Antikonception Bakgrundsdokumentation

Transkript

1 Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Preventivmedelsanvändningen i Sverige Tanja Tydén Sexualvanor och preventivmedelsanvändning Det finns en hel del dokumenterad kunskap om sexualvanor och preventivmedelsanvändning i Sverige, i synnerhet när det gäller sexualvanor och preventivmedelsanvändning bland gymnasieungdomar. Medianåldern för första samlaget har sedan slutet av sjuttiotalet och fram till 2004 varit ungefär16 år. Preventivmedelsanvändningen har ökat sedan sjuttiotalet och vid samlagsdebuten är det ungefär tre av fyra, som använt preventivmedel, vanligtvis kondom. En av tio kombinerade kondomanvändningen med p-piller. Vid det senaste samlaget använder ungefär 75 % preventivmedel och p-piller är då vanligast (1 3). Preventivmedelsanvändning bland unga vuxna är också belyst. I Uppsala har studenters sexualvanor och preventivmedelsanvändning kartlagts. Kondomanvändningen ökade under åttio- och nittiotalen, då landsomfattande och lokala kampanjer belyste vikten av att använda kondom för att undvika hiv/aids. Kondomanvändningen ökade från 40 till 60 % vid första samlaget med ny partner. År 1989 använde 59 % p-piller, 24 % kondom, 12 % inget/avbrutet, 5 % övrigt vid senaste samlaget och motsvarade siffra var 69 % p-piller, 21 % kondom, 8 % inget/avbrutet, 2 % övrigt år 1999 (4 5). År 2004 gjordes också ett stickprov och preventivmedelsanvändningen har inte ändrats nämnvärt sedan undersökningen, som gjordes 1999 (opublicerade data). På RSFU:s mottagning i Stockholm besvarade unga kvinnor (14 24 år) 1999 en enkät om sexual- och preventivmedelsvanor. Sju av tio uppgav att de använt kondom vid första samlaget. Under de senaste tolv månaderna hade 54 % i åldersgruppen år haft samlag med ny partner utan att använda kondom. Motsvarande siffra för 24-åringarna var 50 %. Ungefär lika många, 49 %, i åldersgruppen år hade utsatt sig för risken att bli gravid någon gång under de senaste tolv månaderna. Motsvarade siffra för 24-åringarna var något lägre, 33 %. Dessa siffror talar för att det är förhållandevis vanligt att unga kvinnor utsätter sig för risker i samband med sitt sexualliv (6 7). År 1996 gjordes undersökningen Sex i Sverige, en nationell populationsundersökning om sexualvanor bland män och kvinnor i åldersgruppen år (8). Svarsfrekvensen var 59 %, vilket visar att det är problematiskt att studera känsliga ämnen. Som framgår av Tabell I är hormonella preventivmedel vanligast vid senaste samlaget i den yngre åldersgruppen. I en kohortstudie från Göteborg besvarade ett slumpmässigt urval av kvinnor vid 19, 24 och 29-års ålder en enkät om preventivmedelsanvändning och graviditeter. Mätningarna gjordes år 1981, 1986 och Svarsfrekvensen var 91 % (n=594) vid första mätningen. Vid mätningen år 1991 deltog 430 kvinnor vilket var 66 % av det ursprungliga urvalet. Så många som 93 % hade någon gång använt p-piller. Den vanligaste orsaken till att kvinnorna i åldersgruppen 29 år slutat med p-piller var graviditetsönskan. Rädsla för biverkningar (25 35 %), följt av humörförändringar (15 21 %), viktsuppgång (15 20 %) och blödningsproblem (10 15 %) var andra orsaker till att kvinnorna slutat med p-piller. När kvinnorna var 29 år hade 59 % av dem ett eller flera barn och 30 % av dem hade gjort en eller flera aborter (9). Tabell I. Förekomst av graviditetsskydd vid det senaste samlaget, exluderat de som har en pågående respektive önskar graviditet. Från undersökningen Sex i Sverige. Åldersgrupp Inget Hormonella Kondom Spiral Sterilisering p-medel % 56 % 22 % 3 % 2 % % 29 % 19 % 13 % 3 % % 13 % 15 % 23 % 15 % 20 Information från Läkemedelsverket 7:2005

2 Tabell II. Preventivmedelsanvändning inom samma grupp kvinnor vid 19, 24 och 29-års ålder. Kohortundersökning från Göteborg. Metod 19 år 24 år 29 år P-piller 47 % 51 % 22 % Spiral 3 % 11 % 19 % Barriärmetod 12 % 12 % 20 % Depo gestagen 0 0,2 % 0,4 % Ingen metod 39 % 26 % 25 % Tabell III. Preventivmedelsanvändning vid tillfället för konception bland abortsökande kvinnor i tre ålderskategorier. Svar i procent. Metod Total Total p-value n=73 n=242 n=189 %* n=509 Ingen metod 49,3 36,5 30,7 36, ,019 Avbrutet 21,9 23,4 27,1 24,5 125 ns Kondom 16,4 19,7 28,1 22, ,046 Kalender metod 2,7 11,9 16,1 12,1 62 0,012 Kombinerade p-piller 9,6 16,0 5,2 11,0 56 0,002 Mini-piller 2,7 3,3 5,2 3,9 20 ns Akut-p-piller 8,2 2,9 1,0 2,9 15 0,008 Spiral 0 0,8 1,6 1,0 5 - Pessar 0 0,8 0,5 0,6 3 - P-stav 0 0 0,5 0,2 1 - * Fler än ett svar kunde markeras, vilket gör att det kan bli mer än 100 % Kvinnornas användning av preventivmedel över tiden framgår av Tabell II. Media har ett visst inflytande över attityden till preventivmedel. Risken för trombos och tredjegenerationens p-piller debatterades i media i oktober En undersökning om användning av och inställningen till p-piller, som gjordes bland drygt 600 kvinnor, som besökte olika familjeplaneringsmottagningar ett år efter p-pillerlarmet visade att nio av tio kvinnor hade noterat medias larm och 84 % hade blivit mer eller mindre oroliga. En av fyra (43 %) hade någon gång bytt p-pillersort och något fler (48 %) hade bytt sort efter larmet (10). Abortsökande kvinnors preventivmedelsanvändning År 2000 undersökte Larsson och medarbetare abortsökande kvinnors (n=518) preventivmedelsanvändning och deras orsak till abort. Nästan hälften, 43 %, hade gjort en abort tidigare. Kvinnorna tillfrågades om vilket preventivmedel de använt vid tidpunkten för konceptionen. Som framgår av Tabell III, hade en av tre inte använt något preventivmedel alls. Tre procent hade tagit akut-p-piller för att försöka förhindra graviditeten. Den grupp kvinnor, som ej använt preventivmedel ombads att förklara varför. Var tredje kvinna trodde att hon ej kunde bli gravid, en av fyra tog risken, en av fyra planerade inte att ha sex och en av tio angav alkohol som orsak. Denna grupp kvinnor är således en klar riskgrupp för att göra upprepade aborter. Den vanligaste orsaken till abort bland tonåringarna och åringarna var dålig ekonomi och att de ville studera först. Kvinnorna i åldersgruppen 30 år och äldre angav att de hade de antal barn de önskade eller att de var för gamla (11). Kero och medarbetare, som undersökt abortsökande kvinnors och deras mäns inställning till abortoch preventivmedelsanvändning, fann att ungefär hälften av de abortsökande kvinnorna inte hade använt något preventivmedel vid konceptionstillfället. Vanliga skäl till att kvinnorna inte försökte förhindra en graviditet var att de trodde att de var i en säker period, den sexuella lusten fick ta överhanden eller att man chansade (12,13). Akut-p-piller, en bra eller dålig nödlösning? Akut-p-piller, som innehåller levonorgestrel, är receptfria sedan 2001, men trots detta har inte antalet aborter minskat. Bland tonåringarna har aborterna till och med ökat. År 2000, var det 21,1 per kvinnor i åldersgruppen år, som gjorde en abort, år 2002; 25,5 och år 2003; 25,0. Majoriteten av tonåringarna vänder sig till ungdomsmottagningarna för att få preventivmedelsrådgivning. Dessa mottagningar är stora distributörer av akut-p-piller, eftersom tonåringarna får pillren gratis där. År 1999, då akut-p-piller fortfarande var receptbelagt och högdoserade kombinerade p-piller användes (Yuzpe-metoden), tillfrågades tonåringar Information från Läkemedelsverket 7:

3 om kunskap, attityder och erfarenhet av akut-p-piller. Ungdomsmottagningar och vänner var den viktigaste kunskapskällan om akut-p-piller, attityden till att använda akut-p-piller var positiv, 35 % av flickorna förordade receptfrihet mot 55 % av pojkarna och 28 % hade använt metoden någon gång (14). Ett år efter receptfriheten, besvarade unga kvinnor i åldersgruppen år en postenkät om kunskap, attityder och erfarenhet av akut-p-piller. De flesta kvinnor, 98 %, kände till att akut-p-piller fanns, tre av fyra kunde tänka sig att använda metoden och 30 % hade använt den någon gång, men de allra flesta har använt metoden bara en gång (15). En kvalitativ intervjustudie pekade åt samma håll och ingen av kvinnorna uttryckte någon avsikt att överge ordinarie preventivmetod för akut-p-piller. Behovet av akut-ppiller var störst under helgen (16). En informationsinsats om akut-p-piller i ett antal gymnasieklasser gav som effekt en klart ökad kunskap om metoden, men ingen ökning av användningen (17) jämfört med kontrollklasser. Det finns alltså inga som helst bevis för att akut-p-piller skulle användas för ofta. Det kan snarare vara tvärtom, det vill säga att kvinnan avser att använda akut-p-piller, men av olika orsaker blir det inte av. Fokusgruppintervjuer med tonårsflickor indikerar att akut-p-piller kan inge en falsk trygghet och därmed vara en dålig nödlösning People don t bother using a condom, thinking they might as well take a morning-after-pill and then perhaps it s too late, or it doesn t work or whatever (18). Nya trender inom sexualvanor Under de senare åren har det via olika media skett en så kallad sexualisering i samhället. Pornografi har blivit mycket tillgängligt de senaste åren främst via Internet och kabel-tv. I en undersökning gjord år 2003 bland drygt 700 gymnasieungdomar i årskurs tre på gymnasiet hade 98 % av pojkarna och 72 % av flickorna sett pornografi. Hemmet var den vanligaste platsen, Internet och TV de vanligaste mediakanalerna. Oralsex och anala samlag, som är vanligt förekommande i pornografin, ingår numera i det sexuella handlingsmönstret bland 18-åringarna. Sextiofem procent av flickorna och 48 % av pojkarna hade givit oralsex och 15 % av flickorna och 17 % av pojkarna hade haft analt samlag. Det förelåg ett samband mellan pornografikonsumtion och sexualvanor. Fler högkonsumenter (de som konsumerade pornografi en gång i veckan eller oftare) än lågkonsumenter hade haft så kallat kompissex. Tendens till samband fanns också mellan högkonsumtion av pornografi och gruppsex och analt samlag (2). I Sex i Sverige-undersökningen från 1996 hade 76 % av männen i åldersgruppen år och 35 % av kvinnorna sett pornografi det senaste året. Det var 19 % av männen och 27 % av kvinnorna i åldersgruppen år, som haft analt samlag (8). I RFSUundersökningen hade 43 % av kvinnorna i samma åldersgrupp haft analt samlag (7). Kondom används inte i någon högre utsträckning vid anala samlag, vilket kan komma att få konsekvenser för spridning av sexuellt överförbara sjukdomar. Figur 1. Försäljning av hormonella preventivmedel (DDD), uppdelat efter förskrivare och ATC-kod, år Källa Apoteket AB. 22 Information från Läkemedelsverket 7:2005

4 Preventivmedelsrådgivning och förskrivning av preventivmedel I Sverige är det barnmorskor, som står för större delen av preventivmedelsrådgivningen och förskrivningen av preventivmedel. Enligt den försäljningsstatistik för år 2004, som Apoteket AB har, stod barnmorskorna för 150 miljoner daily devided doses (DDD) avseende hormonella preventivmedel och läkargruppen stod för 50 miljoner DDD. Marknadsundersökningsföretaget Navigare har med hjälp av en postenkät frågat slumpmässigt utvalda gynekologer och barnmorskor om förskrivning av antikonception. Barnmorskor på ungdomsmottagningar förskriver i medeltal 65 recept/månad och barnmorskor på MVC 36 recept/månad. Privatanställda gynekologer förskriver 51 recept/månad och offentligt anställda gynekologer 17 recept/månad. Figur 1, visar försäljning uppdelat efter förskrivare och ATC-kod och det framgår att barnmorskor och läkare har snarlika förskrivningsmönster. Receptfria preparat Akut-p-piller innehållande enbart levonorgestrel (G03A C03), blev receptfritt år Det är 82 % av försäljningen som sker över disk, dvs. säljs direkt till kunden via apoteket. Som framgår av Figur 2, som redovisar försäljning i DDD (daily devided doses), har det skett en successiv ökning av försäljningen och år 2004 såldes drygt doser/förpackningar. Figur 3, redovisar antalet DDD, som säljs i storförpackning till sjukvården/kliniker. Det är 18 % av den totala försäljningen/förbrukningen, som går genom sjukvården/kliniker. Figur 2. Försäljning av akut-p-piller (förpackning om 2 tabletter). Källa Apoteket AB Figur 3. Försäljning av Norlevo i storförpackning (50 2). Källa Apoteket AB. Händelser som påverkat barnmorskors och läkares förskrivning Nya rekommendationer European Medicines Agency (EMEA), gav år 2001 ut behandlingsrekommendationer när det gäller förskrivning av kombinerade p-piller. Huvudbudskapet i rekommendationen är att kombinerade p-piller är effektiva och säkra preventivmedel och att det inte finns någon anledning att avbryta sin behandling med anledning av resultaten i utredningen. 99,95% drabbas inte av allvarliga biverkningar. Risken att drabbas av venös blodpropp är något ökad hos kvinnor som använder p-piller oavsett typ, jämfört med obehandlade kvinnor, och denna risk är störst hos förstagångsanvändare första året. Utredningen konstaterar att tredje generationens kombinerade p-piller innebär en något större risk jämfört med andra generationens kombinerade p-piller och att detta bör beaktas vid förskrivning av p-piller till förstagångsanvändare (19). Nya receptbelagda preparat Det har tillkommit några nya hormonella preventivmedel de senaste åren: P-pillret, Cilest, norgestimat 250 mikrogram, etinylestradiol 35 mikrogram P-pillret, Yasmin, drospirenon 3 mg, etinylestradiol 30 mikrogram P-ringen, Nuvaring, 11,7 mg etonogestrel, 2,7 mg etinylestradiol P-plåstret, Evra, 6 mg norelgestromin, etinylestradiol 600 mikrogram Minipillret, Cerazette, desogestrel 75 mikrogram P-staven, Implanon, etonogestrel 68 mg P-stavarna, Jadelle, två stavar innehållande vardera 75 mg levonorgestrel. Försäljning av hormonella preventivmedel Förskrivningen av hormonell antikonception anges i daily defined doses (DDD) per tusen individer (TIND). Totalförsäljningen var 122 DDD/TIND år 2000 mot 120 DDD/TIND år Klassificering av försäljning av olika läkemedel görs enligt ATCsystemet (anatomiskt terapeutiskt kemiskt klassifikationssystem). Förändringen av försäljningen inom varje ATC-grupp framgår av Figur 4. Förändringarna i DDD/TIND under tidsperioden per ATC-grupp framgår av Tabell IV, där preparatnamnen är angivet. Under perioden introducerades och lanserades sex preparat. Försäljningen av desorgestrel + östrogen preparaten Desolett, Mercilon och Trimeron gick tillbaka, medan desorgestrel som Cerazette eller dess metabolit etonorgestrel (Implanon) ökade med motsvarande tal. Trefaspreparaten med levonorgestrel eller noretisteron som gestagen gick också tillbaka, medan under perioden lanserade preparat med nya gestagener i fast kombination (Yasmin och Cilest) ökade med ungefär samma tal. Monofas- Information från Läkemedelsverket 7:

5 preparaten Follimin/Neovletta (G03A A07) ökade med 5,17 DDD/TIND eller nära 36 %. Trenden är tydlig mot en ökad förskrivning av minipiller och implantat (G03A C01 9) med en ökning av DDD/TIND med 16 enheter eller med 60 %. Det är Implanon och Cerazette som står för denna förändring. Samtidigt minskade försäljningen av östrogeninnehållande preparat med 20 % eller närmare 18 DDD/TIND. Nya administrationssätt, som vaginal tillförsel (Nuvaring) eller transkutan tillförsel (Evra), har inte fått något större genomslag under perioden. Förskrivning i olika ålderskategorier Försäljningsstatistik uppdelat på ålderskategorier indikerar att knappt 45 % av kvinnor i åldrarna år och 40 % i åldrarna år förskrivs hormonell antikonception (Figur 5). Förskrivningen sjunker till cirka 18 % i åldrarna år. Försäljningsstatistiken förefaller att stämma ganska bra överens med den självrapporterade användningen av preventivmedel (8 9). Statistiken är även nedbruten på ålderskategori och preparat (Figur 6) och en del intressanta observationer kan göras. G03AA07 levonorgestrel + östrogen (Neovletta/Follimin) är det vanligaste förskrivna p-pillret i åldersgruppen år med 33 % av all förskrivning. G03AA09 desogestrel + östrogen (Desolett/Mercilon) förskrivs till 7 % av tonåringarna. Nya behandlingsrekommendationer för s.k. tredjegenerations p-piller, dvs. att Desolett/Trimeron/Mercilon skall förskrivas i andra hand till förstagångsanvändare, har uppenbarligen följts av förskrivarna. Ökningen av G03AA07 levonorgestrel + östrogen, avspeglar sannolikt behandlingsrekommendationer från läkemedelskommittéer. G03AC08 etonogestrel (Implanon) har också fått ett genomslag i förskrivningen till tonåringar. Det framstår som ett ändamålsenligt val i tonårsgruppen, eftersom behov av ett långvarigt skydd och hög compliance kännetecknar denna metod. Till åldersgruppen år förskrivs G03AC01 9 (gestagener) till cirka 50 %, något som också framstår som ändamålsenligt för denna grupp med en ökande risk för tromboemboliska komplikationer. Tack till Fredrik Brounéus på Läkemedelsverket, som sammanställt försäljningsstatistik år från Apoteket AB. Figur 5. Försäljning av hormonella preventivmedel (DDD/1000 inv/dag) 2000 och 2004 uppdelat efter kvinnans ålder. Källa: Apoteket AB Tabell IV. Försäljning av hormonella preventivmedel år 2000 och år 2004 (DDD/1 000 inv/dag). ATC-kod Preparatnamn Förändring G02BB01 Nuvaring Nuvaring 0 0,22 0,22 G03AA03 lynestrenol + östrogen Restovar 2,14 0,91 1,23 G03AA05 noretisteron + östrogen Ortonett Novum 1,22 1,16 0,06 G03AA07 levonorgestrel + östrogen Follimin/Neovletta 14,4 19,57 5,17 G03AA09 desogestrel + östrogen Desolett/Mercilon 29,68 11,31 18,37 G03AA11 norgestimat + östrogen Cilest 0,24 5,92 5,68 G03AA12 drospirenon + östrogen Yasmin 0 6,35 6,35 G03AA13 norelgestromin + östrogen Evra 0 0,56 0,56 G03AB03 levonorgestrel + östrogen Trinordiol/Trionetta 31,19 21,92 9,27 G03AB04 noretisteron + östrogen Synfase/Trinovum 14,16 9,22 4,94 G03AB05 desogestrel och östrogen Trimeron 2,46 0,8 1,66 G03AC01 noretisteron Mini-Pe 3,13 2,83 0,3 G03AC02 lynestrenol Exlutena 5,93 5 0,93 G03AC03 levonorgestrel Follistrel* 6,79 4,33 2,46 G03AC03 levonorgestrel Levonova ** ** G03AC06 medroxiprogesteron Depo-Provera 10,43 11,26 0,83 G03AC08 etonogestrel Implanon 0 9,41 9,41 G03AC09 desogestrel Cerazette 0 9,11 9,11 * Avregistreras **Antal sålda förpackningar. Levonova är ett intrauterint inlägg som saknar DDD. 24 Information från Läkemedelsverket 7:2005

6 Figur 4. Försäljning av hormonella preventivmedel, jämförelse Källa: Apoteket AB. Figur 6. Försäljning av hormonella preventivmedel (DDD/1000 inv/dag), 2004, uppdelat efter ATC-kod och kvinnans ålder. Källa: Apoteket AB Information från Läkemedelsverket 7:

7 Referenser 1. Häggström-Nordin E, Hanson U, Tydén T. Sex behavior among high school students in Sweden: improvement in contraceptive use over time. Journal of Adolescent Health 2002;30: Häggström-Nordin E, Hanson U, Tydén T. Associations between pornography consumption and sexual practices among adolescents - a cross-sectional survey among high school students in a medium-sized city in Sweden. International Journal of STD and AIDS 2005;16: Häggström-Nordin E. Worlds Apart? Sexual behaviour, contraceptive use, and pornography consumption among young women and men. Acta Universitatis Upsaliensis Uppsala ISSN , ISBN Theses from Uppsala University. 4. Tydén T, Björkelund C, Odlind V, et al. Increased use of condoms among female university students. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 1996;75: Tydén T, Olsson S-E, Häggström-Nordin E. Improved use of contraceptives, attitudes to pornography and sexual harassment among female university students. Womens s Health Issues 2001;11: Rogala C, Tydén T. Unga kvinnors sexualvanor. Rapport Folkhälsoinstitutet Rogala C, Tydén T. Does pornography influence young women s sexual behavior? Womens s Health Issues 2003;13: Lewin B, Fugl-Meyer K, Helmius G, et al. Sex I Sverige, om sexuallivet i Sverige Folkhälsoinstitutet. 9. Larsson G, Blohm F, Sundell G, et al. A longitudinal study of birth control and pregnancy outcome among women in a Swedish population. Contraception 1997;56(1): Tydén T, Bingefors C, Odlind V. Oral contraceptives and compliance: the reaction to the cardiovascular alarm among users. Advances in Contraception 1999;15: Larsson M, Aneblom G, Odlind V, et al. Reasons for pregnancy termination, contraceptive habits and contraceptive failure among Swedish women presenting requesting an early pregnancy termination. Acta Obstetrica Gynecologica Scandinavica 2002;81: Kero A, Högberg U, Lalos A. Contraceptive risk-taking in women and men facing legal abortion. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2001;6: Kero A. Paradoxes in legal abortion. A longitudinal study of motives, attitudes and experiences in women and men. Umeå University medical dissertations ISSN , ISBN Häggström-Nordin E, Tydén T. Swedish teenagers attitudes towards the emergency contraceptive pill. Journal of Adolescent Health 2001;28: Larsson M, Eurenius K, Westerling, et al. Emergency contraceptive pills over-the-counter; a population-based survey of young Swedish women. Contraception 2004;69: Aneblom G, Larsson M, von Essen L, et al. Women s voices about emergency contraceptive pills over the counter. Contraception 2002;66: Larsson M, Eurenius K, Westerling R, et al. Evaluation of a Sexual Education Intervention among Swedish High School Students. Accepted Scandinavian Journal of Public Health. 18. Ekstrand M, Larsson M, von Essen L, et al. Swedish teenager perceptions of teenage pregnancy, abortion, sexual behavior and contraceptive habits a focus group study among 17- year-old female high school students. In press in Acta Obstetrica Gynecologica Scandinavica. 18. Hammarén N och Johansson T. Könsordning eller könsoordning? Ungdomens sexuella landskap. Centrum för kulturstudier/forum för studier av samtidskultur, rapport nr 2, Pressmeddelande från Läkemedelsverket , 26 Information från Läkemedelsverket 7:2005

8 Kombinerade p-piller och risken för venös tromboembolism (VTE) Eva Samuelsson Sedan nästan 40 år tillbaka är det känt att användning av kombinerade p-piller medför en ökad risk för trombos (blodpropp) i både artärer och vener. Dessa sidoeffekter är sällsynta men allvarliga. Drygt en fjärdedel av alla kvinnor i åldrarna år använder kombinerade p-piller i Sverige. Även en liten riskökning innebär därför att många kvinnor kan drabbas. Detta avsnitt behandlar risker för venös tromboembolism (VTE) i ben och/eller lunga under p-pilleranvändning. VTE kan ha många orsaker, med både ärftliga och förvärvade riskfaktorer som kan förstärka varandra på olika sätt (1,2). Mer än hälften av de som får trombos har flera riskfaktorer (3). En översikt över kända riskfaktorer för VTE visas i Tabell I. Risk för VTE Även om det är sällsynt med VTE under p-pilleranvändning är användning av kombinerade p-piller den vanligaste enskilda riskfaktorn för VTE bland kvinnor i åldern 15 till 44 år (3,4). Incidensen av VTE hos kvinnor i dessa åldrar som inte använder p-piller och som inte har någon annan förvärvad riskfaktor för trombos är ungefär 0,5 per kvinnor och år (3,5). Den totala incidensen av VTE under p-pilleranvändning beräknas till 2 4 fall per kvinnor och år (2,3,6 8). P-pilleranvändning medför tre till sex gånger ökad risk för venös trombos (5,9,10). I Sverige används kombinerade p-piller av cirka kvinnor, vilket innebär att kvinnor Tabell I. Riskfaktorer för venös trombos Förvärvade riskfaktorer Ärftliga faktorer Kombinerade/okända faktorer Sjukdomar Ärftlighet för djup ventrombos APC-resistans utan förekomst av faktor V Leiden Antifosfolipid syndrom Antitrombinbrist Cyanotiska hjärtfel Dysfibrinogenemia Höga nivåer av faktor VIII Fetma Faktor V Leiden mutation Hyperhomocysteinemi (heterozygot/homozygot) Hjärtsvikt, hjärtinfarkt Protein C-brist Lupus antikoagulant Inflammatorisk tarmsjukdom Protein S-brist Malignitet Protrombinmutation Myeloproliferativa tillstånd Polycytemia vera Sepsis SLE Ålder > 35 år Läkemedel Antiöstrogener Antipsykotika Hormonell behandling i klimakteriet Strontium Kombinerad hormonell antikonception Övrigt Central venkateter Längre flygresa Graviditet Immobilisering Kirurgi Rökning Tidigare djup ventrombos Trauma Information från Läkemedelsverket 7:

9 får blodpropp årligen under p-pilleranvändning. Om man även räknar med de fall som inträffar hos p-pilleranvändare i samband med kirurgi, fraktur, gips eller sjukdom och extrapolerar resultat från en svensk undersökning kan antalet uppgå till det dubbla (3). Man har inte studerat hur länge den ökade trombosrisken kvarstår efter utsättning av p-piller men den är helt borta efter tre månader (9). Vid en genomgång av samtliga dödsfall i VTE bland kvinnor år under perioden i Sverige fanns 28 dödsfall som var associerade med p- pilleranvändning. Detta motsvarar 7,5 dödsfall i VTE per miljon användare och år i Sverige (11) och i studier från Nya Zeeland (12) och England (5,13) har man funnit en mortalitet i VTE på mellan fall per miljon användarår. Antalet dödsfall i lungemboli under p-pilleranvändning som rapporteras som misstänkt läkemedelsbiverkan i Sverige motsvarar 2,5 per miljon användarår (14). Risker vid olika typ av kombinerade p-piller I försök att minska risken för VTE har östrogendosen i de kombinerade p-pillren successivt minskat från 150 mikrogram etinylestradiol i de tidigaste preparaten till de mikrogram som ingår i de lågdoserade p-pillren. Parallellt med östrogenreduktionen har nya gestagener introducerats. I de första kombinerade p-pillren ingick noretisteron eller lynestrenol ( första generationen ), från 1970 talet levonorgestrel, norgestrel och norgestrione ( andra generationen ). För att minska androgena sidoeffekter introducerades i början av åttiotalet desogestrel och gestoden ( tredje generationen ). De gestagener som introducerats senare, cyproteroneacetat, drosperinone, med flera är inte klassificerade i detta system publicerades tre oberoende epidemiologiska studier som visade på en nästan dubblerad risk för VTE hos användare av lågdoserade p-piller med desogestrel eller gestoden i jämförelse med användare av monofasiska p-piller innehållande levonorgestrel. (9,15,16). I en senare metaanalys där man tagit hänsyn till alla tänkbara påverkande faktorer har påvisats en 1,7-faldigt ökad risk hos tredje generationens användare jämfört med de som använt den andra generationens p-piller (17). Den absoluta risken för VTE uppskattas till 20 per användarår (levonorgestrel) respektive 40 per användarår (desogestrel) (6). För p-piller som innehåller gestagenerna noretisteron (Trinovum, Synfase), lynestrenol (Restovar), norgestimat (Cilest) och drospirenon (Yasmin) finns ännu ej tillräckligt med data för att beräkna trombosrisk i jämförelse med levonorgestrel- eller desogestrelinnehållande p-piller men studier pågår i Europa (18). Norgestimat metaboliseras delvis till norgestrel, som i sin aktiva form blir levonorgestrel. Det finns i nuläget inget som talar för att användning av p-piller med drospirenon medför lägre trombosrisk än användning av p-piller med desogestrel (19). Preparat med p-pillereffekt som innehåller cyproteronacetat och som i Sverige endast är godkänt för behandling av svår akne, medför en fyra gånger högre risk för VTE än levonorgestrelinnehållande preparat (20). Det finns ingenting som talar för ökad risk för VTE vid användning av rena gestagenpreparat som antikonception, men få studier har gjorts (21). Förstagångsanvändare Risken att få trombos är störst för nya användare under det första året (22). När resultat från flera studier slagits ihop var incidensen för nya användare under första året 6,6 fall per användare (17). Inom denna grupp var risken trefaldigt ökad för desogestrel/gestodenanvändare (17). Bland nya användare finns kvinnor som redan har en ökad risk för VTE och när de börjar med p-piller kan en trombos utvecklas snabbt. Ärftliga rubbningar i koagulationssystemet är vanligare hos de som får trombos i början av p-pilleranvändning (22). Ärftliga riskfaktorer Förekomst av VTE i släkten är trefaldigt ökad hos kvinnor som fått trombos jämfört med hos kvinnor utan trombos (23,24). Vid en genomgång av samtliga fall av lungemboli under p-pilleranvändning som rapporterats i Sverige sedan 1965 hade 20 % föräldrar eller syskon med VTE. Ytterligare 10 % hade andragradseller annan släkting med VTE (14). I en italiensk undersökning hade en fjärdedel av de kvinnor som fått trombos under p-pilleranvändning en förstagrads- eller andragradssläkting med VTE. Bland de som inte fått trombos var motsvarande andel 10 % (24). Ärftliga koagulationsrubbningar (se Tabell I), s.k. trombofilier förekommer i ökad utsträckning vid positiv familjeanamnes, men de flesta som har trombofili har ej positiv familjehistoria (24). Det finns stora geografiska skillnader när det gäller förekomsten av trombofilier. Den vanligaste trombofilin i Sverige är faktor V Leiden-mutationen som förekommer hos 5 11 % och ger s.k. APC-resistens. Kombinerade p-piller påverkar koagulationsfaktorerna i samma riktning och denna s.k. förvärvad APC-resistens blir mer uttalad vid användning av den tredje generationens p-piller. I en svensk studie förekom APC-resistens hos 30 % av p-pilleranvändare som fått trombos (25). Bärare av faktor V Leiden i heterozygot form som använder kombinerade p-piller har en gånger ökad risk för trombos jämfört med icke-bärare som ej använder p-piller (26,27,28). I en studie från Nederländerna uppgick den absoluta årliga incidensen av trombos till 28,5 per användarår hos bärare som använde kombinerade p-piller (26). Riskökningen var mest uttalad för användare av den tredje generationens p-piller. Vid samtidig förekomst av faktor V-mutationen i homozygot form och p-pilleranvändning kan trombosrisken vara hundrafalt ökad jämfört med hos icke-bärare som ej använder p-piller (26). 28 Information från Läkemedelsverket 7:2005

10 Protrombinmutationen förekommer hos 2 4 %, bärare har en tre gånger ökad trombosrisk jämfört med icke-bärare, vid samtidig p-pilleranvändning ökar risken sextonfalt (28). Utifrån nuvarande kunskapsläge rekommenderas inte rutinmässig screening för trombofili eller APC-resistens innan p-pillerförskrivning. Förvärvade riskfaktorer Ålder och tidigare VTE Incidensen av VTE under p-pilleranvändning ökar med åldern och stiger kraftigt efter 39 års ålder (8). Att tidigare ha haft en trombos innebär en kraftigt ökad risk för en ny trombos. Övervikt, rökning Övervikt och fetma ökar risken för VTE och möjligen finns en multiplikativ effekt av övervikt och kombinerade p-piller. När man jämförde överviktiga p-pilleranvändare (BMI > 25) med normalviktiga ickeanvändare var risken tiofaldigt ökad för VTE (29). I en annan studie fann man att risken för VTE ökade med ökat BMI hos p-pilleranvändare och vid uttalad fetma (BMI > 35) var den trefaldigt ökad jämfört med hos normalviktiga p-pilleranvändare (8). Rökning är framför allt en mycket stark riskfaktor för arteriell trombos men dubblerar även risken för venös tromboembolism (8). Immobilisering och sjukdom Vissa sjukdomar medför ökad trombosrisk pga. immobilisering och förändringar i blodcirkulationen, t.ex. långvarigt sängläge i samband med svår sjukdom eller förlamning i ett ben vid neurologisk sjukdom. Vid andra tillstånd kan koagulationen påverkas eller kärlskada uppstå. Vid inflammatorisk tarmsjukdom utsöndras toxiner som kan påverka kärlvägg och koagulation (1). Vid SLE (Systemisk Lupus Erytematodes) finns ofta speciella autoantikroppar (lupus antikoagulans eller fosfolipidantikroppar) som ökar koagulationstendensen (30,1). Vid alkohol/drogmissbruk är trombosförekomsten ökad, möjligen hänger detta ihop med immobilisering och ökad sjuklighet allmänt (1). Vid psykisk sjukdom och medicinering med antipsykotika (s.k. lågpotenta högdospreparat, t.ex. Leponex) är trombosincidensen ökad (31). Uttalade åderbråck kan i enstaka fall vara en följd av en tidigare djup ventrombos (32) och är då en riskfaktor för VTE. Åderbråck i sig medför inte ökad risk för blodpropp (32). Det saknas studier när det gäller ytliga blodproppar (tromboflebiter) och risken för VTE. En ytlig blodpropp är en palpabel subkutan stränglik resistens inom en vens utbredningsområde i kombination med ömhet, rodnad och värmeökning. Spontana tromboflebiter utan förekomst av varicer kan vara ett delfenomen i en utbredd djup ventrombos (30). Övergående riskfaktorer Risken för blodpropp i samband med kirurgi är ökad om andra riskfaktorer för trombos finns samtidigt. Operationstidens längd och hur komplicerad operationen är har stor betydelse. Ingrepp på nedre extremiteten medför hög trombosrisk (30). Risken för blodpropp är % vid mindre kirurgi om annan samtidig riskfaktor finns och trombosprofylax inte ges (33). Risken för blodpropp är mindre än 2 % hos patienter under 40 år om annan riskfaktor inte finns (33). Trombosprofylax med lågmolekylärt heparin i samband med operation gör att risken för blodpropp minskar betydligt (30). Numera rekommenderar man trombosprofylax i samband med kirurgi även till unga patienter när det finns annan samtidig riskfaktor (som t.ex. p-piller) (34). I olika undersökningar av patienter som immobiliserats med gips efter mjukdelsskada eller fraktur har man funnit en trombosfrekvens mellan 3 18 %, men många har varit subkliniska (30). Trombosprofylax minskar trombosfrekvensen men det saknas studier där man speciellt studerat p-pilleranvändare. En lång flygresa anses som en mild riskfaktor för venös trombos, men kan vara en utlösande faktor för djup ventrombos när andra riskfaktorer finns, t.ex. p-pilleranvändning eller förekomst av trombofili (35). I en studie av personer > 50 år som flög mindre än åtta timmar fann man att stödstrumpor minskade incidensen av asymtomatiska vadventromboser (36). Man har inte studerat om stödstrumpor under längre flygturer har någon preventiv effekt avseende symtomatisk VTE hos yngre kvinnor. Sammanfattningsvis finns det alltså både ärftliga och förvärvade riskfaktorer som kan förstärka varandra på olika sätt och som är viktiga att ta hänsyn till vid förskrivning av kombinerade p-piller. Risken för den enskilda kvinnan kan förändras över tid och nya situationer kan uppstå med tillfälligt ökad risk för VTE. I en svensk undersökning fann man att upp till en fjärdedel av de fall av trombos som inträffade under p-pilleranvändning möjligen hade kunnat förebyggas (3). Referenser 1. Motykie GD, Zebala LP, Caprini JA, et al. A guide to venous thromboembolism risk factor assessment. J Thromb Thrombolysis 2000;9(3): Tanis BC, Rosendaal FR. Venous and arterial thrombosis during oral contraceptive use: risks and risk factors. Semin Vasc Med 2003;3(1): Samuelsson E, Hagg S. Incidence of venous thromboembolism in young Swedish women and possibly preventable cases among combined oral contraceptive users. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83(7): Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999;82(2): Jick H, Jick SS, Gurewich V, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet 1995;346(8990): Information från Läkemedelsverket 7:

11 6. Jick H, Kaye JA, Vasilakis-Scaramozza C, et al. Risk of venous thromboembolism among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives with levonorgestrel before and after 1995: cohort and case-control analysis. Bmj 2000;321(7270): Farmer RD, Lawrenson RA, Thompson CR, et al. Population-based study of risk of venous thromboembolism associated with various oral contraceptives. Lancet 1997;349(9045): Nightingale AL, Lawrenson RA, Simpson EL, et al. The effects of age, body mass index, smoking and general health on the risk of venous thromboembolism in users of combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5(4): Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346(8990): Lewis MA, Heinemann LA, MacRae KD, et al. The increased risk of venous thromboembolism and the use of third generation progestagens: role of bias in observational research. The Transnational Research Group on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. Contraception 1996;54(1): Samuelsson E, Hedenmalm K, Persson I. Mortality from venous thromboembolism in young Swedish women and its relation to pregnancy and use of oral contraceptives- an approach to specifying rates. Eur J Epid In press. 12. Parkin L, Skegg DC, Wilson M, et al. Oral contraceptives and fatal pulmonary embolism. Lancet 2000;355(9221): Farmer RD, Lawrenson RA, Todd JC, et al. A comparison of the risks of venous thromboembolic disease in association with different combined oral contraceptives. Br J Clin Pharmacol 2000;49(6): Hedenmalm K, Samuelsson E, Spigset O. Pulmonary embolism associated with combined oral contraceptives: reporting incidences and potential risk factors for a fatal outcome. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83(6): A multinational case-control study of cardiovascular disease and steroid hormone contraceptives. Description and validation of methods. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular and Steroid Hormone Contraception. J Clin Epidemiol 1995;48(12): Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346(8990): Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. Bmj 2001;323(7305): Heinemann LA, Dinger J. Safety of a new oral contraceptive containing drospirenone. Drug Saf 2004;27(13): Kieler H, Persson I, Odlind V. [Venous thromboembolism and combined oral contraceptives. Reported adverse reactions indicate at least similar risk with the most recent contraceptive pills]. Lakartidningen 2003;100(39): Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives. Lancet 2001;358(9291): Vasilakis C, Jick H, del Mar Melero-Montes M. Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestagens alone. Lancet 1999;354(9190): Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, et al. Higher risk of venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with inherited clotting defects. Arch Intern Med 2000;160(1): Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five-year national case-control study. Contraception 2002;65(3): Cosmi B, Legnani C, Bernardi F, et al. Role of family history in identifying women with thrombophilia and higher risk of venous thromboembolism during oral contraception. Arch Intern Med 2003;163(9): Hellgren M, Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1995;173(1): Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, et al. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344(8935): Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism--pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost 2001;86(3): Martinelli I, Taioli E, Bucciarelli P, et al. Interaction between the G20210A mutation of the prothrombin gene and oral contraceptive use in deep vein thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19(3): Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost 2003;89(3): SBU-rapport. Blodpropp-förebyggande, diagnostik och behandling av venös tromboembolism: SBU;2002: Hagg S, Spigset O. Antipsychotic-induced venous thromboembolism: a review of the evidence. CNS Drugs 2002;16(11): Campbell B. Thrombosis, phlebitis and varicose veins. BMJ 1996;312: Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001;119(1 Suppl): Socialstyrelsens riktlinjer för vård av blodpropp/venös tromboembolism Martinelli I, Taioli E, Battaglioli T, et al. Risk of venous thromboembolism after air travel: interaction with thrombophilia and oral contraceptives. Arch Intern Med 2003;163(22): Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, et al. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet 2001;357(9267): Information från Läkemedelsverket 7:2005

12 Hur påverkar kombinerade p-piller koagulation och fibrinolys? Marianne van Rooijen, Katarina Bremme Förändringar i hemostasen har iakttagits hos kvinnor som använder kombinerade p-piller alltsedan 1960-talet. Von Kaulla, et al. rapporterade 1971 att trombingenerering ökar och antitrombin sjunker i samband med p-piller (1). Med ökad kunskap om koagulations- och fibrinolyssystemen samt utveckling av laboratorieteknik har det blivit uppenbart att kombinerade p-piller påverkar koagulationen i negativ riktning och fibrinolysen i positiv riktning (2). Effekterna på hemostasen är dosberoende relaterat till östrogeninnehåll i preparaten (3 6). Med de nyare preparationerna med bara 20 µg etinylestradiol (EE) i daglig dos är effekterna på koagulationsmarkörer små eller inte mätbara (5,6). Med lägre östrogendoser har gestagenkomponenten kommit att betyda mer. Gestagen har ingen eller mycket liten egeneffekt på koagulationssystemet i de doser som ges i kombinerade p-piller (7), men modifierar östrogenets effekter via mer eller mindre uttalat androgena/antiöstrogena effekter. Gestagener med en hög affinitet till androgenreceptorn motverkar de östrogeninducerade effekterna på koagulation och fibrinolys medan gestagener med hög affinitet till progesteronreceptorn snarast potentierar östrogeneffekterna. Endast ett fåtal publicerade studier är upplagda som randomiserade cross-over studier där effekter av andra respektiva tredje generationens gestagen studerats. I dessa framkommer att förändringarna på koagulationen är mer uttalade med p-piller innehållande desogestrel än levonorgestrel om östrogendosen är densamma (8 11). Avseende fibrinolysmarkörer kan inga skillnader mellan preparat visas i dessa studier. Prokoagulatoriska effekter Vid tillförsel av kombinerade p-piller påverkas koagulationssystemet i rikting mot ökad aktivitet. Detta kan visas med förhöjda nivåer av markörer för trombingenerering; dvs. protrombinfragment 1+2 (F 1+2), och trombin antitrombinkomplexet (TAT). I flertalet studier stiger plasmakoncentrationen av F 1+2 med % i samband med användning av kombinerade p-piller (8,10,11). Endast i en studie har skillnad mellan preparat kunnat visas där var ökningen mer uttalad med ett preparat innehållande tredje generationens gestagen än med en levonorgestrelinnehållande beredning (6). TAT som är en markör för trombinaktivitet in vivo har inte studerats i samma utsträckning; i tre studier (5,6,8) kvarstår plasmakoncentrationen oförändrad från baseline oavsett p-pillerbehandling. Koncentrationen av koagulationsfaktorerna (F) II, VII, VIII och X ökar i blodet, liksom nivåerna av fibrinogen och von Willebrandt-faktorn i samband med p-pillerbehandling (Tabell I). Förändringarna är inte lika uttalade som för F 1+2, men är i vissa studier uppemot % för dessa faktorer. I randomiserade jämförande studier har man påvisat olika effekt på fibrinogen, F II- (trombin), F VII- och FVIII-aktivitet med olika typer av p-piller. De s.k. tredje generationens preparat ger större effekter på koagulationen än de s.k. andra generationens preparat (8 11). Kombinerade preparat som innehåller cyproteonacetat påverkar koagulationsfaktorer i samma utsträckning som tredje generationens preparat, eller ytterligare något i en mer prokoagulatorisk riktning (12). Flertalet av de prokoagulatoriska markörer som påverkas bildas i levern, och de ökade nivåerna i samband med p-piller beror på en dosberoende östrogeninducerad syntesökning av koagulationsfaktorerna. Androgent profilerade gestagener motverkar dessa effekter vilket kan förklara att förändringarna är mindre uttalade vid behandling med s.k. andra generationens preparat. Antikoagulatoriska effekter Även nivåerna av de viktiga hämmarna av koagulationskaskaden påverkas. Sänkta nivåer av antitrombin och fritt protein S är en effekt av hormonpåverkan på levern. Minskningen av den fria fraktionen av protein S och därmed protein S-aktiviteten antas bero på en induktion av bärarproteinet C4b binding protein. I några studier har visats att protein S, både den totala och den fria fraktionen sjunker enbart i samband med användning av s.k. tredje generationens p-piller, och förblir oförändrat eller stiger med andra generationens p-piller (11,13 14). Sänkningen av protein S är i allmänhet kring 20 %, men i en studie fick cirka 50 % av försökspersoner som behandlades med ett tredje generationens preparat plasmanivåer under nedre normalnivån för protein S-aktivitet (jämfört 10 % av obehandlade kontroller) (15). Eftersom protein S är en viktig faktor för aktiveringen av protein C kan låga nivåer av protein S vara en förklaring till den sänkta känsligheten för aktiverat protein C (APC) som uppstår i samband med kombinerade p-piller. Denna s.k. förvärvade APC-resistens är en riskfaktor för venös blodpropp på samma sätt som ärftlig APC-resistens. Hormonellt förvärvad APC-resistens påvisas säkrare med ett s.k. endogenous thrombin potential (ETP) baserat APC-test. Med denna metod visas att kombinerade p-piller med noretisteron, desogestrel, cyproteronacetat eller drospirenon ger en mer uttalad APC-resistens än preparat som innehåller levonorgestrel (12,22). Information från Läkemedelsverket 7:

13 Tabell I. Sammanställning av koagulations och fibrinolysförändringar med kombinerade p-piller Koagulation Prokoagulation Antikoagulation Effekt av komb p-piller Fibrinogen 5,6,8,11,12,17,19 Fragment 1+2 8,10,11,12,17 v Willebrant-faktorn 6,17 F VII a 8,10,12,17,18 Trombin antitrombin komplex (TAT) 5,6,8 F VIII, aktivitet 6,8,12,18,19 Tissue factor (TF) 17 F II (trombin) 8,12 F X 8,18 Ref Protein S, ag 6,9,12,13,15,18,19 Fritt Protein S 9,11,13,19 Protein C 5,6,9,18,19 Antitrombin 5,6,9,11,12,15,19 TFPI 12,16,17 APC-resistens 5,9,11,12,15 Fibrinolys Profibrinolys Antifibrinolys Effekt av komb p-piller Ref Plaminogen 5,6,14,18 tpa-aktivitet 6 tpa-antigen 5,6,11,12,14,19 D-dimer 5,7,14 Plasmin antiplasmin komplex (PAP) 5,6,11,14 PAI-1-aktivitet 5,11,14,19 PAI-1-antigen 5,11,14,19 TAFI 7,11 En ökad plasmakoncentration av protein C rapporteras i flertalet studier; i allmänhet %, vilket har tolkats som gynnsamt ur trombosperspektiv. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) är en koagulationshämmare som påverkar koagulation initierad av tissue factor (TF). TF har en central roll i initieringen av koagulationskaskaden in vivo och lägre nivåer av dess hämmare, som vid användning av p-piller, skulle kunna spegla risk för hyperkoagulabilitet. TFPI i samband med p-pilleranvändning har studerats i tre studier, ingen av dem med randomisering av patienter (12,16 17). Fibrinolytiska förändringar Den viktigaste reaktionen i fibrinolyser är när plasminogen spjälkas till det aktiva enzymet plasmin som i sin tur initierar nedrytningen av det fibrinnätverk som bygger upp en blodpropp. Aktiveringen av inaktivt plasminogen till plasmin stimuleras av tissue plasminogen activator (tpa) och urokinas (upa). Under p-pillerbehandling stiger plasminogennivåerna med cirka %. Plasmanivåerna av tpa-antigenet sjunker i allmänhet något medan tpa-aktiviteten stiger. Ökningen av dessa profibrinolytiska faktorer, liksom ökningen av plasmin antiplasminkomplexet (PAP) och slutmarkören för fibrinolysen D-dimer talar för en ökad fibrinolytisk aktivitet i samband med användning av kombinerade p-piller. Det förefaller inte vara någon skillnad i dessa parametrar relaterade till gestagenkomponent (11,14), men vid 20 µg etinylestradiol påverkas tpa i mindre utsträckning än om 30 µg används (5). 32 Information från Läkemedelsverket 7:2005

14 Faktaruta 1 Ökad aktivitet i koagulationssystemet med kombinerade p-piller pga. - ökad koncentrationen av flertalet koagulationsfaktorer - minskad koncentrationen av flera koagulationshämmare Även fibrinolysen aktiveras av kombinerade p-piller, dock i mindre utsträckning och kan därför inte balansera den ökade koagulationsaktiviteten. Koagulationsförändringarna är dosberoende av östrogendosen Koagulationsförändringarna är mer uttalade med tredje jf med andra generationens gestagener vid oförändrad östrogendos Plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) som inhiberar tpa och upa, och thrombin activated fribrinolysis inhibitor (TAFI) är de två viktigaste hämmarna av fibrinolysen. PAI-1-aktiviteten minskar vid intag av kombinerade p-piller (5,11,14,19), dock ej säkert vid preparat med enbart 20 µg etinylestradiol (5). Den ökning av TAFI som har visats i två studier (7,11), kan vara en sekundär effekt till ökad plasmanivå av trombin, och motverkar den positiva effekten av minskad fibrinolytisk aktivitet i samband med kombinerade p-piller. Sammanfattningsvis medför behandling med kombinerade p-piller förändringar inom såväl koagulations- som fibrinolyssystemet. Dessa förändringar är i allmänhet inom de normala referensområdena för respektive faktor och kan därför inte säkert förklara den ökade risken för venös blodpropp som epidemiologiskt finns visad. NuvaRing I en randomiserad prövning (21) jämfördes Nuva- Ring med ett levonorgestrel-innehållande kombinerat p-piller (30 EE/150 LNG) avseende effekter på hemostasmarkörer. Man kunde inte påvisa någon signifikant skillnad avseende förändringar i fibrinogen, fragment 1+2, TAT, Antitrombin, Protein S, plasminogen, PAP, PAI-1, D-dimer eller fibrin degradationsprodukter (FDP) under sex månaders behandling med de två preparaten. F VII steg med NuvaRing och sjönk något med den orala beredningen, protein C-nivåerna ökade mer och tpa minskade mindre med NuvaRing. Referenser 1. von Kaulla E, Droegemueller W, Aoki N, et al. Antithrombin 3 depression and thrombin generation acceleration in women taking oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1971;109(6): Kluft C, Lansink M. Effect of oral contraceptives on Haemostasis variables.thromb Haemost 1997;78: WHO Task Force on oral contraceptives. A multicenterstudy og coagulation and haemostatic variables during oral contraception; variations with four formulations. Br J Obstetr Gynaecol 1991;98: Sabra A, Bonnar J. Hemostatic system changes induced by 50µg and 30µg Estrogen/Progestogen oral contraceptives. J Reprod Med 1983;28: Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E, et al. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception 2004;70: The Oral Contraceptive and Hemostasis Study Group. The effects of seven monophasic oral contraceptive regimens on hemostatic variables: conclusions from a large randomized multicenter study. Contraception 2003;67: Kemmeren JM, Algra A, Meijers JCM, et al. Effect of secondand third- generation oral contraceptives on fibrinolysis in the absence or presence of the factor V Leiden mutation. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13: Middeldorp S, Meijers JCM, van den Ende AE, et al. Effects on coagulation of levonorgestrel- and desogestrel-containing low dose oral contraceptives: a cross-over study. Thromb Haemost 2000;84: Tans G, Curvers J, Middeldorp S, et al. A randomized cross-over study on the effects of levonorgestrel- and desogestrel-containing oral contraceptives on the anticoagulant pathway. Thromb Haemost 2000;84: van Rooijen M, von Schoultz B, Silveira A, et al. Different effects of oral contraceptives containing levonorgestrel or desogestrel on plasma lipoproteins and coagulation factor VII. Am J Obstet Gynecol 2002;186: van Rooijen M, Silveira A, Hamsten A, et al. Sex hormone binding globulin a surrogate marker for the prothrombotic effects of combined oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 2004;190: Alhenc-Gelas M, Plu-Bureau G, Guillonneau S, et al. Impact of progestogens on activated protein C (APC) resistance among users of oral contraceptives. J Thromb Haemost 2004;2: Mackie IJ, Piegsa K, Furs S-A, et al. Protein S levels are lower in women recieving desogestrel-containing combined oral contraceptives (COCs) than women recieving levonorgestrel-containing COCs at a steady state and on cross-over. Br J Hematol 2001; Meijers JCM, Middeldorp S, Tekelenburg W, et al. Increased fibrinolytic activity during use of oral contraceptives is counteracted by an enhanced factor XI-independent down regulation of fibrinolysis. Thromb Haemost 2000;84: Lippi G, Manzato F, Brocco G, et al. Prothrombotic effects and clinical implications of third-generation contraceptive use. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13: Dahm A, van Hylckama, Vlieg A, et al. Low levels of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) increase the risk of venous thrombosis. Blood 2003;101: Harris GM, Stendt CL, Vollenhoeven BJ, et al. Decreased plasma tissue factor pathway inhibitor in women taking combined oral contraceptives. Am J Hematol. 1999;60: Ferreira ACP, Montes MBA, Franceschini SA, et al. Third-generation progetogen type influences hemostatic changes caused by oral contraceptives in Brazilian women. Contraception 2001;64: Knopp RH, Broyles FE, Cheung M, et al. Comparison of the lipoprotein, carbohydrate, and hemostatic effects of phasic oral contraceptives containing desogestrel or levonorgestrel. Contraception 2001;63: United Nations Development Programme, United Nations Population Fund et al. Comparative study of the effects of two once-a-month injectable contraceptives (Cyclofem and Mesigyna ) and one oral contraceptive (Otho-Novum 1/35 ) on coagulation and fibrinolysis. Contraception 2003;68: Magnusdottir EM, Bjarnadottir RI, Önundarson PT, et al. The contraceptive vaginal ring (NuvaRing ) and hemostasis: a comparative study. Contraception 2004;69: van Vliet HAAM, Winkel TA, Noort I, et al. Prothrombotic changes in users of combined oral contraceptives containing drospirenone and cyproteronacetat. J Thromb Haemost 2004;2: Information från Läkemedelsverket 7:

15 Lungemboli hos p-pilleranvändare klinisk bild och risken för dödlig utgång Karin Hedenmalm Venös tromboembolism (VTE) vid p-pillerbehandling Det är välkänt att p-piller medför en flerfaldig ökning av risken för VTE (1). Risken varierar med olika typer av lågdos-p-piller och tycks eventuellt kunna relateras till graden av östrogenicitet (2). Eftersom VTE är en ovanlig komplikation bland unga kvinnor är risken som kan tillskrivas p-pillerbehandling liten mätt i absoluta tal. I en i övrigt frisk population rör det sig om i storleksordningen endast 0,5 1 fall per användare per år (3). Risken ökar emellertid med åldern och i närvaro av andra riskfaktorer för VTE. Kvinnor som drabbas av VTE i samband med p-pilleranvändning har ofta mer än en riskfaktor för VTE frånsett p-piller (4,5) såsom hög ålder, övervikt, rökning, familjär förekomst av VTE, trauma, immobilisering eller koagulationsrubbning. De patofysiologiska sekvenser som kan leda till VTE sammanfattas i Virchow:s triad i form av kärlväggskada, sänkt blodflöde, och hyperkoagulabilitet. En lungemboli uppstår genom att en djup ventrombos lossnar och förs vidare genom höger hjärthalva till lilla kretsloppet där den fastnar i en lungartär. Cirka 1 2 % av VTE:er har ett fatalt förlopp (6,7). Klinisk bild vid lungemboli i samband med p-pillerbehandling I ett material bestående av till Läkemedelsverket rapporterade fall med misstänkt lungemboli i samband med p-pilleranvändning där VTE-diagnosen fastställts av en objektiv undersökning såsom flebografi, ultraljud-doppler, skintigrafi, CT-torax, angiografi eller MRT under åren var de dominerande symtomen på lungemboli torakal smärta (77,8 %), dyspné (62,2 %), besvär från underbenen (31,1 %) och feber (26,9 %) (8). Andra symtom var hosta (14,2 %), besvär från låren (12,3 %), hemoptys (9,9 %), yrsel/synkopeanfall (9,0 %), illamående (7,5 %), besvär från höfterna (7,1 %), och buksmärta (3,3 %). Kvinnor som överlevde hade i större utsträckning torakal smärta jämfört med dem som dog (84,2 % vs 51,2 %; p<0,0001). Omvänt hade kvinnor som dog i större utsträckning illamående respektive buksmärta jämfört med dem som överlevde (19,5 % vs 4,7 %; p=0,004 respektive 9,8 % vs 1,8 %; p=0,04). Tolv procent av dem som dog hade inga föregående symtom på lungemboli. Riskfaktorer för ett dödligt förlopp Det är rimligt att anta att en proximalt sittande djup ventrombos kan täppa till en större lungartär och därigenom öka risken för ett dödligt förlopp. Vidare skulle en försening av diagnostik och behandling kunna medföra en ökad risk för ett dödligt förlopp. I det ovan beskrivna materialet påträffades en VTE ovanför knäleden oftare bland kvinnor som dog än bland dem som överlevde (90,0 % vs 56,4 % av patienter där djup ventrombos påträffades; p=0,008) (8). Detta fynd får dock tolkas med försiktighet eftersom lårvenerna mer regelbundet dissekeras fram vid en obduktion än underbensvenerna. En lägre andel av kvinnor som dog jämfört med dem som överlevde fick sin VTE-diagnos inom 14 dagar efter symtomdebut (37,0 % vs 65,1 %; p=0,01), vilket är på linje med ovanstående hypotes om diagnostik och behandling. Vi fann dessutom att en större andel av kvinnor som dog jämfört med dem som överlevde var > 35 år gamla (39,0 % vs 20,3 %; p=0,02), hade samtidig medicinering med andra läkemedel som ökar risken för VTE (9,8 % vs 0,6 %; p=0,0005) såsom antipsykotiska läkemedel eller läkemedel med östrogena eller antiandrogena effekter, eller hade medfödd ven/ lymfkärl-malformation (7,3 % vs 0,0 %; p=0,007). Medan behandlingstiden för den aktuella p-pilleranvändningen ej skilde sig signifikant åt mellan kvinnor som dog respektive överlevde så påträffades en tidigare p-pilleranvändning oftare bland dem som överlevde (63,2 % vs 25,0 %; p=0,002). Fyndet är på linje med det allmänna resonemanget att individer med ökad känslighet sorteras bort tidigare, men får tolkas med stor försiktighet eftersom information om tidigare p-pilleranvändning saknades i mer än hälften av fallen. Förekomsten av dödlig VTE vid p-pilleranvändning Baserat på en genomgång av samtliga dödsfall till följd av VTE bland kvinnor år under åren (9) uppskattades förekomsten av dödlig VTE vid p-pilleranvändning till 7,5 fall per miljoner kvinnor och år. Förekomsten av dödlig VTE bland icke-gravida kvinnor som inte använde p-piller uppskattades till 5,0 6,6 fall per miljoner kvinnor och år. De två grupperna var emellertid inte jämförbara med avseende på riskfaktorer för VTE såsom ålder och förekomst av andra sjukdomar (kvinnorna som åt p-piller var i genomsnitt yngre och friskare), varför förekomsten i de båda grupperna inte utan vidare kan ställas mot varandra. 34 Information från Läkemedelsverket 7:2005

16 Slutsatser VTE är en sällsynt komplikation till p-pilleranvändning och dödsfall till följd av VTE är ännu sällsyntare. Den årliga förekomsten i hela landet varierade mellan ett till sex fall per år under perioden (10). Eftersom denna siffra emellertid bör hållas så låg som möjligt är det viktigt att studera och därmed öka kunskapen om vilka faktorer som har betydelse för ett dödligt förlopp. Studier av spontanrapporterade biverkningar kan här vara till hjälp även om begränsningar i materialet beroende på att rapporterade fall representerar ett potentiellt skevt urval måste beaktas. Resultat från vår studie jämförande kvinnor som överlevde respektive dog till följd av lungemboli i samband med p-pilleranvändning antyder att tid till diagnostik och behandling kan ha betydelse för risken för ett dödligt förlopp. Totalmortaliteten skulle teoretiskt kunna minska med cirka 18 % om man antar att samtliga dödsfall som ej diagnostiserats med VTE inom två veckor efter symtomdebut hade överlevt om så hade skett. Detta förutsätter emellertid en hög grad av misstanke om lungemboli hos kvinnor som behandlas med p-piller vid symtom som kan ha ett flertal andra möjliga orsaker och är därför en sjukvårdsresursfråga. VTE bör dock alltid utredas och uteslutas vid en kombination av symtom från nedre extremiteter och andnöd, torakal smärta och/eller feber/pneumoni. Referenser 1. Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW, et al. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001;344: Odlind V, Milsom I, Persson I, et al. Can changes in sex hormone binding globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills? Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81: Jick H, Jick SS, Gurewich V, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet 1995;346: Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999;353: Samuelsson E, Hagg S. Incidence of venous thromboembolism in young Swedish women and possibly preventable cases among combined oral contraceptive users. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83: Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346: Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346: Hedenmalm K, Samuelsson E, Spigset O. Pulmonary embolism associated with combined oral contraceptives: reporting incidences and potential risk factors for a fatal outcome. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83: Samuelsson E, Hedenmalm K, Persson I. Mortality from venous thromboembolism in young Swedish women and its relation to pregnancy and use of oral contraceptives - an approach to specifying rates. Eur J Epidemiol 2005;In press. 10. Hedenmalm K, Samuelsson E. Fatal venous thromboembolism associated with different combined oral contraceptives (COCs) - a study of incidences and potential biases in spontaneous reporting. Drug Saf 2005;In press. Information från Läkemedelsverket 7:

17 Hormonell antikonception och risken för bröstcancer och cancer i reproduktionsorganen Kombinerade p-piller: en uppdaterad översikt Ingemar Persson Inledning Syftet med denna översikt är att komplettera informationen om risken för cancer med kombinerade p-piller med data som tillkommit sedan en tidigare Workshop P-piller är fortfarande den vanligaste metoden för antikonception i Sverige med små förändringar av den totala försäljningen under de senaste åren. Med stor sannolikhet har det dock skett en förändring av doseringen med ytterligare minskning av östrogendosen till 30 µg eller lägre i några produkter och en lansering av nya typer av gestagener (den s.k. tredje generationens gestagener). Även runt om i världen utgör p-piller stommen i moderna preventivmedelsprogram. P-piller med enbart gestagen har fått ökad användning. Hormonell antikonception i injektionsform med medroxyprogesteronacetat i depotform är en mycket utbredd metod i somliga delar av världen (t.ex. Asien), under det att gestagenimplantat och intrauterin frisättning av gestagen visar begränsad men ökande användning. Under de senaste tio åren har nya data om cancerrisker rapporterats särskilt för kombinerade p-piller. Epidemiologiska data för bröstcancer, äggstockscancer, cancer i livmodern (endometriecancer), cancer i livmodershalsen och malignt melanom som är relevanta för en bedömning av risk/nyttabalansen och för en revidering av produktinformationen redovisas här och utvärderas. Genomgången omfattar litteratur som tagits fram genom databassökning för publikationer efter 1994 om exponering för olika typer av hormonell antikonception och om utfall i form av bröstcancer och cancer i ovariet, endometriet, cervix uteri och malignt melanom. Resultat från epidemiologiska studier baserade på originalanalyser, poolade analyser och metaanalyser har tagits med. Översikten har sammanställts med insikten att epidemiologiska data inte nödvändigtvis visar på kausalsamband. Sålunda måste data om hormonell antikonception och cancerrisker tolkas med försiktighet och med alternativa förklaringsmodeller i åtanke såsom bias och confounding vilket kan svara för hela eller en del av sambandet. Dessutom presenterar epidemiologiska studier regelmässigt uppskattningar av den relativa risken som måste tolkas med tanke på klinisk betydelse (nyttan ställd mot risken för den enskilde patienten) och effekter på hela populationen (folkhälsoaspekten). Bröstcancer Risksambandet mellan kombinerade p-piller och premenopausal bröstcancer är helt klart den viktigaste bland de angivna cancerriskerna. Även om bröstcancer är relativt ovanligt premenopausalt är det den vanligast förekommande cancerformen hos kvinnor i fertil ålder. Riskfaktorerna för bröstcancer speglar livslång hormonell påverkan vilket gör exponering för hormoner för antikonception särskilt relevant. En särskild frågeställning är om den omogna bröstvävnaden hos en ung kvinna i tonåren eller före första fullgångna graviditeten är särskilt känslig för negativa effekter av exogena hormoner. Ett annat spörsmål är om kombinerade p-piller under fertil ålder skulle kunna interagera med senare exponering för hormonsubstitution under den postmenopausala perioden och därmed ytterligare öka risken för bröstcancer. Slutsatser från tidigare workshop Med de data som förelåg vid tiden för den förra översikten (1994) som underlag gjordes följande slutsatser: I stort tycks inte exponering för kombinerade p- piller ändra risken för bröstcancer; Långtidsanvändning av kombinerade p-piller i undergrupper av unga kvinnor, som påbörjat användningen tidigt, är förknippat med en lätt ökad risk för bröstcancer; På grund av metodologiska brister i de aktuella studierna bör data tolkas med försiktighet; Flera ämnen för fortsatt forskning identifierades, t.ex. bakomliggande mekanism för ett samband, effekterna av moderna lågdospiller på bröstcancerrisken och möjliga undergrupper som skulle kunna löpa extra stor risk för bröstcancer. Översikt över epidemiologiska data Studierna som identfierades och granskades sammanfattas i Tabellerna: the Collaborative Study (Tabell I), kohortstudier (Tabell II) och fall-kontrollstudier (Tabell III). The Collaborative Study Centralt för nuvarande kunskapsläge vad gäller sambandet mellan kombinerade p-piller och bröstcancer är den förnyade analysen av grunddata gjord av the Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1) (Tabell I). Denna nya analys samlade 90 % av grunddata från epidemiologiska studier utförda över hela världen. Analysen omfattade över kvinnor med bröstcancer och över kvinnliga kontroller utan bröstcancer. 36 Information från Läkemedelsverket 7:2005

18 Totalt sett fann man att de som använder kombinerade p-piller har en något ökad risk för bröstcancer under användningen och under de första tio åren efter avslutad användning. Man fann inga bevis för skillnader i resultaten vad gäller studiedesign, nationalitet, etniskt ursprung, reproduktiv bakgrund eller hereditet för bröstcancer. Det viktigaste fyndet var en överrisk kopplad till pågående behandling som visade en relativ risk (RR) på 1,24 (95 % konfidensintervall 1,15 1,33) för kvinnor som använder kombinerade p-piller, där risken successivt avtar till baslinjenivå inom tio år efter avslutad behandling. Överrisken överfördes alltså inte till högre åldrar när bröstcancerfrekvensen ökar. Det fanns inga tecken på en differentierad risk med varierande behandlingslängd eller för olika fomuleringar av p-piller. Man fann en antydan till något högre överrisk för bröstcancer hos kvinnor som börjat använda kombinerade p-piller i unga år; RR var 1,22 (1,17 1,26) vid förstagångsanvändning före 20-års ålder, 1,04 (1,02 1,06) vid år, 1,06 (1,03 1,08) vid år, 1,06 (1,03 1,09) vid år och 1,11 (1,08 1,14) vid 35+ år. I övrigt fanns ingen tydlig variation när det gäller risk till följd av användning av kombinerade p-piller i undergrupper av kvinnor med avseende på riskfaktorer för bröstcancer. Ett förbryllande fynd var att användare av kombinerade p-piller i mindre utsträckning tycktes ha kliniskt framskriden cancer jämfört med dem som aldrig använt kombinerade p-piller, dvs. med mindre spridning utanför bröstet. RR för tumörer som spridits utanför bröstet var i jämförelse med lokala tumörer 0,88 (0,81 0,95). Dessa data som pekar på en riskökning i huvudsak kopplad till nyligen påbörjad behandling och inte till behandlingens längd har tolkats så att kombinerade p-piller i sent skede skulle kunna uppträda som påskyndare av existerande cancer. En annan förklaring av risksambandet kan emellertid vara tidigare upptäckt och diagnos hos kvinnor som använder kombinerade p-piller. Mot bakgrund av ett kausalsamband mellan kombinerade p-piller och risk för bröstcancer är den viktiga innebörden av aktuella data att den absoluta risken i hög grad är beroende av vid vilken ålder man slutar med kombinerade p-piller. Om en kvinna därför använder och slutar med kombinerade p-piller i ung ålder torde överrisken vara mycket liten. Till exempel beräknas det uppskattade antalet ytterligare fall av diagnosticerad bröstcancer upp till tio år efter att man slutat använda p-piller hos var :e kvinna i åldern år vara 1,5 och motsvarande för dem som använder kombinerade p-piller mellan år 4,7 fall. Kohortstudier I Tabell II, visas nyckeldata från fyra kohortstudier publicerade I en holländsk studie (2) med över kvinnor som i genomsnitt följdes i 3,3 år inträffade 471 fall av invasiv bröstcancer. Inga signifikanta samband upptäcktes vare sig vad gäller duration eller nyligen genomförd behandling. I en annan holländsk kohort (3), med ungefär kvinnor i åldersgruppen år som följdes i över sju år analyserades 309 fall av bröstcancer och 610 kontroller med nested fall-kontrollteknik. Totalt sett fanns ingen signifikant ökning av bröstcancerrisk. I en undergrupp av postmenopausala kvinnor i åldern 55 år och äldre fann man en fördubblad risk för bröstcancer (RR=2,1; 1,1 4,0) efter mer än tio år av tidigare intag. En gemensam kohort i samarbete mellan Norge och Sverige (4) omfattande cirka kvinnor i åldern år med en uppföljning i upp till åtta år gav inträffade fall av bröstcancer. Man såg en överrisk för pågående intag av både kombinerade p-piller och p-piller med enbart gestagen med en RR på 1,5 (1,0 2,0) respektive 1,6 (1,0 2,4) med en trend mot ökande risk med längre duration. I en annan studie (5), en norsk kohort med cirka kvinnor i åldern år med uppföljning upp till tio år fastställdes 851 fall av bröstcancer. Intag någon gång av kombinerade p-piller kopplades till en signifikant ökning med 25 % av den relativa risken. Man såg en trend mot ökande risk med längre duration men inte i förhållande till tid till senaste intag. Analyser av kombinerade p-piller med olika formuleringar visade en positiv koppling mellan risk och östrogendos respektive levonorgestreldos. I samma kohort (6) pekade analyser av interaktion mellan alkoholintag och exponering för kombinerade p-piller snarare på att alkohol skulle minska den riskökande effekten av kombinerade p-piller (antagonistisk effekt). Med syftet att utvärdera en interaktion mellan intag av kombinerade p-piller och hereditär risk för bröstcancer undersöktes ungefär 400 bröstcancerbenägna familjer (7). Påverkan av exponering för kombinerade p-piller på bröstcancer studerades genom uppföljning av cirka 400 närmast stående släktingar till indexfall (systrar och döttrar), ungefär barnbarn och ingifta kvinnor. Systrar/döttrar hade en högre risk (RR=3,3; 1,6 6,7) än barnbarn (RR=1,2) vilket tyder på en positiv interaktion med första generationens släktskap. Information från Läkemedelsverket 7:

19 Collaborative Group On Hormonal Factors in Breast Cancer, 1996 (1) Kollaborativ förnyad analys av worldwide epidemiologiska data om kombinerade p-piller och bröstcancerrisk 54 studier i 25 länder, : fall (medianålder vid diagnos: 49 år), kontroller. Tio kohort-, 44 fall-kontrollstudier. * I förhållande till när kombinerade p-pillerbehandlingen avslutats: Pågående: RR=1,24 (1,15 1,33) 1 4 år efter: RR=1,16 (1,08 1,23) 5 9 år efter: RR=1,07 (1,02 1,13) 10+ år: RR=1,01 (0,96 1,05) * Duration, dos och typ av kombinerade p-piller: liten effekt på närheten till behandlingen * Start före 20-års ålder, högre risk: 5 år efter stopp: RR=1,22 * Ingen uttalad variation med riskfaktorer för bröstcancer * Tumörspridning, användning någon gång vs ingen gång: Lokaliserat utanför bröstet: RR=0,88 (0,81 0,5) * 90 % av epidemiologiska data tillgängliga * Relation till pågående/ nyligen avslutad användning: Effekt på absolut risk liten bland unga kvinnor, t.ex. per tio kvinnor år, inom tio år efter avslutad behandling: 1,5 ytterligare fall av bröstcancer förväntas * Mekanism för riskökning: tidigare diagnos, biologisk effekt av kombinerade p-piller, eller båda? Förf/år/land Period/År Kohort Risksamband Kommentarer Schuurman, , år kvinnor, uppföljning (2) Holland 3,3 år. Hoften, 2000 (3). Holland Kumle, 2002 (4). Norge och Sverige , år kvinnor. Uppföljning 7,5 år Nested fall-kontrollstudie , år kvinnor, uppföljning upp till nio år. Hormonell antikonception, kombinerade p-piller och enbart gestagen. 471 fall av invasiv bröstcancer. * Användning någon gång: RR=1,09 (0,79 1,48) * Inga signifikanta effekter av duration (15+ år: RR=2,0; 1,0 3,9) eller nyligen avslutad behandling. * Kombination HRT och tidigare kombinerade p-piller: ingen effekt 309 fall, 610 kontroller inom kohorten. * Användning någon gång: RR=1,45 (0,89 2,37) * Behandlingsduration: 1 10 år: RR=1,26 (0,74 2, år: RR=2,05 (1,07 3,95) primär invasiv cancer. * All hormonell antikonception, pågående eller nyligen avslutad behandling: RR=1,6 (1,2 2,1). * Kombinerade p-piller, pågående/nyligen avslutad behandling: RR=1,5 (1,0 2,0). 2 år efter avslutad behandling: RR=1,6 (1,2 2,3) Signifikant trend med duration. * Enbart gestagen, pågående/nyligen avslutad behandling: RR=1,6 (1,0 2,4). Post-menopausala kvinnor. Äldre kombinerade p-pillerpreparat. Retrospektiv förekomst av användning av kombinerade p-piller. Kvinnor >55 år gamla. Närheten till avslutad behandling inte analyserad. Liknande risksamband för behandling enbart med gestagen? Bakgrundsdokumentation Tabell I. The Collaborative Re-analysis of breast cancer data, 1996 (1) Förf/år Bakgrund Data Risksamband Kommentar Tabell II. Kombinerade p-piller och bröstcancer: kohortstudier 38 Information från Läkemedelsverket 7:2005

20 Fall-kontrollstudier Bara studier som rapporterats till the Collaborative Study har inkluderats (eftersom data från studier före 1996 samlats i en poolad analys) (Tabell III). I en studie i fyra regioner i USA (8) omfattande över bröstcancerfall respektive kontroller i åldrarna år fann man ett positivt samband med kombinerade p-piller. Något oroväckande var fyndet av en högre risk hos de yngsta kvinnorna. För intag under en period över tio år var risken fördubblad för kvinnor yngre än 35 år och tre gånger större i åldrar yngre än 18 år. Risken ökade inom fem år efter det att man slutat ta pillren. Dessutom noterades det starkaste sambandet för cancer som diagnosticerats i ett framskridet stadium. En studie som utfördes i fyra stater i USA (9) omfattade ungefär fall och över kontroller bland kvinnor under 75 år. Totalt sett fann man inget samband. För kvinnor mellan 35 och 45 år gav emellertid användning av kombinerade p-piller någon gång en fördubblad risk. Sambandet var starkast bland kvinnor som inte var överviktiga. En amerikansk studie (10) som gällde över bröstcancerfall och kontroller samlade mellan , i åldrar 45 år från Atlanta-, Georgiaoch Seattle-regionerna, studerade interaktionen mellan riskfaktorer för bröstcancer och användning av kombinerade p-piller. Man hittade en indikation utan signifikant samband på en negativ koppling till BMI, en positiv koppling till hereditet och en negativ koppling till alkoholkonsumtion. Man fann dock inga bevis för en koppling till antal graviditeter och benign bröstsjukdom. En studie (11) med fall och 919 kontroller i åldrarna 55 years från Atlanta, Georgia i USA avsåg att särskilt analysera den samlade effekten av HRT och tidigare användning av kombinerade p-piller. Ingen inverkan på risken för dem som använt kombinerade p-piller någon gång eller för separat intag av HRT sågs. Man fann dock att bruk av kombinerade p-piller i mer än tioårs tid i kombination med påföljande användning av HRT i mer än tre år medförde en ökad risk för postmenopausal bröstcancer (RR= 3,2; 1,4 7,4). En studie från Kalifornien (12) analyserade 744 fall och 592 kontroller i åldrarna 40 år samlade mellan Man uppskattade att risken ökade vid ett intag i tolv år och däröver för kombinerade p-piller i högdos. Den relativa risken var något högre i åldersgruppen under 35 år, men ingen av sambanden var signifikanta. I en svensk studie (13) jämfördes fall av bröstcancer som upptäckts mellan , och kontroller i åldrarna år. Bland dessa postmenopausala kvinnor fanns inget risksamband med användning av kombinerade p-piller för länge sedan. En fall-kontrollstudie i fem städer i USA (14) med bröstcancerfall och kontroller i åldrarna år visade inte på något samband vare sig totalt eller i ett antal detaljanalyser. En amerikansk multicenterstudie (15) med fall och kontroller i åldrarna år där man analyserade sambandet mellan kombinerade p-piller och exponering för HRT visade avsaknad av riskmodfiering. Hos kvinnor som exponerats för HRT med gestagen gav tidigare intag av kombinerade p-piller en mindre risk i jämförelse med dem som inte använt något kombinerat p-piller (negativt samband). En studie som utfördes på olika centra i USA (16) omfattade fall av bröstcancer och samhällskontroller i åldrarna år hade som syfte att utreda sambanden för olika märken av kombinerade p-piller. Om man nyligen använt hög dos (> 35 µg etinylöstradiol) jämfört med låg dos löpte man en större risk (RR var 1,99 respektive 1,27). Detta samband var starkast bland kvinnor under 35 år med RR 3,62 respektive 1,91. Styrkan för gestagen och östrogen hade ett positivt samband med risken. En sjukhusbaserad studie i Sydafrika (17), jämförde 419 kvinnor med bröstcancer med kvinnliga kontroller i åldrarna år av afrikansk eller blandad härkomst vad gäller exponering för hormonell antikonception i injektionsform. Totalt sett fann man inget samband mellan behandling och bröstcancer med ett RR på 0,9. Man pekade dock på en undergrupp med kvinnor i åldrarna år med pågående behandling där man fann en ökad risk (RR=1,6; 1,1 2,3). Kommentarer om särskilda samband Ålder vid diagnos Tidigare studier har i huvudsak gällt kvinnor som fått sin bröstcancerdiagnos under fertil period eller premenopausalt. En del av nytillkomna data gäller även postmenopausalt med ett positivt risksamband som visades i en studie (11) men inte i andra (2,13). I the Collaborative Re-analysis (1) och tre separata studier (8,15,16) fann man den högsta risken bland de yngsta kvinnorna. Behandlingstidens längd I den tidigare översikten verkade data från de studier som rapporterade en riskökning tyda på ett positivt duration-risksamband. Med hjälp av en noggrann förnyad analys av majoriteten av alla epidemiologiska data som var tillgängliga fram till mitten på talet var det möjligt att urskilja olika aspekter av exponering och dess påverkan på bröstcancerrisken. Ett avgörande fynd var en övertygande och oberoende effekt av tiden efter senaste intag (närhet i tid) som Information från Läkemedelsverket 7:

21 visade att överrisken förekom vid pågående behandling och kort tid därefter och att den minskade till grundrisken inom tio år efter avslutad behandling. Vid sidan av denna effekt av närhet i tid tycktes behandlingstidens längd ha liten betydelse i sig. När det gäller separata studier noterades effekten av närhet i tid i en kohortstudie (4) och i en fall-kontrollstudie (16) medan andra rapporterade data som mer motsvarade durationseffekt (3,5,8). Ålder vid förstagångsanvändning Liksom tidigare har man funnit en ökad risk för bröstcancer vid användning av kvinnor i fertil ålder. Något oroande är särskilt fynden i the Collaborative Re-analysis Study som ger stöd för en högre risk bland kvinnor som börjar behandling med kombinerade p-piller i unga år (under 20-års ålder). Eftersom överrisken huvudsakligen tycks ha samband med pågående eller nyligen avslutad behandling, dvs. drabbar unga kvinnor, bör emellertid denna överrisk omvandlas till en liten absolut risk som beskrivits ovan. Latens och effekter av nyligen avslutad behandling Se ovan. Med the Collaborative Re-analysis (1) som grund kan man antaga att det viktigaste risksambandet gäller pågående eller nyligen avslutad behandling. Varken duration eller tiden sedan förstagångsanvändning tycks påverka riskstorleken när man väl tagit hänsyn till närhetsfaktorn. Formulering av kombinerade p-piller Det finns begränsade data om bröstcancerrisk för de moderna kombinerade p-pillren i lågdos eller i relation till den nya generationen gestagener. The Collaborative Re-analysis (1) fann inga differentiella effekter på bröstcancerrisken för aktuella formuleringar på marknaden. Data från två nyligen publicerade studier (5,16) ger vid handen att risken för bröstcancer ökar med östrogendosen och gestagenstyrkan och att moderna preparat därför kan förväntas innebära en mindre risk. Andra undergrupper interaktioner I the Collaborative Re-analysis (1) förändrades inte överrisken för bröstcancer i samband med pågående eller nyligen avslutad behandling med kombinerade p-piller på ett avgörande sätt av olika riskfaktorer för bröstcancer. I en fall-kontrollstudie (10) fanns något belägg för en effektmodifiering av BMI-nivå, hereditet och alkoholvanor. Data från en annan studie (6) pekade på en negativ interaktion med alkohol. Av särskilt intresse är de data som börjar dyka upp om den kombinerade effekten av tidigare användning av kombinerade p-piller och HRT för postmenopausal bröstcancerrisk. Under det att två studier (2,13) inte fann någon sådan gemensam effekt, har resultaten från en fall-kontrollstudie (11) lagt fram misstanken att långtidsanvändning av kombinerade p-piller och HRT skulle kunna ha en synergieffekt på bröstcancerrisken. Hereditet skulle kunna samverka med kombinerade p-piller (7) men för närvarande verkar data för ofullständiga för att man skall kunna dra några slutsatser om detta. Tumörtyp The Collaborative Re-analysis (1) visar med huvuddelen av alla epidemologiska data som grund att sambandet mellan kombinerade p-piller och en ökad risk för bröstcancer är starkare för lokal bröstcancer i jämförelse med cancer som fått spridning utanför bröstet. Detta fynd kan spegla en mekanism för carcinogenesen som är speciell för kombinerade p-piller eller alternativt att bröstcancer hos kvinnor som tar kombinerade p-piller diagnosticeras mer noggrant och upptäcks tidigare. En tidigare studie (8) fann preliminära bevis för att kombinerade p-piller snarare har samband med längre framskriden bröstcancer. Hypotetisk bakomliggande mekanism och dess innebörd De viktigaste resultaten av den förnyade analysen av samlade epidemiologiska data (1) en överrisk huvudsakligen knuten till pågående eller nyligen avslutad exponering för kombinerade p-piller och iakttagelsen att tumörer med samband till exponering för kombinerade p-piller vanligtvis observeras i ett relativt tidigt kliniskt stadium ger anledning att förutsätta att kombinerade p-piller främjar tillväxten av redan befintliga tumörer. Detta skulle visa sig i tidigare och mer frekvent upptäckt inom ett begränsat tidsfönster. Om överrisken försvinner inom fem till tio år skulle överrisken bara vara aktuell under och några få år efter intag av kombinerade p-piller, dvs. medan kvinnorna fortfarande är i ung fertil ålder. Därför skulle effekten av en liten ökning av den relativa risken för unga kvinnor med en mycket låg grundfrekvens av bröstcancer vara liten såväl vad gäller individuell risk, absolut risk och vad gäller folkhälsokonsekvenser. med enbart gestagen och hormoner i injektionsform Den norska kohortstudien (4) ger visst belägg för att nyligen inträffad exponering för antikonception med enbart gestagen är behäftad med liknande överrisk för bröstcancer som kombinerade p-piller. Några studier över effekterna av hormoner i injektionsform (medroxyprogesteronacetat i depotform) på bröstcancerrisk (17,18) fann inte någon förändring av risken. I några studier (17,19) var bröstcancerrisken förhöjd bland kvinnor som hade pågående behandling med antikonception i injektionsform. Det föreligger inga data för gestagenimplantat. Epidemiologiska data för effekterna av antikonception med enbart gestagen är för närvarande inte tillräckliga för att man skall kunna dra några slutsatser. 40 Information från Läkemedelsverket 7:2005

22 Tabell III. Kombinerade p-piller och bröstcancer: Fall-kontrollstudier Förf/år/land Fall/kontroller Ålder Risksamband Kommentarer Brinton, 1995 (8). Atlanta, Georgia, Seattle, New Jersey, USA Newcomb, 1996 (9). Fyra stater, US Brinton, 1997 (10). Atlanta (Georgia), Seattle USA Brinton, 1998 (11). Atlanta, US /2 009, år * Bland kvinnor <45 år: användning av kombinerade p-piller < 6 månader: RR=1,3 (1,1 1,5) < 35 år: RR=1,7 (1,2 2,6); 10 års behandling, RR=2,2 (1,2 4,1) * Behandling < 18 års ålder, 10 års duration: RR=3,1 (1,4 6,7) Behandling inom 5 år, < 35 års ålder, RR=2,0 (1,3 3,1) 6 751/ 9 311, < 75 år * Användning någon gång: RR=1,1 (1,0 1,2) Inget samband med behandlingsduration. * Nyligen avslutad behandling (<2 år): RR=1,3 (0,9 1,9) Åldersgrupp år: RR=2,0 (1,1 3,9) 1 647/1 501, < 45 år Syfte att undersöka effektmodifiering. * Användning någon gång: RR=1,3 (1,1 1,5) Diagnos < 35 år: RR=1,8 (1,2 2,7) Duration 5år, användning inom fem år: Fördubblad ökning * Graviditeter, kroppshydda, hereditet: ingen verifierad effektmodifiering 1 039/919, < 55 år Syfte att studera effekerna av kombinerade p-piller och HRT * Någon gång användning av kombinerade p-piller: RR=1,1 (0,9 1,4) * Någon gång använding av HRT: RR=0,9 (0,7 1,2) * Någon gång användning av kombinerade p-piller +HRT: RR=1,0 (0,7 1,4) Långtidsanvändning: kombinerade p-piller 10+ år och HRT 3+ år: RR=3,2 (1,4 7,4) Starkast samband för cancer i framskridet stadium. Sambandet var starkast bland icke överviktiga kvinnor. Ingen påtaglig variation i risken för p-pilleranvändare i närvaro av andra riskfaktorer för bröstcancer. Påverkan på risken av kroppsstorlek, ärftlighet för bröstcancer och av alkoholintag behöver dock undersökas ytterligare. Första data som visar en möjlig negativ effekt av användnng av kombinerade p- piller följt av HRT-exponering. Bakgrundsdokumentation Information från Läkemedelsverket 7:

23 Tabell III, forts. Ursin, 1998 (12). Kalifornien, USA Magnusson, 1999 (13), Sverige Marchbanks, 2002 (14), 5 stora städer i USA Norman, 2003 (15), Centra i USA Althius, 2003 (16), Georgia, Washington och New Jersey, USA 744/592, <40 år * Användning någon gång: RR=0,3 (0,2 1,2) * Ingen trend vid behandlingsduration >12 år: RR=1,40 (0,81 2,40) 3 016/3 263, år * Användning någon gång: RR=0,98 (0,86 1,12) * Duration: ingen trend, RR per användningsår=1,00 (0,99 1,01) * Tid till senaste behandling: ingen effekt 4 575/4 682, år * Pågående användning, RR=1,0 (0,8 1,3); tidigare användning, RR=0,9 (0,8 1, /1 932, Postmenopausal * Inget samband med behandlingsduration. * Inga samband i undergrupper: hereditet, start i unga år * Inget samband med användning av kombinerade p-piller. * Inget samband med kvinnor med HRT som hade använt kombinerade p-piller /1 492, år * Användning någon gång: <35 år: RR=2,05 (1,3 3,2); avslutad behandling inom 5 år: RR=2,22 (1,4 3,5) år: RR=1,12 (0,9 1,4) * Användning nyligen alla kvinnor 35 mg EE2 vs lägre dos: RR=1,99 vs 1,27 Användning nyligen kvinnor < 35 år: 3,62 vs 1,91 * Postiv trend för gestagenstyrka En mångfald av analyser avseende tid, ålder, undergrupper etc., inga signifikanta samband återfanns. Postmenopausala kvinnor, exponering för kombinerade p-piller för länge sedan: 33 % av de kvinnliga kontrollerna hade någon gång använt kombinerade p-piller. Användning någon gång av kombinerade p-piller rapporterades av 79 % av kontrollerna. Av intresse var en negativ interaktion hos kvinnor som använde HRT i kombination med gestagen och tidigare användning av kombinerade p-piller. Första detaljerade data om effekterna av kombinerade p-pillerformuleringar. Positiva dos- och styrkerelaterade effekter på bröstcancerrisk visades särskilt bland unga kvinnor. Bakgrundsdokumentation 42 Information från Läkemedelsverket 7:2005

24 Slutsatser om bröstcancer Ett stort antal epidemiologiska studier, analyserade var för sig och genom en förnyad analys av huvuddelen av gjorda studier ger underlag för följande slutsatser: Behandling med kombinerade p-piller är knuten till en liten ökning av risken för bröstcancer hos premenopausala kvinnor: Överrisken har huvudsakligen samband med pågående eller nyligen avslutad behandling. Risken återgår till normal nivå inom tio år efter det att man slutat ta kombinerade p-piller; Ökningen av den relativa risken är ungefär % och övergår i en låg absolut riskökning bland unga kvinnor. Till exempel förväntas det uppskattade antalet ytterligare fall av bröstcancer som upptäcks upp till tio år efter det att man slutat med kombinerade p-piller vara färre än två bland kvinnor som använder kombinerade p-piller under fem år vid års ålder; Ökningen av den relativa risken kan vara något högre när man påbörjar behandlingen med kombinerade p-piller i mycket låg ålder (under 20) i jämförelse med senare start. Detta har dock mycket liten påverkan på den absoluta risknivån; Brösttumörer som inträffar i samband med intag av kombinerade p-piller tycks upptäckas i ett tidigare och mindre framskridet stadium i jämförelse med tumörer hos patienter som inte behandlats med kombinerade p-piller. Om detta fynd avspeglar mekanismen bakom carcinogenesen som är specifik för påverkan av hormonerna i kombinerade p-piller eller är en artefakt till följd av tidigare upptäckt har inte varit möjligt att utröna; Det saknas tillräckliga bevis för att bedöma om några andra riskfaktorer för bröstcancer eller påföljande hormonrestitution ytterligare ökar eller minskar risken för bröstcancer till följd av kombinerade p-piller; Största mängden tidigare data hänför sig till första och andra generationens kombinerade p-piller. Det finns inte tillräckligt med data för att avgöra om risken för bröstcancer varierar med olika beredningar, särskilt inte vad gäller moderna kombinerade p-piller i lågdos och nya generationer av gestagener. Effekterna av antikonception med enbart gestagen, p-piller med enbart gestagen eller medroxyprogesteronacetat depotmedel i injektionsform på bröstancerrisker har bara undersökts i några få studier vilka inte ger tillräckligt med data för att man skall kunna dra några slutsatser utifrån dem. B. Endometriecancer Sedan den tidigare översikten har det inte kommit några nya data som ändrar tidigare slutsatser. Så gott som samtliga studier som undersökt kombinerade p- piller och risken för endometriecancer rapporterar en lägre risk för dem som har pågående behandling eller någon gång behandlats med kombinerade p-piller (20). Den totala riskminskningen uppgår till % beroende på behandlingsduration. Den skyddande effekten tycks finnas kvar efter det att behandlingen med kombinerade p-piller avslutats, troligen i 20 år eller längre (21). Dessa data hänför sig huvudsakligen till första och andra generationens kombinerade p- piller. Det finns inga data för moderna lågdospiller. C. Ovariecancer Som påpekades i den tidigare översikten har så gott som samtliga studier som undersökt sambandet mellan kombinerade p-piller och invasiv epitelial ovariecancer rapporterat en minskad risk hos dem som behandlas med eller någon gång använt kombinerade p-piller (22 24). Sammantaget finns det entydiga bevis för en reduktion med ungeför % av risken för ovariecancer och skyddsnivån ökar med antalet år som man behandlats med kombinerade p-piller. Detta betydande skydd varar i åtminstone tio år efter det att man slutat med kombinerade p-piller. Största delen av dessa data hänför sig till äldre typer av kombinerade p-piller. En nyligen studerad kohort i Norge (25) fann en 40 % riskreduktion av både invasiv och borderline epitelial ovariecancer hos dem som någon gång använt kombinerade p-piller. Data antydde också en skyddande effekt av antikonceptionella medel med enbart gestagen. Betydelsen för individen och folkhälsan av denna skyddande effekt mot ovariecancer är förstås potentiellt stor. Emellertid är det osäkert om denna stora fördel också gäller de moderna lågdospillren. D. Cervikal neoplasi Exponering för hormoner i kombinerade p-piller Som framgår av den tidigare översikten är man osäker huruvida exponering för kombinerade p-piller direkt påverkar risken för cervikal neoplasi. Denna osäkerhet kvarstår men har minskat efter granskning av nya fakta. Eftersom användning av kombinerade p-piller har ett nära samband med sexualvanor och därmed med möjlig infektion med humant papilomvirus (HPV), som är en erkänd orsak till cervikal neoplasi, har det varit svårt att fastställa om användningen av hormonell antikonception, kombinerade p-piller och hormonell antikonception i injektionsform, har en effekt som är oberoende av HPV-infektion. Information från Läkemedelsverket 7:

25 Tabell IV. Kombinerade p-piller och cervikal neoplasi: Systematisk genomgång av tillgängliga data (26). Förf/år Bakgrund Data Risksamband Smith, 2003 (26) Systematsk genomgång av tillgängliga epidemiologiska data om cervikal neoplasi och exponering för kombinerade p-piller. 28 studier med totalt fall av invasiv, in situ eller intraepitelial neoplasi. Fyra kohortstudier och 24 fallkontrollstudier ( ); tolv studier med information om HPV. * All cervikal neoplasi, duration (28 studier): < 5 år: RR=1,1 (1,1 1,2) 5 9 år RR=1,6 (1,4 1,7) 10 år: RR=2,2 (1,9 2,4) * Liknande resultat för invasiva/ickeinvasiva tumörer, skivepitel/adenocarcinom, efter justering för HPV, antal partner, screening, rökvanor och användning av barriärmetoder. * All neoplasi, tid sedan avslutad behandling (fyra studier). Fem års behandling: pågående eller avslutad < 8 år sedan, RR=2,1 (1,8 2,4), vs 8 år, RR=1,2 (1,0 1,6) * All neoplasi, duration, HPV-positiv (tolv studier) < 5 år: RR=0,9 (0,7 1,2) 5 9 år RR=1,3 (1,0 1,9) 10 år: RR=2,5 (1,6 3,9) I en systematisk granskning av cervikal cancerrisk och användningen av hormonell antikonception (26) (Tabell IV) av data från 28 studier (fyra kohortstudier, 24 fall-kontrollstudier, varav en poolad analys av åtta studier) publicerade , var över fall av cervikal cancer inkluderade. Analysen av sambandet mellan cervikal neoplasi inklusive invasiv, in situ (CIS) cancer och cervikal intraepitelial neoplasi grad 3 (CIN3) och kombinerade p-piller visade att den relativa risken ökade med ökande behandlingsduration. Vid användning <5 år, 5 9 år och 10+ år, var RR respektive 1,1 (1,1 1,2),1,6 (1,4 1,7) och 2,2 (1,9 2,4). I en mindre delanalys av fyra studier som innehöll data om tidpunkten för behandlingens avslutande, minskade överrisken efter behandlingsstopp för dem som behandlats i mer än fem år med tiden med en RR=2,1(1,8 2,4) för behandling som avslutats för <8 år sedan jämfört med RR=1,4 (1,1 1,9) när behandlingen avslutats längre tillbaka. Man gjorde ett försök att ta hänsyn till HPV-status genom att inskränka analysen till kvinnor som fått positiv HPV-test med hjälp av data från tolv studier omfattande ungefär fall. Bland dessa HPV-positiva kvinnor var RR-uppskattningarna 0,9 (0,7 1,2); 1,3 (1,0 1,9) och 2,5 (1,6 3,9) hos de tre kategorierna av behandlingsduration. Ett flertal ytterligare detaljerade analyser gjordes som visade på liknande tidsrelaterade samband för invasiv och in situ cervikal cancer, för skivepeitelcancer och adenocarcinom, också i studier som kontrollerat för HPV-status, antal sexualpartners, cervikal Pap utstryksscreening och användning av barriärantikonception. Metodologiska brister hos dessa förnyade analyser bör diskuteras. En invändning är att sambandet med kombinerade p-piller helt eller delvis kan vara indirekt genom en högre förekomst av HPV-infektion bland användare av kombinerade p-piller. De förhållningssätt man använt sig av, dvs. begränsning till HPV-positiva kvinnor (där man stöder sig på mätning vid ett tillfälle) och nivån av sexuell aktivitet med justering för olika korrelater kan möjligen ha försvagat sambandet men utesluter inte risksambandet med behandlingstidens längd. Vidare är det troligt att de som använder kombinerade p-piller är föremål för intensivare screening vad gäller onormal cervikal cytologi, vilket gör sannolikheten för upptäckt av markörer av eller manifest neoplasi större. Återigen utesluter inte detta synsätt det positiva risksambandet med kombinerade p-piller. En betydelsefull aspekt är huruvida det finns en synergistisk interaktion mellan exponering för kombinerade p-piller och HPV-infektion. Den epidemiologiska litteraturen har inga hållbara bevis för en sådan interaktion. Emellertid finns det experimentellt stöd för detta eftersom hormonerna i kombinerade p-piller har visats öka HPV-associerad förändring in vitro genom uppreglering av viral onkogen transkription (27). Sammanfattningsvis talar fakta för att kombinerade p-piller kan öka risken för cervikal invasiv och intraepitelial neoplasi både i samband med HPV-infektion och oberoende av förekomsten av sådan infektion. En viktig fråga är om den oönskade effekten av kombinerade p-piller på risken för cervikal neoplasi finns kvar efter avslutad behandling. Begränsade data talar för att risken möjligen avtar efter det att man slutat använda pillren. Denna fråga om tidsbunden risk är förstås avgörande när man bedömer den absoluta risken bland dem som någon gång använt kombinerade p-piller och dess effekter på folkhälsan. 44 Information från Läkemedelsverket 7:2005

26 Data från alla idag tillgängliga publicerade artiklar fanns med i den ovan beskrivna förnyade analysen och redovisas inte i övrigt. Exponering för antikonception med enbart gestagen Den systematiska genomgången av cervikal cancer och hormonell antikonception (26) omfattade även data om sambandet med antikonception med enbart gestagen från tre epidemiologiska studier. Användning av antikonception i injektionsform, dvs. medroxyprogesteronacetat i depotform, i fem år eller längre hade samband med en liten ökning av invasiv cervikal cancer, RR=1,2 (1,0 1,6). Efter det att översikten publicerats rapporterades en fall-kontrollstudie från Sydafrika (28) med 254 fall av invasiv cervikal cancer som jämfördes med kontroller (med en undergrupp av 254 HPV-positiva kvinnor). För medroxyprogesteronacetat i depotform var den totala relativa risken vid baslinjen. Analys med hänsyn till behandlingstidens längd, närhet till avslutad behandling och ålder gav inget underlag för en ökad risk. Inga data om risken för cervikal neoplasi i samband med piller som enbart innehåller gestagen har återfunnits. E. Melanom De data som analyserades tidigare visade inte på något samband mellan kombinerade p-piller och risken för melanom hos kvinnor. Även om en del fall-kontrollstudier har rapporterat icke signifikativ, måttlig förhöjning av melanomrisken bland långtidsanvändare av kombinerade p-piller (29), har de flesta studierna inte funnit bevis för en sådan effekt (30). Sålunda finns inget hållfast underlag från gamla eller nya epidemiologiska data som talar för att kombinerade p-piller skulle ha en negativ effekt på risken för melanom. Slutsatser angående cancer i reproduktionsorganen och melanom Cancer i endometriet och ovariet: Resultaten från ett stort antal epidemiologiska studier visar samstämmigt: En uttalad, ungefär 50 % reduktion av den totala risken efter exponering för första och andra generationens kombinerade p-piller; Omfattningen av den skyddande effekten ökar med behandlingstidens längd; Den skyddande effekten kvarstår i upp till år. Data om effekterna på endometriecancer och ovariecancer av moderna kombinerade p-piller med en låg dos östrogen ( 35 µg etinylöstradiol) och av kombinerade p-piller som innehåller de nya generationernas gestagener är begränsade och medger inte att man kan dra några slutsatser utifrån dem. Invasiv eller intraepitelial cervikal neoplasi: Sambandet mellan exponering för kombinerade p-piller och risken för cervikal neoplasi har utforskats i ett stort antal epidemiologiska studier och även genom en samarbetsstudie med förnyad analys av huvuddelen av epidemiologiska data. Studierna har använt olika metoder för att mäta effekterna av kombinerade p-piller så att man skall vara oberoende av förekomsten av HPV-infektion och har justerat för andra confounders. Exponering för kombinerade p-piller har samband med en total ökad risk för cervikal neoplasi och i samma utsträckning för invasiva och intraepiteliala tumörer liksom skivepitelcancer och adenocancer. Storleken på överrisken ökar med antalet behandlingsår med en mer än fördubblad ökad risk efter mer än tio års användning. Riskökning kan minska efter avslutad behandling, men begränsade data tillåter inte säkra slutsatser beträffande effekten av hur nyss man avslutat behandlingen. En liknande, kanske dämpad, tidsberoende ökning för risken av cervikal neoplasi återfanns också när man begränsade analysen till HPV-positiva kvinnor och efter att ha justerat för korrelater för sexuell aktivitet. Inverkan av användningen av kombinerade p-piller vad gäller den långsiktiga absoluta risken och effekten på folkhälsan är osäker på grund av brist på data om hur länge riskeffekten dröjer kvar efter det att man slutat behandlingen med kombinrade p-piller. Det finns inte tillräcklig med fakta för att kunna dra några slutsatser om antikonceptionsmedel med enbart gestagen som riskfaktor för cervikal neoplasi. Malignt melanom: Tillgängliga epidemiologiska data lägger inte fram några hållbara bevis för ett samband mellan kombinerade p-piller och risken för malignt melanom. Information från Läkemedelsverket 7:

27 Referenser 1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on women with breast cancer and women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347: Schuurman AG, van den Brandt PA, Goldbohm RA. Exogenous hormone use and the risk of postmenopausal breast cancer: results from the Netherlands Cohort Study. Cancer Causes and Control 1995;6: van Hoften C, Burger H, Peeters PHM, et al. Long-term oral contraceptive use increases breast cancer risk in women over 55 years of age: the Dom Cohort. Int J Cancer 2000;87: Kumle M, Weiderpass E, Braaten T, et al. Use of oral contraceptives and breast cancer risk: the Norwegian-Swedish Women s Lifestyle and Health Cohort Study. Cancer Epidemiol, Biomarkers & Prev 2002;11: Dumeaux V. Alsaker E, Lund E. Breast cancer and specific types of oral contraceptives: a large Norwegian cohort study. Int J Cancer 2003;105: Dumeaux V, Lund E, Hjartåker A. Use of oral contraceptives, alcohol, and risk for invasive breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(8): Gabrick DM, Hartmann LC, Cerhan JR, et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer. JAMA 2000;284: Brinton LA, Daling JR, Liff JM, et al. Oral contraceptives and breast cancer risk among younger women. J Nat Cancer Institute 1995;87: Newcomb PA, Longnecker MP, Storer BE, et al. Recent oral contraceptive use and risk of breast cancer (United States). Cancer Causes and Control 1996;7: Brinton LA, Gammon MD, Malone KE, et al. Modification of oral contraceptive relationships on breast cancer risk by selected factors among younger women. Contraception 1997;55: Brinton LA, Brogan DR, Coates RJ, et al. Breast cancer risk among women under 55 years of age by joint effects of usage of oral contraceptives and hormone replacement therapy. Menopause 1998:5: Ursin G, Ross RK, Sullivan-Halley J, et al. Use of oral contraceptives and risk of breast cancer in young women. Breast Cancer Research and Treatment 1998;50: Magnusson CM, Persson IR, Baron JA, et al. The role of reproductive factors and use of oral contraceptives in the aetiology of breast cancer in women aged 50 to 74 years. Int J Cancer 1999;80: Marchbanks PA, McDonald JA, Wilsin HG, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;346: Norman SA, Berlin JA, Weber AL, et al. Combined effect of oral contraceptive use and hormone replacement therapy on breast cancer risk in postmenopausal women. Cancer Causes and Control 2003;14: Althuis MD, Brogan DR, Coates RJ, et al. Hormonal content and potency of oral contraceptives and breast cancer risk among young women. Br J Cancer 2003;88: Shapiro S, Rosenberg L, Hoffman M, et al. Risk of breast cancer in relation to the use of injectable progestogen contraceptives and combined estrogen/progestogen contraceptives. Am J Epidemiol 2000;151: WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Breast cancer and depot-medroxyprogesterone acetate: a multinational study. Lancet 1991;338: Skegg DCG, Paul C, Spears GFS, et al. Progestogen-only oral contraceptives and risk of breast cancer in New Zealand. Cancer Causes and Control 1996;7: Schlesselman JJ. Risk of endometrial cancer in relation to use of combined oral contraceptives. A practitioner s guide to meta-analysis. Human Reproduction 1997;12: Weiderpass E, Adami H-O, Baron JA, et al. Use of oral contraceptives and endometrial cancer risk (Sweden). Cancer Causes and Control 1999;10: Hankinson SE, Colditz GA, Hunder DJ, et al. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obstet Gynecol 1992;80: Franceschi S, Parazzini F, Negri E, et al. Pooled analysis of 3 European case-control studies of epithelial ovarian cancer: III. Oral contraceptive use. Int J Cancer 1991;49: Whittemore AS, Harris R, Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 U.S. casecontrol studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group. 25. Kumle M, Weiderpass E, Braaten T, et al. Risk for invasive and borderline epithelial ovarian neoplasias following use of hormonal contraceptives: the Norwegian-Swedish Women s Lifestyle and Health Cohort Study. Br J Cancer 2004;90: Smith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A, et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review. Lancet 2003;361: Moodley M, Sewart S, Herrington CS, et al. The interaction between steroid hormones, human papillomavirus type 16, E6 oncogene expression, and cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2003;13: Shapiro S, Rosenberg L, Hoffman M, et al. Risk of invasive cancer of the cervix in relation to the use of injectable progestogen contraceptives and combined estrogen/progestogen oral contraceptives (South Africa). Cancer Causes and Control 2003;14: Westerdahl J, Olsson H, Masback A, et al. Risk of malignant melanoma in relation to drug intake, alcohol, smoking and hormonal factors. Br J Cancer 1996;73: Smith MA, Fine JA, Barnhill RL, et al. Hormonal and reproductive influences and risk of melanoma in women. Int J Epidemiol 1998;27: Information från Läkemedelsverket 7:2005

28 Effekter på humöret av kombinerade p-piller Inger Sundström Poromaa Humörbiverkningar vid användande av kombinerade p-piller är en biverkan som ofta rapporteras av kvinnorna och som inte sällan är en anledning till att man avbryter behandling. Det är dock svårt att få fram säkra siffror på hur vanligt det är med humörbiverkningar eftersom data oftast baseras på retrospektiva rapporter (inte sällan på kvinnor som har slutat med kombinerade p-piller), och i vissa fall endast på biverkningsrapportering istället för systematiska frågor med inriktning på nedstämdhet, ångest och irritabilitet. Dessutom har endast ett fåtal studier möjlighet att utreda kausalsamband mellan p-pillerbehandlingen och humörpåverkan då placebokontroll som regel saknas. I en av de få prospektiva observationsstudier som återfinns följdes kvinnor i samband med förstagångsförskrivning av p-piller (20 µg etinylestradiol och desogestrel) (1). I jämförelse med innan behandlingsstart fann man efter tre månaders behandling att 10 % upplevde en ökad nedstämdhet och omkring 7 % kände sig mer oroliga. Majoriteten upplevde däremot minskad oro och nedstämdhet (61,5 70,6 %) och ytterligare omkring % tyckte inte att någondera av dessa symtom påverkades av kombinerade p-piller (1). Ytterligare en prospektiv studie av 79 kvinnor som följdes under ett års tid visade att 47 % av patienterna avbröt behandling med kombinerade p-piller under det första året (2). Bland de kvinnor som slutade med p-piller kunde man i denna prospektiva studie fastslå att förklaringsgraden för avbrytandet av p-pillerbehandling till 87 % utgjordes av humörbiverkningar och sexuella biverkningar (2). I de retrospektiva studier som finns ges något högre siffror för humörbiverkningar. I en studie av 658 kvinnor i åldrarna år som använde kombinerade p- piller angav 16 % att deras premenstruella besvär hade försämrats när de startade med p-piller och 12 % angav att de premenstruella besvären hade förbättrats (3). Tidigare genomgången depression var den enda predisponerande faktorn för humörförsämring som kunde identifieras (3). Om man bortser från de vanligaste anledningarna att avbryta behandling, dvs. inte längre något behov av preventivmedel, graviditetsönskemål samt rädsla för biverkningar är humörbiverkningar sannolikt den vanligaste anledningen att sluta med p-piller (4). Humörbiverkningar som anledning att sluta med p-piller ökar också med ökande ålder, från cirka 14 % bland 19-åringar till 20 % bland 29-åringar (4). Ovanstående studier ger inte svar på om humörförsämring är orsakade av p-piller. Ångest och depressionssjukdomar är vanliga hos kvinnor och sannolikt är det så att kombinerade p-piller inte sällan får ta skulden för symtom som de kanske inte orsakat. Livstidsprevalensen för depressionssjukdomar är % (5,6), sannolikt även högre än så, punktprevalensen för egentlig depression är 1,4 3,5 % i Sverige (7) och majoriteten av kvinnor som insjuknar i depression gör det under reproduktiv ålder (8). Debut av den första episoden av depressionssjukdom sker ofta mellan års ålder (8), dvs. vid ungefär den tidpunkt då kvinnor är i störst behov av säkra preventivmedel. Bland kvinnor som söker gynekolog är förekomst av depression och ångest betydligt högre (9). Omkring 30 % av alla patienter som under en månads tid sökte vid gynekologisk öppenvårdsmottagning fick en depressions- och/eller ångestdiagnos (9). Studier på Depo-Provera har visat att sannolikheten för att patienter ska rapportera biverkningar som nedstämdhet eller sluta med behandling på grund av humörbiverkningar är större hos dem som skattar högre poäng på depressionsskalor innan behandling (10). Det är därför viktigt i den kliniska vardagen att så långt som möjligt försöka utröna om något kausalsamband föreligger med p-pillerbehandling när kvinnan söker för humörbiverkningar. Fanns nedstämdhet och oro innan hon började med p-piller? Blir symtomen verkligen bättre om hon slutar med p-piller? Hur svåra är humöreffekterna? Uppfyller patienten kriterier för egentlig depression eller ångestsyndrom? Det finns dock en grupp kvinnor som har svårt att tolerera kombinerade p-piller ur humörsynpunkt och det är kvinnor som har svåra premenstruella besvär (PMS) eller premenstrual dysphoric disorder (PMDD) som det numera kallas i engelskspråkig litteratur. PMDD är definierat i DSM-IV som en symtombild bestående av psykiska symtom som depression, irritabilitet, ångest/oro, humörlabilitet, koncentrationssvårigheter, minskad/ökad aptit, minskad energi samt fysiska symtom som bröstspänning, svullnad eller huvudvärk. De psykiska symtomen är i stort sett samma som vid diagnosen egentlig depression varför man mycket tydligt anger att symtomen bara får förekomma i menstruationscykelns lutealfas. Av det sistnämnda följer att diagnosen PMDD bör ställas först efter att patienten prospektivt skattat sina besvär och dess relation till menstruation. För att få diagnosen PMDD ska besvären också i någon mån inverka på det dagliga livet i form av störda familjerelationer, störd social funktion eller nedsatt arbetsförmåga. För förståelsen av resonemang kring preventivmedel och premenstruella besvär är det viktigt att veta att omkring 50 % av reproduktiva kvinnor skulle på förfrågan ange att de har premenstruella besvär (11). Däremot är det bara omkring 3 5 % av alla kvinnor i fertil ålder som lider av PMDD eller svåra premenstruella besvär (12). Cullberg kunde redan på Information från Läkemedelsverket 7:

29 sjuttiotalet i en prospektiv studie visa att de kvinnor som reagerade mest negativt på kombinerade p-piller med humörbiverkningar var de kvinnor som innan behandlingsstart identifierades som kvinnor med svåra PMS-besvär (13). Vidare försämras PMS-besvär med ökande ålder vilket kan vara en orsak till att humörbiverkningar i högre utsträckning anges som orsak till avbrytande bland kvinnor i trettioårs ålder jämfört med yngre kvinnor (11). Eftersom patienter med svåra premenstruella besvär har god effekt av läkemedel som hämmar ovulation har kombinerade p-piller testats i ett antal studier som behandling av svåra premenstruella besvär (14,15). Graham prövade ett trifasiskt levonorgestrel-innehållande p-piller mot placebo i en randomiserad studie av sammanlagt 45 fullföljande patienter med prospektivt diagnostiserad svår PMS (16). Premenstruell bröstspänning och svullnadskänsla var de enda symtom som var signifikant bättre än placebo och humörsymtomen påverkades ej av kombinerade p-piller. Dessutom hade man en hög andel drop-outs (18 i gruppen som erhöll kombinerade p-piller och fem i placebogruppen) i denna förhållandevis korta studie som varade i tre månader (16). Ytterligare en annan jämförande studie mellan monofasiska och trifasiska p-piller har visat att monofasiskt innehåll av levonorgestrel har en något bättre effekt på humör hos kvinnor med PMS än den trifasiska beredningen (17). De senaste årens utveckling av nya gestagener har öppnat upp möjligheten för en bättre symtomprofil vad gäller humörbiverkningar vilket också har testats i två studier på PMS/PMDD-patienter. Bäckström jämförde ett desogestrel-innehållande kombinerat p-piller med två olika levonorgestrel-innehållande p-piller (ett monofasiskt och ett trifasiskt) hos 32 kvinnor med svår PMS (18). P-piller innehållande desogestrel hade en bättre symtomprofil med mindre irritabilitet, ångest och nedstämdhet jämfört med p- piller innehållande levonorgestrel (såväl monofasiskt som trifasiskt) i denna cross-over studie (18). Slutligen har även kombinerade p-piller med drospirenon som gestagenkomponent prövats mot placebo hos 82 kvinnor med svåra premenstruella besvär (definierade som PMDD) (19). Även om man, liksom i ovanstående placebokontrollerade studie, fann en förbättring i de negativa humörsymtomen under behandling jämfört med innan behandling, så var det enbart symtom som aptit, akne och sötsug som skiljde sig från placebobehandlingen (19). Utifrån detta sparsamma material kan man dra slutsatsen att kombinerade p-piller inte är en tillräckligt effektiv behandling för svåra premenstruella besvär. Hos de kvinnor med PMS/PMDD där preventivmedelsbehov föreligger skulle möjligtvis nyare gestagener kunna ha en viss fördel jämfört med de äldre gestagenerna. Om p-piller innehållande drospirenon har behandlingsfördelar jämfört med desogestrel-innehållande p-piller återstår att utvärdera. Studier av humörbiverkningar hos kvinnor som ej har PMS/PMDD-diagnos saknas i stort, åtminstone om man efterfrågar studier med en omsorgsfull och prospektiv design. Det finns dock några undantag. Drospirenon innehållande p-piller har jämförts med levonorgestrel-innehållande p-piller hos 104 friska kvinnor, där drygt hälften rapporterade premenstruella besvär innan behandlingsstart (vilket är förväntat i en reproduktiv population) (20). Efter sex månaders behandling kunde man konstatera att den grupp som behandlats med etinylestradiol-drospirenon hade mindre negativa humörsymtom i den premenstruella fasen av tablettkartan jämfört med gruppen som hade använt levonorgestrel-innehållande p-piller. I andra delar av tablettkartan, dvs. under den tablettfria veckan och i början av kartan, kunde man dock inte påvisa några skillnader mellan de olika preparaten (20). Graham har också gjort en studie med friska steriliserade kvinnor (eller kvinnor vars män var steriliserade) i två olika kulturer, Skottland och Filipinerna (21). Etthundrafemtio kvinnor randomiserades till kombinerade p-piller (med levonorgestrel), minipiller eller placebo. Över tid förändrades inte kvinnornas skattning av nedstämdhet och irritabilitet under p-pillerbehandling (jämfört med innan behandling), men gruppen som fick minipiller skattade signifikant lägre irritabilitet och nedstämdhet jämfört med den grupp som erhöll kombinerade p-piller. De filippinska kvinnorna, oberoende av behandling, skattade högre poäng för irritabilitet jämfört med de skotska kvinnorna (21). Sammanfattning Humörbiverkningar vid p-pilleranvändning förekommer hos % av kvinnorna. Humörbiverkningar som rapporteras vid användning av kombinerade p- piller är inte alltid orsakade av p-pillret i sig. Kvinnor med svåra premenstruella besvär (PMS) eller premenstrual dysphoric disorder (PMDD) förefaller vara en väl definierad grupp som har svårt att tolerera kombinerade p-piller. Kombinerade p-piller inte är en tillräckligt effektiv behandling för svåra premenstruella besvär. Hos kvinnor med humörbiverkningar vid p-pilleranvändning skulle möjligtvis nyare gestagener (desogestrel och drospirenon) kunna ha en viss fördel jämfört med de äldre gestagenerna. Referenser 1. Ernst U, Baumgartner L, Bauer U, et al. Improvement of quality of life in women using a low-dose desogestrel-containing contraceptive: results of an observational clinical evaluation. Eur J Contracept Reprod Health Care 2002;7(4): Sanders SA, Graham CA, Bass JL, et al. A prospective study of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception 2001;64(1): Joffe H, Cohen LS, Harlow BL. Impact of oral contraceptive pill use on premenstrual mood: predictors of improvement and deterioration. Am J Obstet Gynecol 2003;189(6): Information från Läkemedelsverket 7:2005

30 4. Larsson G, Blohm F, Sundell G, et al. A longitudinal study of birth control and pregnancy outcome among women in a Swedish population. Contraception 1997;56(1): Wittchen H-U, Essau C, von Zerssen D, et al. Life-time and six-month prevalence of mental disorders in the Munich follow-up study. Eur J Psychiatry Neurosci 1992;241: Kessler RC, McGonagle KA, Swartz M, et al. Sex and depression in the National Comorbidity Survey. I: Lifetime prevalence, chronicity and recurrence. J Affect Disord 1993;29(2 3): Hagnell O, Ojesjo L, Otterbeck L, et al. Prevalence of mental disorders, personality traits and mental complaints in the Lundby Study. A point prevalence study of the 1957 Lundby cohort of 2,612 inhabitants of a geographically defined area who were re-examined in 1972 regardless of domicile. Scand J Soc Med Suppl 1994;50: Yonkers KA, Chantilis SJ. Recognition of depression in obstetric/gynecology practices. Am J Obstet Gynecol 1995;173(2): Sundstrom IM, Bixo M, Bjorn I, et al. Prevalence of psychiatric disorders in gynecologic outpatients. Am J Obstet Gynecol 2001;184(2): Westhoff C, Truman C, Kalmuss D, et al. Depressive symtoms and Depo-Provera. Contraception 1998;57(4): Andersch B, Wendestam C, Hahn L, et al. Premenstrual complaints I. Prevalence of premenstrual symtoms in a Swedish urban population. J Psychosom Obstet Gynecol 1986;5: Sveindottir H, Backstrom T. Prevalence of menstrual cycle symtom cyclicity and premenstrual dysphoric disorder in a random sample of women using and not using oral contraceptives. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79(5): Cullberg J. Mood changes and menstrual symtoms with different gestagen/estrogen combinations. A double blind comparison with a placebo. Acta Psychiatr Scand Suppl 1972;236: Hammarback S, Backstrom T. Induced anovulation as treatment of premenstrual tension syndrome. A double-blind cross-over study with GnRH-agonist versus placebo. Acta Obstet Gynecol Scand 1988;67(2): Hammarback S, Ekholm UB, Backstrom T. Spontaneous anovulation causing disappearance of cyclical symtoms in women with the premenstrual syndrome. Acta Endocrinol (Copenh) 1991;125(2): Graham CA, Sherwin BB. A prospective treatment study of premenstrual symtoms using a triphasic oral contraceptive. J Psychosom Res 1992;36(3): Bancroft J, Rennie D. The impact of oral contraceptives on the experience of perimenstrual mood, clumsiness, food craving and other symtoms. J Psychosom Res 1993;37(2): Backstrom T, Hansson-Malmstrom Y, Lindhe BA, et al. Oral contraceptives in premenstrual syndrome: a randomized comparison of triphasic and monophasic preparations. Contraception 1992;46(3): Freeman EW, Kroll R, Rapkin A, et al. Evaluation of a unique oral contraceptive in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J Womens Health Gend Based Med 2001;10(6): Sangthawan M, Taneepanichskul S. A comparative study of monophasic oral contraceptives containing either drospirenone 3 mg or levonorgestrel 150 microg on premenstrual symtoms. Contraception 2005;71(1): Graham CA, Ramos R, Bancroft J, et al. The effects of steroidal contraceptives on the well-being and sexuality of women: a double-blind, placebo-controlled, two-centre study of combined and progestogen-only methods. Contraception 1995;52(6): Hur p-piller påverkas av (och påverkar) andra läkemedel Carin Bergquist Introduktion Interaktioner som påverkar p-pillersteroider kan ge en ökad eller minskad exponering av de ingående hormonerna. De interaktioner som leder till en minskad exponering av steroiderna och därmed risk för utebliven effekt är av störst betydelse och dessa är också mest studerade. Konsekvenserna kan bli rubbningar i blödningsmönstret eller till och med oönskade graviditeter. En ökad exponering för steroiderna kan medföra en ökad risk för biverkningar. Ett p-piller kan inte dosjusteras vid insättande av ett annat läkemedel, men däremot kan en produkt med andra hormondoser användas, alternativt en produkt med annat administrationssätt (t.ex. implantat), eller en icke-hormonell metod. Risken för interaktioner med hormonella antikonceptionsmedel som inte administreras peroralt (implantat, plåster) torde vara mindre, men kan inte uteslutas. För hormonspiral är effekten lokal och påverkas därmed inte på samma sätt av andra läkemedel. Steroidernas effekter på andra samtidigt administrerade läkemedel kan leda till ökad eller minskad exponering av dessa. Farmakokinetiska egenskaper för etinylestradiol och gestagener Den absoluta biotillgängligheten för etinylestradiol (EE) är cirka 40 % med en stor inter-individuell variabilitet (20 till 65 %). Halveringstiden är timmar. EE elimineras främst via metabolism, dels genom 2-hydroxylering via enzymet cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och dels via sulfat- och glukuronsyrakonjugering. Konjugaten utsöndras via urin och galla och enterohepatisk recirkulation förekommer (1,2). Levonorgestrel (LNG) har en hög biotillgänglighet (> 90 %) (3) medan noretisteron (NET) har en variabel biotillgänglighet på i medeltal % (1). Halveringstiderna för NET och LNG är cirka tio timmar respektive 24 timmar. LNG och NET metaboliseras till tetrahydrosteroider och hydroxylerade metaboliter och dessa utsöndras sedan som sulfat- eller glukuronsyrakonjugat (3,4). Desogestrel (DSG) är en pro-drug som omvandlas till sin aktiva metabolit 3-ketodesogestrel (etonogestrel). Halveringstiden är ungefär 20 timmar. Eliminationen sker via metabolism och utsöndring sker Information från Läkemedelsverket 7:

31 huvudsakligen som sulfat- och glukuronsyrakonjugat (5). Drospirenon är ett relativt nytt gestagen som har en absolut biotillgänglighet på % och en halveringstid på cirka 27 timmar. Drospirenon metaboliseras till sin syraform genom öppning av laktonringen och till en sulfatmetabolit. Båda metaboliterna bildas utan inblandning av cytokrom P450-systemet (6). Plasmakoncentrationerna av steroiderna uppvisar en hög interindividuell variabilitet. För EE och LNG har variationskoefficienter (CV) för farmakokinetiska parametrar på % observerats. Den intra-individuella variabiliteten är också hög med CV på % för EE och % för LNG (7). Effekter på p-pillersteroidernas farmakokinetik Absorption Det finns få studier som belyser andra läkemedels effekter på absorptionen av steroider, t.ex. via påverkan på gastrointestinal motilitet. Upprepad dosering med aktivt kol påverkade inte absorptionen av NET eller gestoden från två p-piller vid intag tre timmar efter dosering av p-pillren. Effekten på EE utvärderades inte (8). Metabolism och utsöndring Enterohepatisk cirkulation Potentiella interaktioner mellan p-piller och antibiotika har diskuterats i flera decennier och fortfarande är det oklart om kliniskt relevanta interaktioner existerar. Steroiderna utsöndras med gallan som konjugat med glukuronsyra och sulfat. Därefter kan dessa konjugat hydrolyseras i tarmen och steroiden reabsorberas till blodcirkulationen. Antibiotika tros genom dess effekter på bakteriefloran i tarmen kunna minska spjälkningen av konjugat och därmed minska reabsorptionen av den fria steroiden, som då istället utsöndras i faeces. I ett flertal översiktsartiklar har tillgängliga litteraturdata avseende p-piller, antibiotikaanvändning och rapporterade graviditeter sammanfattats (9,10). För rifampicin rapporteras ett antal graviditeter men där är mekanismen en annan (se nedan). För andra antibiotika finns studier som inte tyder på någon effekt på kinetik och/eller dynamik, t.ex. för ciprofloxacin, ofloxacin, tetracyklin, doxycyklin och ampicillin (11 15). I de flesta fall rör det sig om små studier och det diskuteras om vissa kvinnor som redan initialt har en låg exponering av steroiderna skulle vara extra känsliga för en ytterligare påverkan på exempelvis den enterohepatiska cirkulationen och därmed få en för låg exponering. Detta skulle troligen inte fångas upp i konventionella kinetikstudier med få individer. Enzyminduktion Ett organs förmåga att bryta ner läkemedel kan påverkas av andra läkemedel eller exogena substanser genom att de ökar mängden enzym via olika mekanismer. Detta kallas induktion och kan leda till en ökad metabolism av andra läkemedel och därmed minskade plasmanivåer av dessa. Induktion ger ökad mängd av en hel rad läkemedelsmetaboliserande enzymer. Till skillnad från enzymhämning som inträffar direkt så sker induktion långsammare. Det tar i allmänhet två till tre veckor innan full induktion uppnåtts och efter utsättande av det inducerande medlet avtar induktionen och normala enzymnivåer nås först efter två till veckor. I Tabell I sammanfattas effekterna på p-piller för ett antal enzyminducerare ur olika grupper läkemedel. Infektionsläkemedel Tuberkulosläkemedlen rifampicin och rifabutin är potenta enzyminducerare och effekten av dessa på p- piller har undersökts (Tabell I). Rifampicin är en mer potent inducerare och gav signifikant större effekter jämfört med rifabutin. Blödningsrubbningar rapporterades enbart under rifampicinbehandlingen, hos tre kvinnor. Läkemedel som används vid behandling av hivinfektion är interaktionsbenägna och flera av dessa påverkar kinetiken för p-pillersteroider. Vissa hiv-läkemedel hämmar CYP3A4 och kan ge ökade koncentrationer av steroider och andra är huvudsakligen enzyminducerare. Medlen kombineras ofta (t.ex. ingår proteashämmaren ritonavir i många regimer) men tillgängliga interaktionsstudier är ofta utförda med enbart ett läkemedel och inte kombinationen. Nettoeffekten blir därför svår att förutsäga och i allmänhet rekommenderas alternativ metod eller tillägg av ytterligare metod. Antiepileptika Det är välkänt att många äldre epilepsiläkemedel kan orsaka enzyminduktion och påverka ett flertal läkemedel. Nyare antiepileptika har ibland inga eller mindre effekter. Den inducerande effekten är i de flesta fall dosberoende och i vissa fall, t.ex. för topiramat, ger medlet endast induktion vid intag av högre doser. I Tabell I har antiepileptika grupperats efter interaktionspotentialen. För läkemedlen med störst induktionspotential kan man räkna med att många kvinnor drabbas av blödningsrubbningar och risk för utebliven effekt. Alternativa metoder kan därför rekommenderas eller användning av högdoserade p-piller, alternativt kontinuerlig behandling utan tablettuppehåll. För gruppen läkemedel med mindre effekt kan effekten variera från individ till individ och extra uppmärksamhet på blödningsrubbningar kan vara befogat. Johannesört Under 1999 och 2000 inkom rapporter till Läkemedelsverket om minskad effekt och/eller minskade plasmakoncentrationer av ett flertal läkemedel vid kombination med naturläkemedel innehållande Johannesört (Hypericum perforatum). Dessa produkter kan användas vid lätt nedstämdhet, vid lindrig oro och mot tillfälliga insomningsbesvär. För p-piller fanns 50 Information från Läkemedelsverket 7:2005

32 Tabell I. Effekter av enzyminducerare på p-piller Inducerare (dosering) P-piller Effekt på kinetiken Ref Infektionsläkemedel Rifampicin (MD) 35 µg EE/1 mg NET EE: AUC 66 % C min 79 % 16 Rifabutin (MD) 35 µg EE/1 mg NET NET: AUC 51% C min 89% EE: AUC 35 % C min 50 % NET: AUC 13 % C min 32 % Hiv-läkemedel EE/gestagen AUC (se text) Antiepileptika Fenytoin (MD) 50 µg EE/250µg LNG EE: AUC 50 %, LNG: AUC 40 % 17 Fenobarbital (MD) EE EE-exponering 18 Karbamazepin (MD) Karbamazepin (MD) 50 µg EE/250µg LNG 35 µg EE/1 mg NET EE: AUC 40 %, LNG: AUC 40 % EE: AUC 42 %, NET: AUC 58 % Oxkarbazepin (MD) Topiramat ( mg/d) 50 µg EE/250µg LNG 35 µg EE/1 mg NET EE: AUC 47 %, LNG: AUC 47 % Ingen effekt på EE/NET Topiramat ( mg/d) 35 µg EE/1 mg NET EE: AUC % NET: Ingen effekt 21 Lamotrigin (MD) 30 µg EE/150µg LNG EE: Ingen effekt, LNG: AUC 19 % 7 Felbamat 30 µg EE/75µg GSD EE: Ingen effekt, GSD: AUC 42 % 22 Levetiracetam (MD) 30 µg EE/150µg LNG Ingen effekt på EE/LNG 23 Vigabatrin (MD) 30 µg EE/150µg LNG Ingen effekt på EE/LNG 24 Gabapentin (MD) 50 µg EE/2,5 mg NETA Ingen effekt på EE/NET 25 Valproat (MD, låg dos) EE/LNG Ingen effekt på EE/LNG 26 Pregabalin EE/NET Ingen effekt på EE/NET 27 Zonisamid Etosuximid EE/NET EE/LNG Data saknas Ingen effekt på EE/NET/LNG 7 Johannesört SJW (300 mg 3) 35 µg EE/1 mg NET EE: AUC 32 %, NET: AUC 12 % 28 SJW (300 mg 2 & 300 mg 3) 20 µg EE/150 µg DSG EE: Ingen effekt 3-keto-DSG: AUC % MD: Multipeldos, NETA: noretisteronacetat, GSD: Gestoden, SJW: Johannesört (St John s wort) 29 Information från Läkemedelsverket 7:

33 ett antal rapporter om genombrottsblödningar samt även oönskade graviditeter (30, 31). Läkemedelsverket ställde krav på interaktionsstudier med de olika Johannesörtprodukterna på marknaden och markörläkemedel för olika enzym. Eftersom Johannesörtprodukterna innehåller olika extrakt med olika sammansättning av potentiellt aktiva komponenter kan inte studieresultat för en produkt extrapoleras till alla produkter. Efter studieresultaten delades produkterna in i tre klasser beroende på hur stor induktionspotential de visat (hög, moderat eller låg). Produkter utan studier hamnade i samma klass som produkter med hög induktionspotential tills data föreligger. Studier med p-piller utfördes ej men publicerade studier finns (se Tabell I). Minskningen i plasmakoncentrationer av EE eller respektive gestagen var inte alarmerande stor i någon av dessa studier, men det var påfallande många kvinnor som under Johannesörtbehandlingen drabbades av genombrottsblödningar. Det är därför oklart om detta är en direkt följd av de kinetiska förändringarna eller om det finns en annan mekanism bakom blödningsrubbningarna. I den ena studien gavs även oralt och intravenöst midazolam (markörläkemedel för enzymet CYP3A4) som en positiv kontroll för att det administrerade johannesörtpreparatet innehöll tillräckligt med inducerande ämne(n) för att ge markant induktion. Det visade sig att kvinnor som hade genombrottsblödningar också hade högst oralt clearance av midazolam efter Johannesörtbehandling. I den andra studien saknades positiv kontroll och därmed är det oklart hur den representerar andra produkter i innehåll av inducerande ämnen (29). Gemensamma EU-rekommendationer har tagits fram för hur interaktioner mellan Johannesörtprodukter och läkemedel ska beskrivas i produktinformationen för vissa produkter. I dessa anges att Johannesört ej bör användas samtidigt som p-piller pga. risken för utebliven antikonceptiv effekt. Enzymhämning EE och vissa gestagener metaboliseras delvis av enzymet CYP3A4 som kan hämmas av olika substanser. Till gruppen starka CYP3A4-hämmare hör azolantimykotika (t.ex. ketokonazol) och makrolidantibiotika. Telitromycin är ett makrolidliknande antibiotikum som kan öka AUC för LNG med 50 % (7). Ökade koncentrationer av p-pillersteroider på % har även noterats för flukonazol, atorvastatin, rosuvastatin och valdecoxib (7). För valdecoxib kan interaktionen bero på en hämning av sulfateringen av EE. Komponenter i grapefruktjuice kan hämma CYP3A4 och förhöjda plasmanivåer av EE (30 40 %) har påvisats (32). Den kliniska relevansen av ökad exponering av steroiderna är oklar, men kan möjligen innebära större risk för biverkningar. P-pillersteroidernas effekt på andra läkemedels farmakokinetik Situationen att etinylestradiol och gestagener orsakar läkemedelsinteraktioner via påverkan på andra läkemedels kinetik är inte lika välkänd och välstuderad som den omvända situationen. Kvinnor som använder p-piller kan i allmänhet förväntas vara en grupp som inte står på många andra läkemedel kontinuerligt. Steroider med etinylgrupp har visat sig kunna hämma vissa läkemedelsmetaboliserande enzym in vitro (33). Den kliniska relevansen av dessa in vitro-data är oklar. I vissa fall finns interaktionsstudier in vivo. Upprepad dosering med EE och norgestrel visade sig inte påverka farmakokinetiken för intravenöst eller oralt administrerat midazolam (markör för CYP3A4) (34). I en annan studie hämmades dock metabolismen av benzodiazepinerna triazolam och alprazolam (CYP3A4-substrat) till viss del av p-piller (35). Ett kombinationspiller innehållande EE och LNG ökade AUC för omeprazol med 38 % via en minskad hydroxylering vilket tyder på en hämning av enzymet CYP2C19. En produkt med enbart LNG påverkade däremot inte CYP2C19 (36). Jämfört med kända, potenta enzymhämmare tyder tillgängliga data på att effekterna av p-piller på andra läkemedels kinetik är relativt små och förmodligen saknar klinisk relevans i de flesta fall. Det är välkänt att ett flertal antiepileptika påverkar farmakokinetiken för p-pillersteroider men det har även visat sig att p-piller kan påverka plasmakoncentrationerna av lamotrigin. Lamotrigin metaboliseras huvudsakligen via glukuronidering (37). P-piller har visat sig inducera glukuronidering bl.a. av klofibrat (38). Plasmanivåerna av lamotrigin minskar med i medeltal 50 % vid samtidig p-pilleranvändning (39,7). Vid utsättande av p-pillret stiger nivåerna av lamotrigin åter och vid cyklisk behandling medför detta stigande lamotriginnivåer under den pillerfria veckan. En kontinuerlig administrering av kombinerat p-piller utan uppehåll kan därför övervägas för att undvika fluktuationer i koncentrationen av lamotrigin. Alternativt kan en metod med kontinuerlig hormontillförsel användas, t.ex. implantat. Sammanfattning Interaktioner som ger en minskad exponering av p-pillersteroiderna kan medföra risk för blödningsrubbningar och eventuellt oönskad graviditet. Vissa enzyminducerande läkemedel orsakar minskningar i plasmanivåerna av EE och gestagener på upp till %. I vissa fall har effekter på farmakodynamiska parametrar observerats och i många studier har blödningsrubbningar förekommit i de cykler då enzyminducerare administrerats. För naturläkemedlet Johan- 52 Information från Läkemedelsverket 7:2005

34 nesört är inte alltid effekterna på steroidernas kinetik påtaglig, men ett stort antal kvinnor har ändå i dessa studier drabbats av mellanblödningar. EE och de olika gestagenerna uppvisar hög variabilitet i kinetiken både mellan och inom individer. I litteraturen finns inte mycket information om konkreta samband mellan plasmakoncentration och effekt, exempelvis vilka koncentrationer av gestagen respektive EE som krävs, dels för antikonceptiv effekt och dels för bibehållen cykelkontroll. Detta försvårar rekommendationerna avseende interaktioner, exempelvis vid prediktion av konsekvenserna av en viss grad av plasmakoncentrationsreduktion. Det är ofta bara möjligt att förutsäga att risk för blödningsrubbningar och graviditet föreligger. Val av, eller eventuellt byte av, preventivmetod bör då särskilt övervägas tillsammans med den enskilda patienten. Referenser 1. Orme ML, Back DJ, Breckenridge AM. Clinical pharmacokinetics of oral contraceptive steroids. Clin Pharmacokinet 1983;8(2): Guengerich FP. Oxidation of 17 alpha-ethynylestradiol by human liver cytochrome P-450. Mol Pharmacol 1988;33(5): Kuhl H. Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens. Maturitas 1990;12(3): Fotherby K. Pharmacokinetics of progestational compounds. Maturitas 1986;8(2): SPC, Desolett. 6. SPC, Yasmin. 7. Data on file, MPA. 8. Elomaa K, Ranta S, Tuominen J, et al. Charcoal treatment and risk of escape ovulation in oral contraceptive users. Hum Reprod 2001;16(1): Dickinson BD, Altman RD, Nielsen NH, et al. Council on Scientific Affairs, American Medical Association.Drug interactions between oral contraceptives and antibiotics. Obstet Gynecol 2001;98(5 Pt 1): Weaver K, Glasier A. Interaction between broad-spectrum antibiotics and the combined oral contraceptive pill. A literature review. Contraception 1999;59(2): Scholten PC, Droppert RM, Zwinkels MG, et al. No interaction between ciprofloxacin and an oral contraceptive. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(12): Csemiczky G, Alvendal C, Landgren BM. Risk for ovulation in women taking a low-dose oral contraceptive (Microgynon) when receiving antibacterial treatment with a fluoroquinolone (ofloxacin). Adv Contracept 1996;12(2): Murphy AA, Zacur HA, Charache P, et al. The effect of tetracycline on levels of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1991;164(1 Pt 1): Neely JL, Abate M, Swinker M, et al. The effect of doxycycline on serum levels of ethinyl estradiol, norethindrone, and endogenous progesterone. Obstet Gynecol 1991;77(3): Friedman CI, Huneke AL, Kim MH, et al. The effect of ampicillin on oral contraceptive effectiveness. Obstet Gynecol 1980;55(1): Barditch-Crovo P, Trapnell CB, Ette E, et al. The effects of rifampin and rifabutin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a combination oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther 1999;65(4): Crawford P, Chadwick DJ, Martin C, et al. The interaction of phenytoin and carbamazepine with combined oral contraceptive steroids. Br J Clin Pharmacol 1990;30(6): Back DJ, Bates M, Bowden A, et al. The interaction of phenobarbital and other anticonvulsants with oral contraceptive steroid therapy. Contraception 1980;22(5): Doose DR, Wang SS, Padmanabhan M, et al. Effect of topiramate or carbamazepine on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in healthy obese and nonobese female subjects. Epilepsia 2003;44(4): Fattore C, Cipolla G, Gatti G, et al. Induction of ethinylestradiol and levonorgestrel metabolism by oxcarbazepine in healthy women. Epilepsia 1999;40(6): Rosenfeld WE, Doose DR, Walker SA, et al. Effect of topiramate on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in patients with epilepsy. Epilepsia 1997;38(3): Saano V, Glue P, Banfield CR, et al. Effects of felbamate on the pharmacokinetics of a low-dose combination oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther 1995;58(5): Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Janik F. Levetiracetam does not alter the pharmacokinetics of an oral contraceptive in healthy women. Epilepsia 2002;43(7): Bartoli A, Gatti G, Cipolla G, et al. A double-blind, placebocontrolled study on the effect of vigabatrin on in vivo parameters of hepatic microsomal enzyme induction and on the kinetics of steroid oral contraceptives in healthy female volunteers. Epilepsia 1997;38(6): Eldon MA, Underwood BA, Randinitis EJ, et al. Gabapentin does not interact with a contraceptive regimen of norethindrone acetate and ethinyl estradiol. Neurology 1998;50(4): Crawford P, Chadwick D, Cleland P, et al. The lack of effect of sodium valproate on the pharmacokinetics of oral contraceptive steroids. Contraception 1986;33(1): SPC, Lyrica. 28. Hall SD, Wang Z, Huang SM, et al. The interaction between St John s wort and an oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther 2003;74(6): Pfrunder A, Schiesser M, Gerber S, et al. Interaction of St John s wort with low-dose oral contraceptive therapy: a randomized controlled trial. Br J Clin Pharmacol 2003;56(6): Yue QY, Bergquist C. Aktuellt/observanda. Johannesört kan ge oönskade interaktioner med många viktiga läkemedel Yue QY, Gerdén B. Fallbeskrivning. Minskad effekt av p-piller vid samtidig användning av johannesört har lett till oönskad graviditet Weber A, Jager R, Borner A, et al. Can grapefruit juice influence ethinylestradiol bioavailability? Contraception 1996;53(1): Laine K, Yasar U, Widen J, et al. A screening study on the liability of eight different female sex steroids to inhibit CYP2C9, 2C19 and 3A4 activities in human liver microsomes. Pharmacol Toxicol 2003;93(2): Belle DJ, Callaghan JT, Gorski JC, et al. The effects of an oral contraceptive containing ethinyloestradiol and norgestrel on CYP3A4 activity. Br J Clin Pharmacol 2002;53: Stoehr GP, Kroboth PD, Juhl RP, et al. Effect of oral contraceptives on triazolam, temazepam, alprazolam, and lorazepam kinetics. Clin Pharmacol Ther 1984;36(5): Palovaara S, Tybring G, Laine K. The effect of ethinyloestradiol and levonorgestrel on the CYP2C19-mediated metabolism of omeprazole in healthy female subjects. Br J Clin Pharmacol 2003;56(2): SPC, Lamictal. 38. Miners JO, Robson RA, Birkett DJ. Gender and oral contraceptive steroids as determinants of drug glucuronidation: effects on clofibric acid elimination. Br J Clin Pharmacol 1984;18(2): Sabers A, Buchholt JM, Uldall P, et al. Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives. Epilepsy Res 2001;47(1 2): Information från Läkemedelsverket 7:

35 Nya administrationssätt och nya gestagener i kombinerade preparat Ian Milsom Bakgrund Kombinerade p-piller registrerades för första gången i Sverige 1964 och består av två syntetiska hormoner, ett gestagen och ett östrogen. Kombinerade p-piller utöver sin huvudsakliga antikonceptionella effekt genom hämning av ovulation. Cervixsekretet påverkas också och blir segt och ogenomträngligt för spermier och endomteriet förblir tunt på grund av gestageneffekten. Mängden hormon har under åren efter introduktionen successivt minskats och dagens preparat innehåller 1/10 1/20 av den mängd gestagen och 1/3 1/5 av den mängd östrogen som fanns i de ursprungliga preparaten. I Sverige använder cirka 33 % av fertila kvinnor kombinerade p-piller medan 21 % utnyttjar någon form av spiral och 23 % kondom. Allt sedan introduktionen har kombinerade p-piller varit den vanligaste förekommande metoden bland unga kvinnor och 50 % av kvinnor i åldersgruppen år använder kombinerade p-piller och 90 % av alla kvinnor har under någon period av sitt liv använt kombinerade p- piller (1 2). Användningen av högeffektiva metoder såsom spiral och kombinerade p-piller i Sverige har uppvisat stora variationer över tiden vilka sannolikt kan förklaras av återkommande negativ publicitet i media om dessa metoder, speciellt p-piller (2). Compliance vid användning av kombinerade p-piller Effektiviteten av kombinerade p-piller är mycket hög under förutsättning att kvinnan tar tabletterna korrekt samt att hormonerna i tabletten kan absorberas fullständigt och metaboliseras normalt. Pearl Index (=antalet graviditeter per 100 kvinnor under ett år) för kombinerade p-piller varierar mellan 0,5 8 enligt en sammanställning från ett stort antal studier. Missade tabletter och missförstånd avseende tablettintag anses orsaka en graviditetsfrekvens av 3 %, men under första årets användning har siffror upp till 6 % noterats (3). Det finns också data talande för att glömda tabletter är vanligare hos vissa grupper t.ex. tonåringar (4). Största risken för en oönskad graviditet är vid missade tabletter i samband med den tablettfria perioden (5). En omedveten förlängning av den tablettfria perioden, genom missade tabletter, kan möjliggöra återkomst av endogen ovarialfunktion så att en ovulation inträffar under den kommande cykeln (6). En annan form av non-compliance (nedsatt följsamhet) är när kvinnan av olika skäl slutar att använda kombinerade p-piller då hon fortfarande är sexuellt aktiv men inte önskar att bli gravid. Ofarliga, ofta övergående, biverkningar (t.ex. blödningstrassel, bröstömhet, vadkrampar, viktökning, illamående och mentala bieffekter) i samband med användning av p-piller är vanligt och kan förorsaka avbrott med p-pillermedicinering (1). Östrogen kan t.ex. ge illamående, spända bröst och viss vätskeretention. Ökad aptit, viktökning, trötthet, nedstämdhet, minskat libido, fett hår och benkramper anses främst bero på gestagenet. Medan alla i Sverige använda p-piller innehåller det syntetiska östrogenet etinylöstradiol, finns ett flertal olika gestagener, som har likartade men inte identiska effekter och bieffekter. Man talar ibland om andra generationens och tredje generationens gestagener. Till den förra gruppen hör bl.a. levonorgestrel, noretisteron och lynestrenol och till den senare hör bl.a. desogestrel. Gestagener av andra generationen karakteriseras av en starkare affinitet till androgenreceptorn, och är därmed mera uttalat antiöstrogena, medan den tredje generationens gestagen binds starkare till progesteronreceptorn och utövar en jämförelsevis mindre stark antiöstrogen effekt. Förenklat uttryckt kan detta tolkas så att tredje generationens gestagen har en mer selektivt progesteronlik effekt än andra generationens gestagener, vilka möjligen är mer androgena. Begreppen andra och tredje generationens gestagener fyller en begränsad funktion eftersom nyare gestagener knappast kan hänföras till någondera av dessa generationer t.ex drosperinone. Man bör därför hellre utgå ifrån det kombinerade p-pillrets samlade östrogena eller antiöstrogena effekt. Man ser ofta beteckningen östrogen- eller gestagendominerade p-piller. Ett östrogendominerat p-piller innehåller således en låg dos gestagen eller ett gestagen med svag antiöstrogen effekt. Hur stor skillnad det är mellan p-piller med olika östrogen- eller gestagendominans vad gäller kliniska effekter, blödningsmönster och lindriga och allvarliga bieffekter är ofullständigt studerat på ett jämförande sätt. Läkemedelsindustrin har utvecklat ett antal nya gestagener som har använts tillsammans med etinylestradiol i kombinerade p-piller. Ett av syftena med utvecklingen av dessa nya gestagener har varit att få en mer gynsam tolerabilitet. Det är också viktigt att notera att påtagligt många kvinnor anger att de slutar på grund av rädsla för allvarliga biverkningar (2). Användningen av kombinerade p-piller i Sverige har uppvisat stora variationer över tiden vilka sannolikt kan förklaras av återkommande negativ publicitet avseende ovanliga allvarliga komplikationer vid användning av kombinerade p- piller som har fått stort uppmärksamhet i media. 54 Information från Läkemedelsverket 7:2005

36 Mot denna bakgrund har nyare administrationssätt för tillförsel av exogena hormoner utvecklats och nu introducerats i klinisk praxis, t.ex. p-plåstret och p- ringen och ett nytt gestagen, drosperinone, framtagits för användning i perorala kombinerade p-piller. Nya administrationssätt Nya administrationssätt att tillföra en kombination av östrogen och gestagen har utvecklats eftersom det finns ett flertal potentiella fördelar om hormontillförseln kan ske på annat sätt än peroralt (Faktaruta 1). Under de senaste fem åren har ett p-plåster och en p-ring introducerats i Sverige. I det ena fallet tillförs hormonkombinationen genom ett plåster på huden (transdermalt) och i det andra via en ring av mjuk plast, som placeras i vagina, där hormonerna tas upp via slemhinnan. I båda fallen blir tillförseln systemisk och verkningsmekanismen är densamma som för kombinerade p-piller. Fördelen är att man kan hålla dosen låg och få god effektivitet och man har möjligen lättare att komma ihåg en metod som skall bytas varje vecka eller en gång i månaden. Men även dessa metoder kommer att ha samma risker och biverkningar och kontraindikationer som vanliga p-piller och även glesa byten kräver ett gott kom-ihåg för att fungera. Inverkan på miljön Miljöaspekterna av p-plåstret och p-ringen har uppmärksammats eftersom kvarvarande hormonellt aktiva innehållsämnen i plåstret eller ringen kan förorena vatten. Därför skall det använda plåstret eller ringen kastas med försiktighet. Det använda plåstret eller ringen får absolut inte spolas ned i toaletten eller placeras i vattenloppssystemet. Använda ringar eller plåstren skall endast kastas i behållare avsedda för brännbara sopor eller överlämnas till apoteket. Faktaruta 1. Fördelar med icke-peroral tillförsel 1. Första leverpassagen undviks 2. Absorptionen påverkas ej av gastrointestinala rubbningar 3. Möjlighet att använda kontrollerad frisättning av hormoner vilket ger stabilare serumkoncentrationer 4. Möjligt att reducera doserna 5. Dagligt intag ej nödvändigt P-plåstret P-plåstret bygger på samma princip som kombinerade p-piller. P-plåstret appliceras på huden och avger kontinuerligt 20 µg etinylestradiol och 150 µg norelgestromin/24 timmar. Hormonkombinationen tillförs transdermalt och plåstret appliceras lämpligen på skinkan, höften, buken, ryggen eller överarmen. En behandlingscykel består av tre plåster, ett plåster i veckan i tre veckor, den fjärde veckan är plåsterfri. Fördelen är att man genom den transdermala tillförseln kan undvika första leverpassagen och hålla dosen låg med bibehållen effektivitet. Metoden har samma risker, biverkningar och kontraindikationer som kombinerade p-piller. Effektiviteten att skydda mot graviditet har i kliniska prövningar visat sig vara något sämre för kraftigt överviktiga kvinnor (7). P-plåstret har underkastats en noggrann farmakokinetisk utvärdering där även betydelsen av plåstrets placering på kroppen har utväderats (Figur1 3). Studierna visar stabila serumkoncentrationer av etinylestradiol och norergestromin under de sju dagar plåstret skall sitter på. Vidare har studier genomförts som visar att det finns två dagars reservmarginal om patienten inte skulle byta plåstret på den korrekta tiden (8 9). Figur. 1. Frisättning av etinylestradiol (EE) med p-plåster Evra jämfört med frisättning från ett peroralt tillfört kombinerat p-piller (9). Information från Läkemedelsverket 7:

37 Figur 2. Upptag av norelgestromin (NGM) vid fyra olika plåsterställen (8). Figur 3. En viss dosreserv finns i plåstret som sitter längre än sju dagar (9). Tabell I. P-plåster effektivitet jämförande data med två olika sorters p-piller (10 11). Cykler (n) Graviditeter (n) Pearl Index* Metod Pearl** Hedon, et al (10) EVRA n= ,88 0,66 Mercilon n= ,56 0,28 Audet, et al (11) EVRA n= ,24 0,99 Trinordiol n= ,18 1,25 * Användarfel + metodfel; ** Metodfel 56 Information från Läkemedelsverket 7:2005

38 Effektiviteten av p-plåstret att skydda mot graviditeter har utvärderats i ett flertal studier. Bland annat har preparatet jämförts i två randomiserade studier (10 11) med två olika kombinerade p-pillerpreparat (Trinordiol och Mercilon). Effektiviteten mätt som Pearl Index redovisas i Tabell I. En viktig observation avseende de graviditeter som inträffade under p-plåstermedicinering var den relativt stora andelen överviktiga kvinnor som blev oönskat gravida. De rapporterade biverkningarna var ungefär detsamma för peroralt tillförda kombinerade p-piller med undantag för bröstspänningar och besvär vid fäststället som var vanligare med p-plåstret (10 11). Fästförmågan av p-plåstret och absorptionen har också undersökts i en mindre studie där kvinnorna utsattes för olika påfrestningsmoment (simning, bada bastu m.m.) som kunde tänkas påverka fästförmågan. Serumkoncentrationer mättes och det visade sig att absorptionen fungerade tillfredställande under dessa olika provokationsmoment (12). Archer, et al. genomförde en jämförande studie mellan p-plåster och ett modernt p-piller för att undersöka följsamhet vid medicinering. Studien visade fullgod compliance på % hos kvinnor som använder p-plåster. Motsvarande siffror för kvinnor som använde p-piller var signifikant lägre. Det var speciellt sämre bland unga kvinnor (< 20 år) där fullgod följsamhet var 67 % jämfört med % hos kvinnor 25 år (13). P-ringen P-ringen är en flexibel plastring som förs in i vagina och frisätter 15 µg etinylestradiol och 120 µg etonogestrel/24 timmar. Varje ring är avsedd för tre veckors bruk, åtföljd av en ringfri vecka. Ringen skall inte tas ut vid samlag. Metoden bygger på samma princip som kombinerade p-piller. Hormonkombinationen tillförs via upptag från vaginalslemhinnan. Fördelen är att man genom den vaginala tillförseln kan undvika första leverpassagen och med en låg dos få god effektivitet och cykelkontroll. Metoden har samma risker, biverkningar och kontraindikationer som kombinerade p-piller. P-ringen har underkastats en noggrann farmakokinetisk utvärdering där studierna visar stabila serumkoncentrationer av etinylestradiol och etonogestrel under de 21 dagar ringen används (14 17). Vidare har studier genomförts som visar att det finns minst en veckas reservmarginal om patienten inte skulle byta ringen på den korrekta tiden (14). Det har också genomförts studier för att säkerställa att absorptionen av de exogena hormonerna är opåverkade av samtidig användning av antimykotika (17) och spermicider (16). Den preventiva säkerheten av p-ringen har utvärderats i en multicenterstudie omfattande 1182 kvinnor som följdes under ett år (18). Pearl Index låg i jämförbara nivåer med resultatet av motsvarande studier på moderna kombinerade p-piller. Figur 4. Farmakokinetiken vid användning av p-ringen. Studien visar dessutom att ovulationshämmande nivåer kvarstår ytterligare en vecka efter den föreskrivna användningstiden av 21 dagar (14). Tabell II. P-ringen (NuvaRing) kontraceptiv effektivitet (18). ITT (metod- och användarfel) PP (metodfel) Graviditeter Cykler Pearl Index 95 % CI ,65 0,24 1, ,40 0,08 1,16 Information från Läkemedelsverket 7:

39 Figur 5. Jämförande studie avseende blödningskontroll mellan p-ringen och ett kombinerat p-piller (19). Tabell III. P-ringen (NuvaRing) Tolerabilitet, förekomsten av biverkningar (18). Biverkningar Behandlingsrelaterad Total Huvudvärk 6,6 % 11,8 % Illamående 2,8 % 4,5 % Bröstömhet 1,9 % 2,8 % Akne 1,1 % 1,6 % Flytningar 5,3 % 5,9 % Vaginit 5,0 % 13,7 % Ringrelaterade händelser 3,8 % 4,1 % Obehag i slidan 2,2 % 2,4 % Blödningskontrollen med p-ringen har studerats i en jämförande studie med ett kombinerat p-piller och befunnits vara bättre. Förekomsten av oregelbundna blödningar var lägre med p-ringen (19). Biverkningar var i övrigt som för kombinerade p-piller samt att 5 15 % av kvinnorna upplevt lokala symtom från ringens placering i slidan (18). Nya gestagener Medan alla i Sverige använda p-piller innehåller det syntetiska östrogenet etinylestradiol, finns ett flertal olika gestagener, som har likartade men inte identiska effekter och bieffekter. Det äldsta gestagenet, noretisteron syntetiserades 1952 och är ett gestrane och ett 19-nortestosterone derivat. Gonanerna levonorgestrel och det nyare desorgestrel är också 19-nortestosterone derivat. För att minimera risken för biverkningar och förbättra följsamhet pågår ständigt forskning för att hitta gestagener med så många goda och så få dåliga egenskaper som möjligt. Drospirenon är ett nytt syntetiskt gestagen deriverat från 17α-spironolactone (Tabell IV) som har egenskaper som anses likna naturligt förekommande progesteron eftersom den verkar som en antagonist till mineralkortikoidreceptorn (20). Inom antikonceptionen förekommer drospirenon (3 mg) i kombination med etinylestradiol (30 µg) i ett kombinerade p-piller som säljs under namnet Yasmin. ella effekter samt blödningskontroll I likhet med andra kombinerade p-piller utövar Yasmin sin antikonceptionella effekt huvusakligen genom ovulationshämning. I en studie har 3 mg drospirenone enbart visat sig vara ovulationshämmande (komplett ovulationshhämning hos tio av elva försökspersoner), medan vid lägre doser var follikelutveckling mer vanligt förekommande (21). Kombinationen etinylestradiol 30 µg och drospirenone 3 mg åstadkom komplett ovulationshämning hos samtliga 23 försökspersoner (21). Drospirenone har också visat sig hämma utvecklingen av endometriet och påverkar cervixsekretet (22). Blödningskontrollen vid användning av Yasmin har också studerats i jämförande studier och befunnits vara god i likhet med andra kombinerade p-piller (24 25). 58 Information från Läkemedelsverket 7:2005