt av hormonpåverkan på levern. Minskningen av den fria fraktionen av protein S och därmed protein S-aktiviteten antas bero på en induktion av bärarproteinet C4b binding protein. I några studier har visats att protein S, både den totala och den fria fraktionen sjunker enbart i samband med användning av s.k. tredje generationens p-piller, och förblir oförändrat eller stiger med andra generationens p-piller (11,13 14). Sänkningen av protein S är i allmänhet kring 20 %, men i en studie fick cirka 50 % av försökspersoner som behandlades med ett tredje generationens preparat plasmanivåer under nedre normalnivån för protein S-aktivitet (jämfört 10 % av obehandlade kontroller) (15). Eftersom protein S är en viktig faktor för aktiveringen av protein C kan låga nivåer av protein S vara en förklaring till den sänkta känsligheten för aktiverat protein C (APC) som uppstår i samband med kombinerade p-piller. Denna s.k. förvärvade APC-resistens är en riskfaktor för venös blodpropp på samma sätt som ärftlig APC-resistens. Hormonellt förvärvad APC-resistens påvisas säkrare med ett s.k. endogenous thrombin potential (ETP) baserat APC-test. Med denna metod visas att kombinerade p-piller med noretisteron, desogestrel, cyproteronacetat eller drospirenon ger en mer uttalad APC-resistens än preparat som innehåller levonorgestrel (12,22). Information från Läkemedelsverket 7:2005 31

Tabell I. Sammanställning av koagulations och fibrinolysförändringar med kombinerade p-piller Koagulation Prokoagulation Antikoagulation Effekt av komb p-piller Ref Fibrinogen 5,6,8,11,12,17,19 Fragment 1+2 8,10,11,12,17 v Willebrant-faktorn 6,17 F VII a 8,10,12,17,18 Trombin antitrombin komplex (TAT) 5,6,8 F VIII, aktivitet 6,8,12,18,19 Tissue factor (TF) 17 F II (trombin) 8,12 F X 8,18 Protein S, ag 6,9,12,13,15,18,19 Fritt Protein S 9,11,13,19 Protein C 5,6,9,18,19 Antitrombin 5,6,9,11,12,15,19 TFPI 12,16,17 APC-resistens 5,9,11,12,15 Fibrinolys Profibrinolys Antifibrinolys Effekt av komb p-piller Ref Plaminogen 5,6,14,18 tpa-aktivitet 6 tpa-antigen 5,6,11,12,14,19 D-dimer 5,7,14 Plasmin antiplasmin komplex (PAP) 5,6,11,14 PAI-1-aktivitet 5,11,14,19 PAI-1-antigen 5,11,14,19 TAFI 7,11 En ökad plasmakoncentration av protein C rapporteras i flertalet studier; i allmänhet 10 15 %, vilket har tolkats som gynnsamt ur trombosperspektiv. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) är en koagulationshämmare som påverkar koagulation initierad av tissue factor (TF). TF har en central roll i initieringen av koagulationskaskaden in vivo och lägre nivåer av dess hämmare, som vid användning av p-piller, skulle kunna spegla risk för hyperkoagulabilitet. TFPI i samband med p-pilleranvändning har studerats i tre studier, ingen av dem med randomisering av patienter (12,16 17). Fibrinolytiska förändringar Den viktigaste reaktionen i fibrinolyser är när plasminogen spjälkas till det aktiva enzymet plasmin som i sin tur initierar nedrytningen av det fibrinnätverk som bygger upp en blodpropp. Aktiveringen av inaktivt plasminogen till plasmin stimuleras av tissue plasminogen activator (tpa) och urokinas (upa). Under p-pillerbehandling stiger plasminogennivåerna med cirka 20 30 %. Plasmanivåerna av tpa-antigenet sjunker i allmänhet något medan tpa-aktiviteten stiger. Ökningen av dessa profibrinolytiska faktorer, liksom ökningen av plasmin antiplasminkomplexet (PAP) och slutmarkören för fibrinolysen D-dimer talar för en ökad fibrinolytisk aktivitet i samband med användning av kombinerade p-piller. Det förefaller inte vara någon skillnad i dessa parametrar relaterade till gestagenkomponent (11,14), men vid 20 µg etinylestradiol påverkas tpa i mindre utsträckning än om 30 µg används (5). 32 Information från Läkemedelsverket 7:2005

Faktaruta 1 Ökad aktivitet i koagulationssystemet med kombinerade p-piller pga. - ökad koncentrationen av flertalet koagulationsfaktorer - minskad koncentrationen av flera koagulationshämmare Även fibrinolysen aktiveras av kombinerade p-piller, dock i mindre utsträckning och kan därför inte balansera den ökade koagulationsaktiviteten. Koagulationsförändringarna är dosberoende av östrogendosen Koagulationsförändringarna är mer uttalade med tredje jf med andra generationens gestagener vid oförändrad östrogendos Plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) som inhiberar tpa och upa, och thrombin activated fribrinolysis inhibitor (TAFI) är de två viktigaste hämmarna av fibrinolysen. PAI-1-aktiviteten minskar vid intag av kombinerade p-piller (5,11,14,19), dock ej säkert vid preparat med enbart 20 µg etinylestradiol (5). Den ökning av TAFI som har visats i två studier (7,11), kan vara en sekundär effekt till ökad plasmanivå av trombin, och motverkar den positiva effekten av minskad fibrinolytisk aktivitet i samband med kombinerade p-piller. Sammanfattningsvis medför behandling med kombinerade p-piller förändringar inom såväl koagulations- som fibrinolyssystemet. Dessa förändringar är i allmänhet inom de normala referensområdena för respektive faktor och kan därför inte säkert förklara den ökade risken för venös blodpropp som epidemiologiskt finns visad. NuvaRing I en randomiserad prövning (21) jämfördes Nuva- Ring med ett levonorgestrel-innehållande kombinerat p-piller (30 EE/150 LNG) avseende effekter på hemostasmarkörer. Man kunde inte påvisa någon signifikant skillnad avseende förändringar i fibrinogen, fragment 1+2, TAT, Antitrombin, Protein S, plasminogen, PAP, PAI-1, D-dimer eller fibrin degradationsprodukter (FDP) under sex månaders behandling med de två preparaten. F VII steg med NuvaRing och sjönk något med den orala beredningen, protein C-nivåerna ökade mer och tpa minskade mindre med NuvaRing. Referenser 1. von Kaulla E, Droegemueller W, Aoki N, et al. Antithrombin 3 depression and thrombin generation acceleration in women taking oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1971;109(6):868 73. 2. Kluft C, Lansink M. Effect of oral contraceptives on Haemostasis variables.thromb Haemost 1997;78:315 26. 3. WHO Task Force on oral contraceptives. A multicenterstudy og coagulation and haemostatic variables during oral contraception; variations with four formulations. Br J Obstetr Gynaecol 1991;98:117 1128. 4. Sabra A, Bonnar J. Hemostatic system changes induced by 50µg and 30µg Estrogen/Progestogen oral contraceptives. J Reprod Med 1983;28:85 91. 5. Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E, et al. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception 2004;70:97 106. 6. The Oral Contraceptive and Hemostasis Study Group. The effects of seven monophasic oral contraceptive regimens on hemostatic variables: conclusions from a large randomized multicenter study. Contraception 2003;67:173 85. 7. Kemmeren JM, Algra A, Meijers JCM, et al. Effect of secondand third- generation oral contraceptives on fibrinolysis in the absence or presence of the factor V Leiden mutation. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:373 81. 8. Middeldorp S, Meijers JCM, van den Ende AE, et al. Effects on coagulation of levonorgestrel- and desogestrel-containing low dose oral contraceptives: a cross-over study. Thromb Haemost 2000;84:4 8. 9. Tans G, Curvers J, Middeldorp S, et al. A randomized cross-over study on the effects of levonorgestrel- and desogestrel-containing oral contraceptives on the anticoagulant pathway. Thromb Haemost 2000;84:15 21. 10. van Rooijen M, von Schoultz B, Silveira A, et al. Different effects of oral contraceptives containing levonorgestrel or desogestrel on plasma lipoproteins and coagulation factor VII. Am J Obstet Gynecol 2002;186:44 8. 11. van Rooijen M, Silveira A, Hamsten A, et al. Sex hormone binding globulin a surrogate marker for the prothrombotic effects of combined oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 2004;190:332 7. 12. Alhenc-Gelas M, Plu-Bureau G, Guillonneau S, et al. Impact of progestogens on activated protein C (APC) resistance among users of oral contraceptives. J Thromb Haemost 2004;2:1594 1600. 13. Mackie IJ, Piegsa K, Furs S-A, et al. Protein S levels are lower in women recieving desogestrel-containing combined oral contraceptives (COCs) than women recieving levonorgestrel-containing COCs at a steady state and on cross-over. Br J Hematol 2001;113.898 904. 14. Meijers JCM, Middeldorp S, Tekelenburg W, et al. Increased fibrinolytic activity during use of oral contraceptives is counteracted by an enhanced factor XI-independent down regulation of fibrinolysis. Thromb Haemost 2000;84:9 14. 15. Lippi G, Manzato F, Brocco G, et al. Prothrombotic effects and clinical implications of third-generation contraceptive use. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:69 72. 16. Dahm A, van Hylckama, Vlieg A, et al. Low levels of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) increase the risk of venous thrombosis. Blood 2003;101:4387 92. 17. Harris GM, Stendt CL, Vollenhoeven BJ, et al. Decreased plasma tissue factor pathway inhibitor in women taking combined oral contraceptives. Am J Hematol. 1999;60:175 80. 18. Ferreira ACP, Montes MBA, Franceschini SA, et al. Third-generation progetogen type influences hemostatic changes caused by oral contraceptives in Brazilian women. Contraception 2001;64:353 6. 19. Knopp RH, Broyles FE, Cheung M, et al. Comparison of the lipoprotein, carbohydrate, and hemostatic effects of phasic oral contraceptives containing desogestrel or levonorgestrel. Contraception 2001;63:1 11. 20. United Nations Development Programme, United Nations Population Fund et al. Comparative study of the effects of two once-a-month injectable contraceptives (Cyclofem and Mesigyna ) and one oral contraceptive (Otho-Novum 1/35 ) on coagulation and fibrinolysis. Contraception 2003;68:159 76. 21. Magnusdottir EM, Bjarnadottir RI, Önundarson PT, et al. The contraceptive vaginal ring (NuvaRing ) and hemostasis: a comparative study. Contraception 2004;69:461 7. 22. van Vliet HAAM, Winkel TA, Noort I, et al. Prothrombotic changes in users of combined oral contraceptives containing drospirenone and cyproteronacetat. J Thromb Haemost 2004;2:2060 2. Information från Läkemedelsverket 7:2005 33

Lungemboli hos p-pilleranvändare klinisk bild och risken för dödlig utgång Karin Hedenmalm Venös tromboembolism (VTE) vid p-pillerbehandling Det är välkänt att p-piller medför en flerfaldig ökning av risken för VTE (1). Risken varierar med olika typer av lågdos-p-piller och tycks eventuellt kunna relateras till graden av östrogenicitet (2). Eftersom VTE är en ovanlig komplikation bland unga kvinnor är risken som kan tillskrivas p-pillerbehandling liten mätt i absoluta tal. I en i övrigt frisk population rör det sig om i storleksordningen endast 0,5 1 fall per 10 000 användare per år (3). Risken ökar emellertid med åldern och i närvaro av andra riskfaktorer för VTE. Kvinnor som drabbas av VTE i samband med p-pilleranvändning har ofta mer än en riskfaktor för VTE frånsett p-piller (4,5) såsom hög ålder, övervikt, rökning, familjär förekomst av VTE, trauma, immobilisering eller koagulationsrubbning. De patofysiologiska sekvenser som kan leda till VTE sammanfattas i Virchow:s triad i form av kärlväggskada, sänkt blodflöde, och hyperkoagulabilitet. En lungemboli uppstår genom att en djup ventrombos lossnar och förs vidare genom höger hjärthalva till lilla kretsloppet där den fastnar i en lungartär. Cirka 1 2 % av VTE:er har ett fatalt förlopp (6,7). Klinisk bild vid lungemboli i samband med p-pillerbehandling I ett material bestående av till Läkemedelsverket rapporterade fall med misstänkt lungemboli i samband med p-pilleranvändning där VTE-diagnosen fastställts av en objektiv undersökning såsom flebografi, ultraljud-doppler, skintigrafi, CT-torax, angiografi eller MRT under åren 1966 2001 var de dominerande symtomen på lungemboli torakal smärta (77,8 %), dyspné (62,2 %), besvär från underbenen (31,1 %) och feber (26,9 %) (8). Andra symtom var hosta (14,2 %), besvär från låren (12,3 %), hemoptys (9,9 %), yrsel/synkopeanfall (9,0 %), illamående (7,5 %), besvär från höfterna (7,1 %), och buksmärta (3,3 %). Kvinnor som överlevde hade i större utsträckning torakal smärta jämfört med dem som dog (84,2 % vs 51,2 %; p<0,0001). Omvänt hade kvinnor som dog i större utsträckning illamående respektive buksmärta jämfört med dem som överlevde (19,5 % vs 4,7 %; p=0,004 respektive 9,8 % vs 1,8 %; p=0,04). Tolv procent av dem som dog hade inga föregående symtom på lungemboli. Riskfaktorer för ett dödligt förlopp Det är rimligt att anta att en proximalt sittande djup ventrombos kan täppa till en större lungartär och därigenom öka risken för ett dödligt förlopp. Vidare skulle en försening av diagnostik och behandling kunna medföra en ökad risk för ett dödligt förlopp. I det ovan beskrivna materialet påträffades en VTE ovanför knäleden oftare bland kvinnor som dog än bland dem som överlevde (90,0 % vs 56,4 % av patienter där djup ventrombos påträffades; p=0,008) (8). Detta fynd får dock tolkas med försiktighet eftersom lårvenerna mer regelbundet dissekeras fram vid en obduktion än underbensvenerna. En lägre andel av kvinnor som dog jämfört med dem som överlevde fick sin VTE-diagnos inom 14 dagar efter symtomdebut (37,0 % vs 65,1 %; p=0,01), vilket är på linje med ovanstående hypotes om diagnostik och behandling. Vi fann dessutom att en större andel av kvinnor som dog jämfört med dem som överlevde var > 35 år gamla (39,0 % vs 20,3 %; p=0,02), hade samtidig medicinering med andra läkemedel som ökar risken för VTE (9,8 % vs 0,6 %; p=0,0005) såsom antipsykotiska läkemedel eller läkemedel med östrogena eller antiandrogena effekter, eller hade medfödd ven/ lymfkärl-malformation (7,3 % vs 0,0 %; p=0,007). Medan behandlingstiden för den aktuella p-pilleranvändningen ej skilde sig signifikant åt mellan kvinnor som dog respektive överlevde så påträffades en tidigare p-pilleranvändning oftare bland dem som överlevde (63,2 % vs 25,0 %; p=0,002). Fyndet är på linje med det allmänna resonemanget att individer med ökad känslighet sorteras bort tidigare, men får tolkas med stor försiktighet eftersom information om tidigare p-pilleranvändning saknades i mer än hälften av fallen. Förekomsten av dödlig VTE vid p-pilleranvändning Baserat på en genomgång av samtliga dödsfall till följd av VTE bland kvinnor 15 44 år under åren 1990 1999 (9) uppskattades förekomsten av dödlig VTE vid p-pilleranvändning till 7,5 fall per miljoner kvinnor och år. Förekomsten av dödlig VTE bland icke-gravida kvinnor som inte använde p-piller uppskattades till 5,0 6,6 fall per miljoner kvinnor och år. De två grupperna var emellertid inte jämförbara med avseende på riskfaktorer för VTE såsom ålder och förekomst av andra sjukdomar (kvinnorna som åt p-piller var i genomsnitt yngre och friskare), varför förekomsten i de båda grupperna inte utan vidare kan ställas mot varandra. 34 Information från Läkemedelsverket 7:2005

Slutsatser VTE är en sällsynt komplikation till p-pilleranvändning och dödsfall till följd av VTE är ännu sällsyntare. Den årliga förekomsten i hela landet varierade mellan ett till sex fall per år under perioden 1990 1999 (10). Eftersom denna siffra emellertid bör hållas så låg som möjligt är det viktigt att studera och därmed öka kunskapen om vilka faktorer som har betydelse för ett dödligt förlopp. Studier av spontanrapporterade biverkningar kan här vara till hjälp även om begränsningar i materialet beroende på att rapporterade fall representerar ett potentiellt skevt urval måste beaktas. Resultat från vår studie jämförande kvinnor som överlevde respektive dog till följd av lungemboli i samband med p-pilleranvändning antyder att tid till diagnostik och behandling kan ha betydelse för risken för ett dödligt förlopp. Totalmortaliteten skulle teoretiskt kunna minska med cirka 18 % om man antar att samtliga dödsfall som ej diagnostiserats med VTE inom två veckor efter symtomdebut hade överlevt om så hade skett. Detta förutsätter emellertid en hög grad av misstanke om lungemboli hos kvinnor som behandlas med p-piller vid symtom som kan ha ett flertal andra möjliga orsaker och är därför en sjukvårdsresursfråga. VTE bör dock alltid utredas och uteslutas vid en kombination av symtom från nedre extremiteter och andnöd, torakal smärta och/eller feber/pneumoni. Referenser 1. Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW, et al. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001;344:1527 35. 2. Odlind V, Milsom I, Persson I, et al. Can changes in sex hormone binding globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills? Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:482 90. 3. Jick H, Jick SS, Gurewich V, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet 1995;346:1589 93. 4. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999;353:1167 73. 5. Samuelsson E, Hagg S. Incidence of venous thromboembolism in young Swedish women and possibly preventable cases among combined oral contraceptive users. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83:674 81. 6. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346:1582 8. 7. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346:1575 82. 8. Hedenmalm K, Samuelsson E, Spigset O. Pulmonary embolism associated with combined oral contraceptives: reporting incidences and potential risk factors for a fatal outcome. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83:576 85. 9. Samuelsson E, Hedenmalm K, Persson I. Mortality from venous thromboembolism in young Swedish women and its relation to pregnancy and use of oral contraceptives - an approach to specifying rates. Eur J Epidemiol 2005;In press. 10. Hedenmalm K, Samuelsson E. Fatal venous thromboembolism associated with different combined oral contraceptives (COCs) - a study of incidences and potential biases in spontaneous reporting. Drug Saf 2005;In press. Information från Läkemedelsverket 7:2005 35

Hormonell antikonception och risken för bröstcancer och cancer i reproduktionsorganen Kombinerade p-piller: en uppdaterad översikt Ingemar Persson Inledning Syftet med denna översikt är att komplettera informationen om risken för cancer med kombinerade p-piller med data som tillkommit sedan en tidigare Workshop 1994. P-piller är fortfarande den vanligaste metoden för antikonception i Sverige med små förändringar av den totala försäljningen under de senaste åren. Med stor sannolikhet har det dock skett en förändring av doseringen med ytterligare minskning av östrogendosen till 30 µg eller lägre i några produkter och en lansering av nya typer av gestagener (den s.k. tredje generationens gestagener). Även runt om i världen utgör p-piller stommen i moderna preventivmedelsprogram. P-piller med enbart gestagen har fått ökad användning. Hormonell antikonception i injektionsform med medroxyprogesteronacetat i depotform är en mycket utbredd metod i somliga delar av världen (t.ex. Asien), under det att gestagenimplantat och intrauterin frisättning av gestagen visar begränsad men ökande användning. Under de senaste tio åren har nya data om cancerrisker rapporterats särskilt för kombinerade p-piller. Epidemiologiska data för bröstcancer, äggstockscancer, cancer i livmodern (endometriecancer), cancer i livmodershalsen och malignt melanom som är relevanta för en bedömning av risk/nyttabalansen och för en revidering av produktinformationen redovisas här och utvärderas. Genomgången omfattar litteratur som tagits fram genom databassökning för publikationer efter 1994 om exponering för olika typer av hormonell antikonception och om utfall i form av bröstcancer och cancer i ovariet, endometriet, cervix uteri och malignt melanom. Resultat från epidemiologiska studier baserade på originalanalyser, poolade analyser och metaanalyser har tagits med. Översikten har sammanställts med insikten att epidemiologiska data inte nödvändigtvis visar på kausalsamband. Sålunda måste data om hormonell antikonception och cancerrisker tolkas med försiktighet och med alternativa förklaringsmodeller i åtanke såsom bias och confounding vilket kan svara för hela eller en del av sambandet. Dessutom presenterar epidemiologiska studier regelmässigt uppskattningar av den relativa risken som måste tolkas med tanke på klinisk betydelse (nyttan ställd mot risken för den enskilde patienten) och effekter på hela populationen (folkhälsoaspekten). Bröstcancer Risksambandet mellan kombinerade p-piller och premenopausal bröstcancer är helt klart den viktigaste bland de angivna cancerriskerna. Även om bröstcancer är relativt ovanligt premenopausalt är det den vanligast förekommande cancerformen hos kvinnor i fertil ålder. Riskfaktorerna för bröstcancer speglar livslång hormonell påverkan vilket gör exponering för hormoner för antikonception särskilt relevant. En särskild frågeställning är om den omogna bröstvävnaden hos en ung kvinna i tonåren eller före första fullgångna graviditeten är särskilt känslig för negativa effekter av exogena hormoner. Ett annat spörsmål är om kombinerade p-piller under fertil ålder skulle kunna interagera med senare exponering för hormonsubstitution under den postmenopausala perioden och därmed ytterligare öka risken för bröstcancer. Slutsatser från tidigare workshop Med de data som förelåg vid tiden för den förra översikten (1994) som underlag gjordes följande slutsatser: I stort tycks inte exponering för kombinerade p- piller ändra risken för bröstcancer; Långtidsanvändning av kombinerade p-piller i undergrupper av unga kvinnor, som påbörjat användningen tidigt, är förknippat med en lätt ökad risk för bröstcancer; På grund av metodologiska brister i de aktuella studierna bör data tolkas med försiktighet; Flera ämnen för fortsatt forskning identifierades, t.ex. bakomliggande mekanism för ett samband, effekterna av moderna lågdospiller på bröstcancerrisken och möjliga undergrupper som skulle kunna löpa extra stor risk för bröstcancer. Översikt över epidemiologiska data Studierna som identfierades och granskades sammanfattas i Tabellerna: the Collaborative Study (Tabell I), kohortstudier (Tabell II) och fall-kontrollstudier (Tabell III). The Collaborative Study Centralt för nuvarande kunskapsläge vad gäller sambandet mellan kombinerade p-piller och bröstcancer är den förnyade analysen av grunddata gjord av the Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1) (Tabell I). Denna nya analys samlade 90 % av grunddata från epidemiologiska studier utförda över hela världen. Analysen omfattade över 53 000 kvinnor med bröstcancer och över 100 000 kvinnliga kontroller utan bröstcancer. 36 Information från Läkemedelsverket 7:2005

Totalt sett fann man att de som använder kombinerade p-piller har en något ökad risk för bröstcancer under användningen och under de första tio åren efter avslutad användning. Man fann inga bevis för skillnader i resultaten vad gäller studiedesign, nationalitet, etniskt ursprung, reproduktiv bakgrund eller hereditet för bröstcancer. Det viktigaste fyndet var en överrisk kopplad till pågående behandling som visade en relativ risk (RR) på 1,24 (95 % konfidensintervall 1,15 1,33) för kvinnor som använder kombinerade p-piller, där risken successivt avtar till baslinjenivå inom tio år efter avslutad behandling. Överrisken överfördes alltså inte till högre åldrar när bröstcancerfrekvensen ökar. Det fanns inga tecken på en differentierad risk med varierande behandlingslängd eller för olika fomuleringar av p-piller. Man fann en antydan till något högre överrisk för bröstcancer hos kvinnor som börjat använda kombinerade p-piller i unga år; RR var 1,22 (1,17 1,26) vid förstagångsanvändning före 20-års ålder, 1,04 (1,02 1,06) vid 20 24 år, 1,06 (1,03 1,08) vid 25 29 år, 1,06 (1,03 1,09) vid 30 34 år och 1,11 (1,08 1,14) vid 35+ år. I övrigt fanns ingen tydlig variation när det gäller risk till följd av användning av kombinerade p-piller i undergrupper av kvinnor med avseende på riskfaktorer för bröstcancer. Ett förbryllande fynd var att användare av kombinerade p-piller i mindre utsträckning tycktes ha kliniskt framskriden cancer jämfört med dem som aldrig använt kombinerade p-piller, dvs. med mindre spridning utanför bröstet. RR för tumörer som spridits utanför bröstet var i jämförelse med lokala tumörer 0,88 (0,81 0,95). Dessa data som pekar på en riskökning i huvudsak kopplad till nyligen påbörjad behandling och inte till behandlingens längd har tolkats så att kombinerade p-piller i sent skede skulle kunna uppträda som påskyndare av existerande cancer. En annan förklaring av risksambandet kan emellertid vara tidigare upptäckt och diagnos hos kvinnor som använder kombinerade p-piller. Mot bakgrund av ett kausalsamband mellan kombinerade p-piller och risk för bröstcancer är den viktiga innebörden av aktuella data att den absoluta risken i hög grad är beroende av vid vilken ålder man slutar med kombinerade p-piller. Om en kvinna därför använder och slutar med kombinerade p-piller i ung ålder torde överrisken vara mycket liten. Till exempel beräknas det uppskattade antalet ytterligare fall av diagnosticerad bröstcancer upp till tio år efter att man slutat använda p-piller hos var 10 000:e kvinna i åldern 20 24 år vara 1,5 och motsvarande för dem som använder kombinerade p-piller mellan 25 29 år 4,7 fall. Kohortstudier I Tabell II, visas nyckeldata från fyra kohortstudier publicerade 1995 2004. I en holländsk studie (2) med över 60 000 kvinnor som i genomsnitt följdes i 3,3 år inträffade 471 fall av invasiv bröstcancer. Inga signifikanta samband upptäcktes vare sig vad gäller duration eller nyligen genomförd behandling. I en annan holländsk kohort (3), med ungefär 12 000 kvinnor i åldersgruppen 42 63 år som följdes i över sju år analyserades 309 fall av bröstcancer och 610 kontroller med nested fall-kontrollteknik. Totalt sett fanns ingen signifikant ökning av bröstcancerrisk. I en undergrupp av postmenopausala kvinnor i åldern 55 år och äldre fann man en fördubblad risk för bröstcancer (RR=2,1; 1,1 4,0) efter mer än tio år av tidigare intag. En gemensam kohort i samarbete mellan Norge och Sverige (4) omfattande cirka 100 000 kvinnor i åldern 30 49 år med en uppföljning i upp till åtta år gav 1 008 inträffade fall av bröstcancer. Man såg en överrisk för pågående intag av både kombinerade p-piller och p-piller med enbart gestagen med en RR på 1,5 (1,0 2,0) respektive 1,6 (1,0 2,4) med en trend mot ökande risk med längre duration. I en annan studie (5), en norsk kohort med cirka 100 000 kvinnor i åldern 30 70 år med uppföljning upp till tio år fastställdes 851 fall av bröstcancer. Intag någon gång av kombinerade p-piller kopplades till en signifikant ökning med 25 % av den relativa risken. Man såg en trend mot ökande risk med längre duration men inte i förhållande till tid till senaste intag. Analyser av kombinerade p-piller med olika formuleringar visade en positiv koppling mellan risk och östrogendos respektive levonorgestreldos. I samma kohort (6) pekade analyser av interaktion mellan alkoholintag och exponering för kombinerade p-piller snarare på att alkohol skulle minska den riskökande effekten av kombinerade p-piller (antagonistisk effekt). Med syftet att utvärdera en interaktion mellan intag av kombinerade p-piller och hereditär risk för bröstcancer undersöktes ungefär 400 bröstcancerbenägna familjer (7). Påverkan av exponering för kombinerade p-piller på bröstcancer studerades genom uppföljning av cirka 400 närmast stående släktingar till indexfall (systrar och döttrar), ungefär 3 000 barnbarn och 2 700 ingifta kvinnor. Systrar/döttrar hade en högre risk (RR=3,3; 1,6 6,7) än barnbarn (RR=1,2) vilket tyder på en positiv interaktion med första generationens släktskap. Information från Läkemedelsverket 7:2005 37

Collaborative Group On Hormonal Factors in Breast Cancer, 1996 (1) Kollaborativ förnyad analys av worldwide epidemiologiska data om kombinerade p-piller och bröstcancerrisk 54 studier i 25 länder, 1976 92: 53 297 fall (medianålder vid diagnos: 49 år), 100 239 kontroller. Tio kohort-, 44 fall-kontrollstudier. * I förhållande till när kombinerade p-pillerbehandlingen avslutats: Pågående: RR=1,24 (1,15 1,33) 1 4 år efter: RR=1,16 (1,08 1,23) 5 9 år efter: RR=1,07 (1,02 1,13) 10+ år: RR=1,01 (0,96 1,05) * Duration, dos och typ av kombinerade p-piller: liten effekt på närheten till behandlingen * Start före 20-års ålder, högre risk: 5 år efter stopp: RR=1,22 * Ingen uttalad variation med riskfaktorer för bröstcancer * Tumörspridning, användning någon gång vs ingen gång: Lokaliserat utanför bröstet: RR=0,88 (0,81 0,5) * 90 % av epidemiologiska data tillgängliga * Relation till pågående/ nyligen avslutad användning: Effekt på absolut risk liten bland unga kvinnor, t.ex. per tio kvinnor 20 24 år, inom tio år efter avslutad behandling: 1,5 ytterligare fall av bröstcancer förväntas * Mekanism för riskökning: tidigare diagnos, biologisk effekt av kombinerade p-piller, eller båda? Förf/år/land Period/År Kohort Risksamband Kommentarer Schuurman, 1995 1986 89, 55 69 år 62 573 kvinnor, uppföljning (2) Holland 3,3 år. Hoften, 2000 (3). Holland Kumle, 2002 (4). Norge och Sverige 1982 96, 42 63 år 12 184 kvinnor. Uppföljning 7,5 år Nested fall-kontrollstudie. 1991 99, 30 49 år 103 027 kvinnor, uppföljning upp till nio år. Hormonell antikonception, kombinerade p-piller och enbart gestagen. 471 fall av invasiv bröstcancer. * Användning någon gång: RR=1,09 (0,79 1,48) * Inga signifikanta effekter av duration (15+ år: RR=2,0; 1,0 3,9) eller nyligen avslutad behandling. * Kombination HRT och tidigare kombinerade p-piller: ingen effekt 309 fall, 610 kontroller inom kohorten. * Användning någon gång: RR=1,45 (0,89 2,37) * Behandlingsduration: 1 10 år: RR=1,26 (0,74 2,14 10+ år: RR=2,05 (1,07 3,95) 1 008 primär invasiv cancer. * All hormonell antikonception, pågående eller nyligen avslutad behandling: RR=1,6 (1,2 2,1). * Kombinerade p-piller, pågående/nyligen avslutad behandling: RR=1,5 (1,0 2,0). 2 år efter avslutad behandling: RR=1,6 (1,2 2,3) Signifikant trend med duration. * Enbart gestagen, pågående/nyligen avslutad behandling: RR=1,6 (1,0 2,4). Post-menopausala kvinnor. Äldre kombinerade p-pillerpreparat. Retrospektiv förekomst av användning av kombinerade p-piller. Kvinnor >55 år gamla. Närheten till avslutad behandling inte analyserad. Liknande risksamband för behandling enbart med gestagen? Bakgrundsdokumentation Tabell I. The Collaborative Re-analysis of breast cancer data, 1996 (1) Förf/år Bakgrund Data Risksamband Kommentar Tabell II. Kombinerade p-piller och bröstcancer: kohortstudier 38 Information från Läkemedelsverket 7:2005

Fall-kontrollstudier Bara studier som rapporterats till the Collaborative Study har inkluderats (eftersom data från studier före 1996 samlats i en poolad analys) (Tabell III). I en studie i fyra regioner i USA (8) omfattande över 2 000 bröstcancerfall respektive kontroller i åldrarna 20 44 år fann man ett positivt samband med kombinerade p-piller. Något oroväckande var fyndet av en högre risk hos de yngsta kvinnorna. För intag under en period över tio år var risken fördubblad för kvinnor yngre än 35 år och tre gånger större i åldrar yngre än 18 år. Risken ökade inom fem år efter det att man slutat ta pillren. Dessutom noterades det starkaste sambandet för cancer som diagnosticerats i ett framskridet stadium. En studie som utfördes i fyra stater i USA (9) omfattade ungefär 7 000 fall och över 9 000 kontroller bland kvinnor under 75 år. Totalt sett fann man inget samband. För kvinnor mellan 35 och 45 år gav emellertid användning av kombinerade p-piller någon gång en fördubblad risk. Sambandet var starkast bland kvinnor som inte var överviktiga. En amerikansk studie (10) som gällde över 1 600 bröstcancerfall och 1 500 kontroller samlade mellan 1990 92, i åldrar 45 år från Atlanta-, Georgiaoch Seattle-regionerna, studerade interaktionen mellan riskfaktorer för bröstcancer och användning av kombinerade p-piller. Man hittade en indikation utan signifikant samband på en negativ koppling till BMI, en positiv koppling till hereditet och en negativ koppling till alkoholkonsumtion. Man fann dock inga bevis för en koppling till antal graviditeter och benign bröstsjukdom. En studie (11) med 1 031 fall och 919 kontroller i åldrarna 55 years från Atlanta, Georgia i USA avsåg att särskilt analysera den samlade effekten av HRT och tidigare användning av kombinerade p-piller. Ingen inverkan på risken för dem som använt kombinerade p-piller någon gång eller för separat intag av HRT sågs. Man fann dock att bruk av kombinerade p-piller i mer än tioårs tid i kombination med påföljande användning av HRT i mer än tre år medförde en ökad risk för postmenopausal bröstcancer (RR= 3,2; 1,4 7,4). En studie från Kalifornien (12) analyserade 744 fall och 592 kontroller i åldrarna 40 år samlade mellan 1983 88. Man uppskattade att risken ökade vid ett intag i tolv år och däröver för kombinerade p-piller i högdos. Den relativa risken var något högre i åldersgruppen under 35 år, men ingen av sambanden var signifikanta. I en svensk studie (13) jämfördes 3 016 fall av bröstcancer som upptäckts mellan 1993 95, och 3 263 kontroller i åldrarna 50 74 år. Bland dessa postmenopausala kvinnor fanns inget risksamband med användning av kombinerade p-piller för länge sedan. En fall-kontrollstudie i fem städer i USA (14) med 4 575 bröstcancerfall och 4 682 kontroller i åldrarna 35 64 år visade inte på något samband vare sig totalt eller i ett antal detaljanalyser. En amerikansk multicenterstudie (15) med 1 847 fall och 1 932 kontroller i åldrarna 35 64 år där man analyserade sambandet mellan kombinerade p-piller och exponering för HRT visade avsaknad av riskmodfiering. Hos kvinnor som exponerats för HRT med gestagen gav tidigare intag av kombinerade p-piller en mindre risk i jämförelse med dem som inte använt något kombinerat p-piller (negativt samband). En studie som utfördes på olika centra i USA (16) omfattade 1 640 fall av bröstcancer och 1 492 samhällskontroller i åldrarna 20 44 år hade som syfte att utreda sambanden för olika märken av kombinerade p-piller. Om man nyligen använt hög dos (> 35 µg etinylöstradiol) jämfört med låg dos löpte man en större risk (RR var 1,99 respektive 1,27). Detta samband var starkast bland kvinnor under 35 år med RR 3,62 respektive 1,91. Styrkan för gestagen och östrogen hade ett positivt samband med risken. En sjukhusbaserad studie i Sydafrika (17), jämförde 419 kvinnor med bröstcancer med 1 625 kvinnliga kontroller i åldrarna 20 54 år av afrikansk eller blandad härkomst vad gäller exponering för hormonell antikonception i injektionsform. Totalt sett fann man inget samband mellan behandling och bröstcancer med ett RR på 0,9. Man pekade dock på en undergrupp med kvinnor i åldrarna 35 44 år med pågående behandling där man fann en ökad risk (RR=1,6; 1,1 2,3). Kommentarer om särskilda samband Ålder vid diagnos Tidigare studier har i huvudsak gällt kvinnor som fått sin bröstcancerdiagnos under fertil period eller premenopausalt. En del av nytillkomna data gäller även postmenopausalt med ett positivt risksamband som visades i en studie (11) men inte i andra (2,13). I the Collaborative Re-analysis (1) och tre separata studier (8,15,16) fann man den högsta risken bland de yngsta kvinnorna. Behandlingstidens längd I den tidigare översikten verkade data från de studier som rapporterade en riskökning tyda på ett positivt duration-risksamband. Med hjälp av en noggrann förnyad analys av majoriteten av alla epidemiologiska data som var tillgängliga fram till mitten på 1990- talet var det möjligt att urskilja olika aspekter av exponering och dess påverkan på bröstcancerrisken. Ett avgörande fynd var en övertygande och oberoende effekt av tiden efter senaste intag (närhet i tid) som Information från Läkemedelsverket 7:2005 39